孫光陽(yáng), 王 浩, 白雪松, 孫夢(mèng)園, 張 弛, 金圣杰, 蔣國(guó)慶, 柏斗勝

(1. 揚(yáng)州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225009; 2. 大連醫(yī)科大學(xué), 遼寧 大連, 116044; 3. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 肝脾外科/普通外科研究所, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

鱗狀細(xì)胞癌(SCC)是一種起源于鱗狀上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。肝臟并無(wú)鱗狀上皮，因此原發(fā)性肝鱗狀細(xì)胞癌(PLSCC)極少發(fā)生，僅占原發(fā)性肝惡性腫瘤的0.2%[1]。截至2020年10月，世界范圍內(nèi)可查詢到的PLSCC相關(guān)文獻(xiàn)僅百余篇，且?guī)缀蹙鶠椴±龍?bào)道，缺乏系統(tǒng)的分析總結(jié)，臨床參考意義十分有限。本研究匯聚分析了PLSCC患者的診療信息，旨在為臨床醫(yī)生診治PLSCC提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索截至2020年10月的所有關(guān)于PLSCC的中英文文獻(xiàn)。檢索詞包括“squamous cell carcinoma”“l(fā)iver”“hepatic”“primary”“原發(fā)性”“鱗狀細(xì)胞癌”“肝”“肝臟”“腫瘤”等。納入標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)病理檢查證實(shí)為SCC者; 原發(fā)部位是肝臟者; 隨訪信息完整者。重復(fù)報(bào)告的病例主要參考初次報(bào)告。

1.2 收集資料

收集患者的以下資料: ① 基本信息; ② 入院時(shí)的癥狀、體征、既往史、查體、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果; ③ 治療和隨訪信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。采用Kaplan-Meier法計(jì)算累計(jì)生存率并繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。對(duì)病例報(bào)告時(shí)間和患者的種族、性別、年齡、體質(zhì)量變化、合并癥、腫瘤數(shù)量、角化程度和治療方式進(jìn)行單因素分析，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)特征

本研究納入67篇PLSCC相關(guān)文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)40篇[1-40]、中文文獻(xiàn)27篇[41-67]，共納入75例PLSCC患者，男46例、女29例，男女比例為1.59: 1，年齡18～83歲，平均57.2歲，其中54例屬于東亞人種。

2.2 臨床表現(xiàn)

患者最常見的主訴為腹痛，多位于上腹部，尤其是右上腹，其他主訴包括發(fā)熱、厭食或納差、發(fā)現(xiàn)腹部腫物、乏力等?；颊唧w格檢查常見腹部壓痛、腹部腫塊或肝臟腫大(最大者肝臟增大至髂嵴[24])、體溫升高(最高42 ℃[52])、體質(zhì)量減輕(最嚴(yán)重者3個(gè)月減輕20 kg[35, 40])、黃疸等，另有13例患者體格檢查結(jié)果未知。見表1。

表1 75例患者的臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

約1/4至1/3的患者出現(xiàn)白細(xì)胞(WBC)、膽紅素[總膽紅素(TB)或直接膽紅素(DB)]、轉(zhuǎn)氨酶[谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平升高。與肝細(xì)胞癌(HCC)不同的是，絕大多數(shù)PLSCC患者甲胎蛋白(AFP)水平正常，但有較多患者糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原12-5(CA12-5)、癌胚抗原(CEA)和SCC相關(guān)抗原水平升高。大部分患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒(HCV)檢測(cè)結(jié)果正常(陽(yáng)性者均為東亞裔)。見表2。

表2 75例患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.4 影像學(xué)檢查

超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，通常表現(xiàn)為肝內(nèi)各種回聲信號(hào)的病變。IIMURO Y等[32]報(bào)告的PLSCC患者，其對(duì)比增強(qiáng)超聲表現(xiàn)與HCC、膽管癌和轉(zhuǎn)移性腺癌的典型表現(xiàn)不同。CT檢查是最有價(jià)值的檢查方法, 50.0%(30/60)患者表現(xiàn)為低密度腫塊，增強(qiáng)掃描(34例)時(shí)典型表現(xiàn)為邊緣強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化者21例(61.8%)。另外, CT檢查可以確定腫瘤位置、數(shù)量和大小, MRI檢查和PET/CT檢查也可在PLSCC診斷中發(fā)揮作用。結(jié)合患者影像學(xué)檢查結(jié)果及術(shù)中情況，本研究發(fā)現(xiàn)有46例患者為單發(fā)腫瘤，直徑1.0～15.0 cm, 平均7.9 cm。

2.5 病理學(xué)和組織化學(xué)檢查

所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)SCC。27例患者的標(biāo)本中觀察到壞死。44例患者的腫瘤分化程度被記錄下來(lái)，低、低-中、中、中-高、高分化例數(shù)分別為12、2、12、4和14例。根據(jù)角化這種SCC特有的現(xiàn)象，SCC可分為角化型SCC和非角化型SCC。本研究隊(duì)列中，48例患者屬于前者。通常，高分化SCC中可觀察到典型角化現(xiàn)象，甚至可看到由層狀角化形成的角化珠(23例)和細(xì)胞間橋(11例)，而在分化差的SCC中一般無(wú)法見到。

本研究共獲得29例患者的免疫組化結(jié)果，細(xì)胞角蛋白(CK，一種主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)的中間絲蛋白)5/6、CK7、CK14、CK19和p63(一種鱗狀細(xì)胞標(biāo)記物)常為陽(yáng)性，而CK20、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)和肝細(xì)胞石蠟抗原1(Hep-Par1)多為陰性。見表3。

表3 29例患者的免疫組化結(jié)果 例

2.6 治療及預(yù)后

75例患者中, 24例患者僅接受手術(shù)治療, 16例患者僅接受非手術(shù)治療, 16例接受綜合治療(手術(shù)治療聯(lián)合非手術(shù)治療), 19例患者接受保守治療(包括未治療或未記錄治療方式者)。40例手術(shù)治療患者的手術(shù)方式包括半肝切除術(shù)(22例)、肝腫瘤切除術(shù)(8例)、肝部分切除術(shù)(7例)和肝移植(3例)，但不包括剖腹探查和姑息性手術(shù)(11例)。32例非手術(shù)治療患者中，化療是最重要的非手術(shù)治療方式(26例)，最常用的化療藥物是5-氟尿嘧啶(16例)，用量一般為0.25～2.00 g, 多用于局部化療栓塞[如肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)], 也可用于全身化療。鉑類(14例，順鉑最常見)、紫杉醇(3例)等也是常用的化療藥物。此外，放療(6例)、碘油栓塞(5例)和消融(3例)在PLSCC的非手術(shù)治療中亦扮演著重要角色。

本隊(duì)列中，共有50例患者死亡，其中33例存活時(shí)間未超過(guò)半年。75例患者平均生存時(shí)間為(17.73±4.02)個(gè)月，中位生存時(shí)間為6個(gè)月，半年、1年、2年生存率分別為49.5%、32.5%和16.3%。僅手術(shù)治療患者、僅非手術(shù)治療患者的平均生存時(shí)間分別為(21.42±7.68)、(7.92±2.12)個(gè)月，均長(zhǎng)于保守治療患者的(3.36±0.51)個(gè)月，但短于綜合治療患者的(34.32±10.00)個(gè)月。

保守治療患者的預(yù)后與另外3種治療方式患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 綜合治療患者的預(yù)后與僅手術(shù)治療或僅非手術(shù)治療患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 僅手術(shù)治療患者的預(yù)后與僅非手術(shù)治療患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.183), 見圖1A。由此提示，僅接受手術(shù)治療或僅接受非手術(shù)治療均有助于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，而聯(lián)合應(yīng)用2種治療方法可對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間起到協(xié)同作用。不同病例報(bào)告時(shí)間患者的預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001), 見圖1B; 不同腫瘤數(shù)量患者的預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028), 見圖1C; 不同腫瘤最大徑患者的預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044), 見圖1D; 不同角化程度患者的預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022), 見圖1E。

2.7 預(yù)后的影響因素分析

PLSCC患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果顯示，種族、性別、年齡、體質(zhì)量變化、合并癥均與患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05), 病例報(bào)告時(shí)間、腫瘤數(shù)量、腫瘤最大徑、角化程度和治療方式均與預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。由于病例報(bào)告時(shí)間本身并不能影響患者預(yù)后，且病例報(bào)告時(shí)間為1972—2002年亞組與2003—2020年亞組中，患者接受綜合治療、僅手術(shù)或僅非手術(shù)治療、保守治療的比例分別為2∶13∶11和14∶27∶8, 即于2003—2020年被報(bào)告的患者接受了更加積極的治療，因此本研究并未將病例報(bào)告時(shí)間納入多因素分析中。將腫瘤數(shù)量、腫瘤最大徑、角化程度和治療方式(僅接受手術(shù)治療患者與僅接受非手術(shù)治療患者的預(yù)后無(wú)顯著差異，故預(yù)后分析中將兩者合并)納入多因素分析，結(jié)果顯示僅治療方式是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。患者僅接受手術(shù)治療或非手術(shù)治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)是綜合治療的2.76倍(HR=2.76, 95%CI為1.12～6.80,P<0.05), 而患者接受保守治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)是接受綜合治療的9.07倍(HR=9.07, 95%CI為3.25～25.34,P<0.05)。見表4。

表4 75例患者的預(yù)后分析

3 討 論

目前, PLSCC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者的病史中包括肝囊腫(26例，多為歐美人)、膽石癥(20例，多為東亞人)或肝膿腫(6例)。因此，作者推斷PLSCC的發(fā)生可能與這些疾病密切相關(guān)。但肝囊腫、膽石癥和肝膿腫均為臨床常見的肝臟良性疾病，從這些疾病發(fā)展為PLSCC需經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間和復(fù)雜過(guò)程，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。HSIEH C B等[24]和CHOU Y Y等[14]報(bào)告了肝囊腫內(nèi)壁細(xì)胞化生為異常增生的鱗狀上皮及SCC; VICK D J等[16]報(bào)告了囊腫內(nèi)襯柱狀上皮、鱗狀化生、嚴(yán)重異型增生和分化良好的SCC; LOMBARDO F P等[11]報(bào)道顯示，囊腫內(nèi)壁被鱗狀上皮覆蓋，局部不典型增生，某些區(qū)域見SCC侵入厚的囊腫壁; ABBAS R等[28]報(bào)告了PLSCC與嚴(yán)重不典型膽管上皮增生有關(guān)。綜合這些報(bào)道，本研究將肝囊腫壁、膽道上皮惡變?yōu)镾CC的復(fù)雜機(jī)制概括為良性病變-鱗狀上皮化生-不典型增生-癌的連續(xù)過(guò)程。此外有學(xué)者[20]認(rèn)為，PLSCC與肝多能干細(xì)胞或肝癌干細(xì)胞的多向分化有關(guān)，這些干細(xì)胞通常分化為HCC，在某些特殊情況下可分化為諸如PLSCC的罕見類型肝腫瘤。然而，上述機(jī)制只是PLSCC潛在致病機(jī)制中的2種，尚需進(jìn)一步完善和補(bǔ)充。

與所有惡性腫瘤一樣, PLSCC的確診也需依靠病理學(xué)檢查，臨床可通過(guò)外科手術(shù)、超聲或CT引導(dǎo)的肝臟穿刺獲取標(biāo)本。免疫組化是確定腫瘤起源的重要方法。一般而言, CK19、CK7陽(yáng)性和Hep-Par1陰性支持腫瘤細(xì)胞的膽管發(fā)育[1, 27, 30-31, 33, 35, 37-38, 40, 68], 而CK14、CK56、CK5/6、CK8、CK18、CK903和p63陽(yáng)性表明角化鱗狀上皮基底細(xì)胞是癌細(xì)胞的起源[1, 24, 27, 30-31, 40]。

為了確定肝臟是腫瘤原發(fā)部位，臨床必須排除轉(zhuǎn)移性SCC的可能。例如，當(dāng)肺癌或甲狀腺癌的標(biāo)志物TTF-1(-)時(shí)，可以排除小細(xì)胞肺癌或甲狀腺癌轉(zhuǎn)移到肝臟的可能[25, 30, 33, 35]。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、內(nèi)窺鏡檢查等也有助于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。只有排除了所有轉(zhuǎn)移性肝臟SCC的可能后, PLSCC的診斷才能確立。

目前, PLSCC的治療尚無(wú)臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)。作者分析現(xiàn)有文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療和非手術(shù)治療都可應(yīng)用于PLSCC的治療中。外科手術(shù)是改善患者預(yù)后最常見、最重要的治療方法，本研究主張?jiān)诨颊卟∏樵试S的情況下，應(yīng)盡可能考慮手術(shù)治療。對(duì)于那些失去手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)的患者，接受非手術(shù)治療也至關(guān)重要，其效果與僅手術(shù)治療相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，聯(lián)合手術(shù)與非手術(shù)治療似乎可以起到協(xié)同作用，能更加顯著地改善患者預(yù)后，正如WILSON J M等[36]報(bào)道顯示，在TACE和門靜脈栓塞后，患者的腫瘤較之前縮小，為肝切除術(shù)提供了必要的肝殘余。此外, 2003—2020年報(bào)道的PLSCC患者預(yù)后顯著優(yōu)于1972—2002年報(bào)道患者，考慮主要是由2003—2020年報(bào)道的患者接受積極治療的比例更高造成的。

PLSCC的治療參考了HCC的治療指南，且在一定程度上改善了患者的預(yù)后。但PLSCC與HCC屬于不同起源的肝臟惡性腫瘤，且PLSCC具有更高侵襲性的特征，因此患者總體預(yù)后并不理想，半年生存率僅49.5%, 即使接受手術(shù)治療，半年生存率也僅為72.5%, 1年生存率為54.5%, 遠(yuǎn)低于HCC患者生存率[69]。因此，臨床有必要盡早制定出PLSCC的治療推薦意見或治療指南。本研究的局限性主要在于目前臨床報(bào)道的PLSCC病例數(shù)量較少，患者的臨床信息不完整且未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理，因此得到的結(jié)果可能不盡準(zhǔn)確。但本研究創(chuàng)新性地匯聚分析了有關(guān)PLSCC的詳細(xì)信息，對(duì)于PLSCC患者的診療和預(yù)后評(píng)估有著非常重要的參考價(jià)值。

綜上所述, PLSCC是一種非常罕見的肝臟惡性腫瘤，其發(fā)生可能經(jīng)歷了從鱗狀上皮化生到異型增生再到SCC的復(fù)雜過(guò)程。PLSCC的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，CT等影像學(xué)檢查有助于初步診斷，但明確診斷主要依靠病理檢查。手術(shù)治療或非手術(shù)治療均有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，近年來(lái)應(yīng)用更加廣泛的綜合治療是最有利于改善患者預(yù)后的治療方式，且治療方式是患者預(yù)后的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。