陶潔，鄒淑瓊，鄭偉鋒

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

新藥物投入臨床使用之前必須經(jīng)過藥物臨床試驗階段，藥物的臨床試驗階段是保證新藥的有效性與安全性的重要步驟，所有藥物的臨床試驗階段的數(shù)據(jù)及結(jié)果都是藥物審核通過的關(guān)鍵[1]。臨床試驗最終還是要以人作為受試對象，其質(zhì)量直接影響受試者的生命安全。所以，臨床試驗藥物質(zhì)量的管理必須規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)，且實驗數(shù)據(jù)必須具有真實性、科學(xué)性、準(zhǔn)確性及可靠性，保護(hù)受試者的人身安全[2]。為了加強臨床試驗藥物的管理，我院將PDCA循環(huán)管理法用于臨床試驗藥物的管理中，健全試驗藥物的管理體系，減少不良事件的發(fā)生，提高臨床試驗質(zhì)量的管理效率，為臨床試驗藥物的管理提供科學(xué)、可行的方法。

1 PDCA循環(huán)管理法

PDCA循環(huán)管理法是由美國的質(zhì)量管理專家戴明環(huán)所提出的，主要反映質(zhì)量管理活動的規(guī)律，是全面質(zhì)量管理應(yīng)遵循的科學(xué)程序，在藥物的質(zhì)量管理方面應(yīng)用廣泛。PDCA是英文的縮寫，主要包括P(plan)計劃、D(do)執(zhí)行、C(check)檢查、A(action)處理[3]。PDCA循環(huán)管理中的四個循環(huán)環(huán)環(huán)相扣，按順序進(jìn)行，若某個階段出現(xiàn)問題，則下個階段無法正常進(jìn)行，保證并提高了每個循環(huán)的質(zhì)量，有助于提高整體的質(zhì)量管理水平。

2 PDCA循環(huán)管理法在臨床試驗藥物質(zhì)量管理中的應(yīng)用

2.1 P(plan)計劃

2.1.1 存在的問題

藥品管理人員沒有對試驗藥物的儲存溫度、濕度進(jìn)行實時監(jiān)控；未將試驗藥物的擺放區(qū)域進(jìn)行分區(qū)標(biāo)識；試驗記錄、數(shù)據(jù)填寫不完整、不詳細(xì)，部分?jǐn)?shù)據(jù)未及時簽名確認(rèn)；藥物的庫存表格存在缺陷，容易忽略試驗藥物的有效期和批號管理；不良事件漏記。

2.1.2 實驗藥品管理不規(guī)范的原因

第一，環(huán)境因素：試驗藥物存放的溫度、濕度管理主要靠人工登記，沒有安裝實時監(jiān)測環(huán)境溫度、濕度的設(shè)施。存放區(qū)域也沒有進(jìn)行詳細(xì)劃分。第二，藥物管理文件：申辦方提供的藥物庫存表格的設(shè)計不合理，單次記錄無有效期、批次項內(nèi)容，導(dǎo)致臨床試驗過程中藥物管理的數(shù)據(jù)不夠完整。第三，管理制度不健全：臨床試驗合同組織(CRO)、專業(yè)組的部分臨床數(shù)據(jù)管理不完善，部分標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(SOP)不規(guī)范，研究人員的培訓(xùn)不到位，對原始數(shù)據(jù)及時簽名的重視程度不夠高。

2.1.3 試驗藥物質(zhì)量管理持續(xù)改進(jìn)項目

臨床試驗機構(gòu)根據(jù)臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)藥房和不同專業(yè)組的現(xiàn)狀及上述存在的問題、原因，制訂出試驗藥物質(zhì)量管理持續(xù)改進(jìn)計劃，并對正在進(jìn)行的試驗藥物管理進(jìn)行抽查。

2.2 D(do)執(zhí)行

2.2.1 加強試驗藥物的存放管理

GCP藥房須根據(jù)試驗藥物的儲存條件(冷藏/常溫)進(jìn)行儲藏，增加恒溫恒濕設(shè)施，建立24 h溫度、濕度監(jiān)控系統(tǒng)，實時監(jiān)測藥物儲存的溫度、濕度，若藥房的溫度過高或過低，及時發(fā)出警報信息通知藥房管理人員做出調(diào)整，避免影響試驗藥物的質(zhì)量。對藥物存放區(qū)域進(jìn)行分區(qū)管理，劃分試驗藥品擺放區(qū)、待檢區(qū)、回收區(qū)和隔離區(qū)，按要求擺放并做好標(biāo)識。

2.2.2 健全臨床試驗藥物的管理制度

制訂試驗研究監(jiān)測數(shù)據(jù)及記錄的標(biāo)準(zhǔn)流程，做到及時、準(zhǔn)確、真實、不涂改實驗數(shù)據(jù)。統(tǒng)一臨床試驗項目所用的藥物庫存表、發(fā)放回收表等管理表格，表格模板可由GCP藥房提供，如需另外設(shè)計表格，應(yīng)與藥物管理員提前溝通協(xié)商，確保表格規(guī)范、內(nèi)容完整。臨床試驗項目團(tuán)隊、臨床試驗專業(yè)團(tuán)隊與臨床試驗機構(gòu)共同監(jiān)督，落實“三級質(zhì)量的實施”，通過三級人員對臨床試驗藥物質(zhì)量的核查及臨床試驗數(shù)據(jù)的多次核查，有效提高臨床試驗藥物質(zhì)量管理，確保臨床試驗藥物的質(zhì)量。

2.2.3 加強試驗項目的人員培訓(xùn)

首先明確團(tuán)隊人員的職責(zé)，專人管理臨床試驗藥物，專人負(fù)責(zé)試驗數(shù)據(jù)的整理等，團(tuán)隊人員相互協(xié)作，共同完成臨床藥物試驗。開展繼續(xù)教育與臨床藥物試驗培訓(xùn)相結(jié)合，加強試驗研究人員的相關(guān)知識及試驗操作[4]。提高研究人員對原始數(shù)據(jù)和源文件的重視，及時確認(rèn)及時簽名，確保數(shù)據(jù)的及時性、真實性和可溯性。

2.3 C(check)檢查

成立臨床試驗藥物質(zhì)量監(jiān)督小組，定期抽查臨床藥物試驗的管理工作，根據(jù)存在的問題，制訂整改措施，有效提高管理質(zhì)量，減少不良事件的發(fā)生。對于有效的管理措施要繼續(xù)使用，不恰當(dāng)?shù)墓芾泶胧┻M(jìn)行適當(dāng)調(diào)整[5]。監(jiān)督小組了解試驗的進(jìn)度，定時抽查試驗是否按照方案和SOP的要求進(jìn)行，藥物全過程管理是否完善妥當(dāng)；試驗進(jìn)展出現(xiàn)的問題是否及時上報；試驗數(shù)據(jù)的書寫是否遵照臨床試驗藥物的管理制度進(jìn)行等。

檢查情況：2018年臨床試驗藥物質(zhì)量管理的合格率：第一季度為81%，第二季度為80%，第三季度為82%，第四季度為81%。在開展PDCA循環(huán)管理后，臨床試驗藥物質(zhì)量監(jiān)督小組對各項試驗藥物質(zhì)量管理的初次檢查情況：2019年臨床試驗藥物管理的合格率：第一季度為85%，第二季度為89%，第三季度為91%，第四季度為93%。采取PDCA循環(huán)管理措施后，每一季度的臨床試驗藥物管理的合格率均上升(見圖1)。2018年未開展PDCA循環(huán)管理法進(jìn)行臨床藥物管理，發(fā)現(xiàn)試驗數(shù)據(jù)缺漏占據(jù)不良事件的比重較大，2019年開展PDCA循環(huán)管理法進(jìn)行臨床藥物管理，監(jiān)督小組對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行定期檢查后，因試驗數(shù)據(jù)缺漏造成的不良事件數(shù)減少，2019年試驗數(shù)據(jù)缺漏占據(jù)不良事件的比重少于2018年，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明PDCA循環(huán)管理法可以有效健全試驗數(shù)據(jù)的管理體系，減少不良事件的發(fā)生，提高臨床藥物試驗的質(zhì)量(見表1)。

表1 2018年與2019年藥物臨床數(shù)據(jù)的記錄檢查情況

圖1 2018年和2019年臨床試驗藥物質(zhì)量管理的合格率

2.4 A(action)處理

藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室對試驗研究的質(zhì)量進(jìn)行判定，并采取相對應(yīng)的措施，持續(xù)改進(jìn)。從實驗數(shù)據(jù)的檢查評價及反饋中找出問題，采取相對應(yīng)的解決措施，避免錯誤的反復(fù)發(fā)生[6]。這是PDCA循環(huán)管理法中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是實現(xiàn)、維持PDCA循環(huán)管理法的根本。對于已達(dá)到計劃階段的目標(biāo)采取的措施加以鞏固，對于未達(dá)到計劃階段目標(biāo)的措施應(yīng)作出相應(yīng)的調(diào)整，避免錯誤再次發(fā)生，有效提高臨床試驗的質(zhì)量。監(jiān)督小組要對實驗項目進(jìn)行實時監(jiān)控，確保監(jiān)督人員與研究團(tuán)隊的有效監(jiān)督和交流，分享試驗的進(jìn)度。在受試者入組及試驗進(jìn)程接近一半時進(jìn)行重點檢查，及時發(fā)現(xiàn)問題并采取相應(yīng)措施，試驗結(jié)束后對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查、質(zhì)控。

3 討 論

我院藥物臨床試驗機構(gòu)將PDCA循環(huán)管理法引入試驗藥物的質(zhì)量管理中，為質(zhì)控管理提供了明確方向，有效地減少了不良事件的發(fā)生，健全試驗藥物的管理體系，提高了臨床試驗的管理效率。通過發(fā)現(xiàn)問題、分析問題，及時采取相對應(yīng)的解決措施，持續(xù)改進(jìn)。本研究結(jié)果顯示，引入PDCA循環(huán)管理法后，臨床試驗質(zhì)量的合格率不斷上升，因試驗數(shù)據(jù)的缺漏而造成的不良事件例數(shù)也在減少，由此可見，PDCA是有效的循環(huán)管理方法。試驗數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性、完整性是保證臨床試驗質(zhì)量的基礎(chǔ)，是判定該試驗藥物是否可以投入臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)[7]。將PDCA循環(huán)管理法應(yīng)用于藥物的臨床試驗中，不斷完善試驗每個環(huán)節(jié)，提高臨床試驗質(zhì)量的管理效率，更有助于規(guī)范臨床試驗研究，確保試驗數(shù)據(jù)的可信性，同時保證了受試者的安全與利益，確保新藥上市的安全性。