唐鵬躍 李建紅 馮進云 李 丹 劉建中 羅 珍 馮思航 朱思虹 石 航 李 萍

深圳市兒童醫(yī)院皮膚科，廣東深圳，518038

幼年黃色肉芽腫(juvenile xanthogranuloma, JXG)又稱幼年性黃瘤、幼年黃色瘤或痣性黃色內皮瘤，是來源于真皮樹突狀細胞的組織細胞良性增生性疾病，是非朗格漢斯細胞型組織細胞增生病(non-Langerhans cell histiocytic proliferation, NLCH)中最常見的一種類型[1]，通常在兒童早期發(fā)病，皮損表現(xiàn)多樣，容易漏診或誤診。筆者總結本院2016-2019年確診的85例JXG患者的臨床資料，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性研究本院2016年1月至2019年8月期間診斷明確、資料齊全的JXG患者85例。0～10歲10個月，平均1歲1個月。男54例，女31例，男女比例為1.7∶1，根據(jù)病史資料、皮損臨床表現(xiàn)特點及病理檢查結果進行分析。

1.2 診斷標準及臨床分類

1.2.1 診斷標準 JXG的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和病理特點，臨床表現(xiàn)為嬰幼兒期起病，典型皮疹為單發(fā)或多發(fā)的黃紅色丘疹或結節(jié)，部分患者可自愈[2，3]。皮損病理特點為真皮內致密的組織細胞浸潤，以泡沫狀細胞為主，可見Touton巨細胞，HE染色表現(xiàn)不典型時，進一步行免疫組化顯示對XIIIa因子、CD68、CD163、CD14和fascin呈陽性，S-100、CD1a和CD207呈陰性[4]，病理表現(xiàn)為確診的必要依據(jù)。

1.2.2 臨床分類 根據(jù)皮損數(shù)量分為單發(fā)和多發(fā)：皮損數(shù)量1個為單發(fā)，超過1個為多發(fā)，皮損大小按直徑計算，多發(fā)皮損按照最大皮損的直徑計算，直徑>20 mm為巨大型。

1.2.3 病理學特征分析 皮損經HE染色后，在低倍鏡下的1個視野觀察病變中心，見泡沫細胞占50%以上，則判斷為以泡沫細胞為主的浸潤，反之組織細胞占50%以上則判斷為以組織細胞為主的浸潤。在高倍鏡下尋找JXG病理上具有特征的細胞：Touton巨細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞[5]。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行分析。皮損顏色和病程之間的關系行單因素方差分析，皮損顏色和病理學特征之間的關系行卡方檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 發(fā)病及確診年齡

2.1.1 發(fā)病年齡 85例患者中，<1歲發(fā)病占44%(37/85)，≥1歲且<2歲間發(fā)病占21%(18/85)，≥2歲占35%(30/85)，最大發(fā)病年齡10歲10個月，最小年齡生后即有，中位發(fā)病年齡為1歲1個月。

2.1.2 確診年齡 61%(52/85)≤2歲確診，39%(33/85)>2歲確診。

2.2 臨床特征 見圖1。

1a: 4歲8個月男性患兒左頸部單發(fā)黃色丘疹；1b: 11個月11天男性患兒，面部多發(fā)大小不一的黃色丘疹；1c: 3個月女性患兒左肩部暗紅色結節(jié)，中央壞死；1d: 4歲2個月男性患兒右上肢暗紅色的結節(jié)，表面粗糙，可見毛細血管擴張

2.2.1 皮損形態(tài)、數(shù)目和顏色 85例患者中單發(fā)皮損60例(71%)，皮損呈外生孤立性結節(jié)46例(76%)、浸潤性斑塊7例(12%)、簇集性斑塊1例(1.7%)、皮下腫瘤2例(3.3%)和巨大型(直徑>20 mm)4例(7%)。多發(fā)皮損25例(29%)，皮損數(shù)目2～5個8例(32%)，6～10個5例(20%)，>11個12例(48%)。皮損顏色多表現(xiàn)為黃色、紅色，也可見棕色和皮色。

2.2.2 皮損大小和部位 皮損可表現(xiàn)為米粒大至巨大。85例患者共108處皮損，頭面部34處(31.5%)、軀干37處(34.2%)、四肢31處(28.7%)、會陰3處(2.8%)、其他3處(2.8%)。

2.2.3 皮損合并中央破潰、結痂及表面毛細血管擴張情況 皮損合并中央破潰、結痂15例，皮損合并表面毛細血管擴張6例。

2.3 組織病理學特點 85例患者均行病理檢查確診，其中48例患者皮損全部切除，37例患者僅取部分皮損活檢，7例患者的皮損進一步行免疫組化。組織病理表現(xiàn)為不同程度的表皮萎縮變薄或缺失，真皮淺中層可見大量彌漫性泡沫狀組織細胞，其間散在淋巴細胞和嗜酸粒細胞浸潤，部分可見Touton巨細胞(圖2)。皮損表現(xiàn)為黃色和紅色皮損的患者，可見Touton巨細胞、以泡沫細胞為主的浸潤和嗜酸粒細胞比例較高。皮損顏色和病程及病理學特征的關系分析結果顯示皮損顏色與病程之間無統(tǒng)計學相關性(P>0.05)。皮損顏色和病理學特征如出現(xiàn)巨細胞或其他病理細胞的概率之間無統(tǒng)計學差異(表1)。

表1 85例幼年黃色肉芽腫患者皮損顏色和病程及病理學特征的比較

圖2 2a,2b:表皮變薄，乳頭突消失，真皮淺中層見大量彌漫性組織細胞，其間散在淋巴細胞和嗜酸粒細胞浸潤，可見Touton巨細胞，核排列為花環(huán)狀，紅細胞外滲(HE,×100;×400)

2.4 輔助檢查及合并系統(tǒng)受累情況 85例患者均進行血常規(guī)和血脂檢查，未發(fā)現(xiàn)異常，均無系統(tǒng)受累表現(xiàn)。

2.5 治療及轉歸 全部切除和部分切除的85例JXG患者術后均未再采用其它治療手段，定期復診，隨訪1～3年。其中48例全部切除皮損的患兒中，有1例患者于術后半年在原發(fā)部位出現(xiàn)同樣皮損，20例患者的皮損切除后隨訪2年未見復發(fā)，其余27例患者仍在隨訪中。其余37例取部分皮損活檢的患兒中，有5例患者失訪，32例半年隨訪1次，共隨訪2年，其中3例患者的皮損有變化(2例自行消退，1例皮損有增多)，其余29例患者的皮損無變化。

3 討論

JXG由Adamson[6]于1905年首次報道，是一種好發(fā)于嬰兒或兒童的良性自限性疾病，偶爾發(fā)生在成人，主要累及皮膚、黏膜和眼瞼等部位，可在出生時就存在[3]。JXG發(fā)病率尚不確定，基于一個大型腫瘤登記庫35年數(shù)據(jù)的分析顯示，24 600例兒科腫瘤中JXG占129例(0.5%)[5]。JXG兩項大型病例系列研究顯示，JXG的中位發(fā)病年齡分別為5個月(0～244個月)和1歲(范圍0～20歲)[5，7]，男女比約為1.4∶1。本研究發(fā)現(xiàn)85例JXG中，男54例，女31例，男女比例為1.7∶1，最大發(fā)病年齡為10歲10個月，最小為出生即有，中位發(fā)病年齡為395天(1歲1個月)，44%在1歲內發(fā)病，65%在2歲內發(fā)病，61%在2歲內確診，這與國外報道40%～70%的JXG病例在1歲內發(fā)病[8]有一定的出入，可能與本研究病例數(shù)不多，或與國內外的種族差異有關。34.5%的JXG患者在出生時就診，71%的病例在出生后的第一年內被診斷[5]。表明JXG大部分在1歲前發(fā)病和被診斷。

國內外研究全身型JXG比較多，而對JXG皮損表現(xiàn)的臨床分析較少。文獻報道皮損可發(fā)生于任何部位，最常見于頭部、頸部及上軀干，也可累及全身各個部位，包括腹股溝、陰囊、陰莖、眼瞼、掌趾部及唇部。最常見的皮膚外表現(xiàn)是皮下或深部軟組織單發(fā)結節(jié)或腫塊[7]。本研究病例皮損也以黃紅棕色為主，大多數(shù)文獻報道，JXG的皮損為黃色、紅色和棕色[3，5，7]，但尚發(fā)現(xiàn)可表現(xiàn)為皮色，提示JXG的皮損顏色可以多樣。

JXG的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及病理改變。典型臨床表現(xiàn)為黃色、淡紅色或棕色圓形或卵圓形堅實、隆起于皮膚表面的丘疹、斑塊或結節(jié)，表面干燥伴細小裂隙，部分中央破潰、結痂，數(shù)量從1個到數(shù)百個，直徑1～20 mm，通常<40 mm，境界清楚，早期病變往往顏色更紅，隆起更明顯，但隨著病變成熟，脂質化越來越多，顏色更偏向黃色，且常會呈扁平狀[5]。但本研究分析了皮損表現(xiàn)的四種顏色(黃色、紅色、棕色和皮色)和病程之間的關系，結果顯示皮損顏色與病程無相關性，提示尚不能根據(jù)皮損顏色來判斷患者病程的長短，需今后擴大樣本例數(shù)進一步研究。

偶爾可觀察到病變上有細小的毛細血管擴張。本研究發(fā)現(xiàn)合并表面毛細血管擴張的6例，皮損直徑至6～10 mm時容易出現(xiàn)表面毛細血管擴張，繼續(xù)增大至超過10 mm時容易出現(xiàn)破潰，但因病例數(shù)不多，需進一步探究。因此提示：臨床上見到皮損逐漸增大或者較大的皮損時，需注意其發(fā)生中央破潰結痂的可能。

病理檢查是診斷JXG的必備條件。其典型的病理組織學表現(xiàn)為單一型組織細胞浸潤，有或沒有Touton巨細胞特征(特征為泡沫狀胞質包繞的環(huán)狀或花環(huán)狀胞核)。且取決于病損所處的階段，早期JXG僅表現(xiàn)為大量組織細胞或梭形纖維組織細胞伴少量淋巴細胞和嗜酸粒細胞彌漫性浸潤，因脂質化程度極低，所以早期皮損中Touton巨細胞和泡沫細胞少見或無。更成熟的JXG表現(xiàn)為富含脂質的泡沫狀空泡化單個核細胞為主，另可見多核泡沫樣細胞(即Touton巨細胞)。消退期表現(xiàn)為病損逐漸被纖維組織替代[8]。初始紅色軟腫瘤變成黃色固體堅硬腫瘤的臨床變化在組織學上反映為混合細胞炎性浸潤，隨后是典型的Touton巨細胞，再之后就表現(xiàn)為多個梭形細胞[5]。本研究對不同顏色皮損與病理學特征之間進行了分析，結果顯示黃色和紅色皮損中更容易見到Touton巨細胞、以泡沫細胞為主的浸潤和嗜酸粒細胞，但統(tǒng)計學分析未顯示差異，提示可能與樣本例數(shù)較少有關。

此外，免疫染色對確診也很重要，尤其容易與朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)混淆，JXG 的組織細胞S100和CD1a染色陰性，也不含Birbeck顆粒，特別是應用Ⅷ因子和肌動蛋白絲蛋白-fascin做特殊的免疫組織化學染色，JXG細胞呈強陽性而LCH細胞則為陰性[9]。因此確診時往往需要有經驗的病理醫(yī)生協(xié)助診斷。

JXG病變通常為單發(fā)性，但也可能出現(xiàn)多發(fā)性、皮膚外和全身受累。所有器官和系統(tǒng)均可受累，全身性病變可發(fā)生于眼、中樞神經系統(tǒng)、骨、淋巴結、胃腸道、肺部、肝臟、脾臟和血液系統(tǒng)等，導致器官特異性癥狀和實驗室異常[7]。一項納入45例胎兒和新生兒JXG的研究顯示，12例有全身受累，其中9例有多發(fā)性皮損[3]。眼受累是最常見的皮膚外表現(xiàn)，通常發(fā)生于幼兒，皮損可能發(fā)生于眼部病損之前、同時或之后，與皮膚型JXG的并發(fā)率為0.3%～0.4%[10]。由此導致的繼發(fā)性單側青光眼可引起失明，因此在嬰兒期發(fā)生單側青光眼而無皮損者均應考慮JXG的可能。JXG脂質代謝無異常，不并發(fā)代謝性疾病，系由組織細胞浸潤及脂質增多，還可伴發(fā)神經纖維瘤[11，12]和血液系統(tǒng)惡性腫瘤[12，13]。本組病例確診后系統(tǒng)檢查均未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)受累，表明JXG合并系統(tǒng)受累的幾率很低。

關于JXG的鑒別診斷包括LCH、結節(jié)性黃瘤、丘疹性黃瘤、肥大細胞瘤、脂肪瘤和皮膚纖維瘤等，主要鑒別播散性黃瘤和Spitz痣。大多數(shù)病例可根據(jù)組織學特征及免疫組化染色結果進行鑒別。播散性黃瘤是年輕成人罕見的非家族性NLCH，常累及皮膚黏膜部位。通?？梢鹉虮腊Y。皮損表現(xiàn)為大量的紅斑狀、黃褐色丘疹和結節(jié)對稱分布于軀干、面部和雙上肢。間擦部位的病變可發(fā)生融合[14]，組織學和免疫組化特征與JXG相同。Spitz痣表現(xiàn)為兒童面部或四肢單個圓頂狀粉紅色至紅色的丘疹，組織學上典型的Spitz痣表現(xiàn)為梭形細胞和上皮樣細胞對稱性增生，常呈巢狀，免疫染色證實其來源于黑素細胞，提示S100、Melan-A(Mart-1)以及酪氨酸酶染色陽性。潰瘍型Spitz痣臨床上可與幼年黃色肉芽腫表現(xiàn)類似，皮膚鏡下也可有類似“落日征”的表現(xiàn)，但與幼年黃色肉芽腫不同的是，前者常伴有多種形態(tài)的血管結構，是非典型黑素細胞損害的常見表現(xiàn)[15]。

JXG的預后普遍良好，有自限性。大多數(shù)病例的皮膚外和全身型JXG均可自行消退。皮損通?？稍?～5年內自行消退[3]，發(fā)生于兒童者，一般在1～2年內開始消退，大多在3～6年內自發(fā)消失，但成人者常較持久，由此導致的占位效應可能需要通過治療來緩解癥狀。皮損消退后可能遺留色素沉著過度、極輕微的萎縮或皮膚松弛(真皮彈力纖維丟失)[8]，很少有長期后遺癥的報道。有多系統(tǒng)或廣泛內臟受累的新生兒病例可能需要積極治療，對于合并系統(tǒng)性損害者，有報道累及中樞神經系統(tǒng)和肝臟大導致嬰兒死亡[5,7]，較罕見，大多數(shù)患兒隨年齡增長可自愈。本組病例部分已隨訪3年，僅有少數(shù)消退，大部分仍在隨訪中，表明JXG的消退過程仍長，需要家長充分理解，配合長期隨訪、積累資料，獲得更多的循證證據(jù)。