何振丹 肖異珠

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶，400014

藥疹是藥物通過多種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥反應(yīng)。多種藥物都可引起藥疹，其中抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛類、抗癲癇類為三大主要致敏藥物。重癥藥疹是藥疹中較嚴(yán)重的類型，包括：重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮壞死松解型藥疹(toxic epidermal necrolysis, TEN)、剝脫性皮炎型藥疹(exfoliative dermatitis, ED)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug hypersensitivity syndrome, DHS)、泛發(fā)性大皰性固定性藥疹(generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE)等幾種類型。據(jù)報(bào)道SJS的發(fā)病率為1/106～6/106，TEN發(fā)病率為0.4/106～1.8/106，癲癇患者患有DHS的概率估計(jì)約為0.1/104～1/104；國外文獻(xiàn)報(bào)道SJS的死亡率高達(dá)9%，TEN死亡率高達(dá)20%～30%，抗驚厥藥物相關(guān)的DHS死亡率估計(jì)已達(dá)10%[1-3]。

目前重癥藥疹的主要治療方式包括:停止使用可疑致敏藥物、早期足量使用糖皮質(zhì)激素、及時(shí)的支持治療以及并發(fā)癥的管理等。除糖皮質(zhì)激素外，環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)、生物制劑等也是重要的治療措施[4-6]。為了對該類疾病有進(jìn)一步認(rèn)識，現(xiàn)將我院2012年1月至2018年2月期間75例兒童重癥藥疹患者進(jìn)行回顧性分析，通過對于該類疾病臨床資料的研究，為臨床工作提供有力的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 我院2012年1月至2018年2月就診的75例兒童重癥藥疹患者。分型標(biāo)準(zhǔn)參照趙辨主編的中國臨床皮膚病學(xué)第3版[7]。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：痊愈指患兒所有臨床指標(biāo)全面恢復(fù)正常，皮損消退，遺留有色素沉著；好轉(zhuǎn)指原有皮損基本結(jié)痂，無新發(fā)皮疹，重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本正常；死亡指生命體征消失。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 回顧性調(diào)查2012年1月至2018年2月我院75例兒童重癥藥疹患者的臨床資料，使用Excel軟件建立75例兒童重癥藥疹患兒數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)的方式表示，各均數(shù)之間若方差齊同，采用單因素方差分析，如方差不齊，采用多樣本比較的秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 發(fā)病年齡：平均發(fā)病年齡6.06±3.29歲，發(fā)病年齡范圍在1個(gè)月18天～16歲11個(gè)月。其中嬰兒期13例(17.33%)，1～3歲11例(14.67%)，3～6歲13例(17.33%)，6～12歲33例(44.00%)，12～18歲5例(6.67%)，其好發(fā)年齡為6～12歲。男45例(60.00%)，女30例(40.00%)，男∶女=1.5∶1，男性比例稍高于女性，見表1。

表1 重癥藥疹患者的年齡及性別

2.2 疾病類型與致敏藥物 75例重癥藥疹中，SJS為44例(58.60%)，TEN為11例(14.60%)，DHS為20例(26.60%)，SJS所占比重最大。各類型藥疹中，抗生素類藥物引起藥疹比例最大占44.00%，其次為抗癲癇類藥物及解熱鎮(zhèn)痛類藥物，見表2。

表2 致敏藥物分類

2.3 潛伏期 所有75例重癥藥疹患兒用藥后潛伏期明確者有38例，其中SJS 24例，TEN 5例，DHS 8例，平均潛伏期為(11.02±10.2)天，SJS潛伏期為(5.75±4.5)天，TEN為(14.60±9.9)天，DHS為(24.75±9.8)天，三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=19.468，P<0.05)。SJS以及TEN之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(u=18.5，P<0.05)，SJS與DHS相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=4.500，P<0.001)，TEN與DHS之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(u=7.500，P>0.05)，TEN及DHS潛伏期較長。

2.4 臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查 重癥藥疹可累及黏膜(口腔、眼、外生殖器等)，其中TEN累及黏膜占100%，SJS累及黏膜占100%，DHS累及黏膜占10%，DHS發(fā)熱占100%，TEN發(fā)熱占100%，SJS發(fā)熱占49.33%。

75例重癥藥疹患兒中，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多55例(73.33%)，電解質(zhì)異常47例(62.7%)，肝功能異常47例(62.7%)，C反應(yīng)蛋白升高47例(62.7%)，糞便隱血23例(30.67%)，嗜酸粒細(xì)胞增多15例(20%)，低蛋白14例(18.7%)，心肌酶譜異常6例(8%)，尿蛋白陽性6例(8%)，腎功能異常4例(5.33%)，見表3。

表3 各型藥疹實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 例(%)

2.5 治療方式及預(yù)后 75例重癥藥疹患兒根據(jù)皮膚黏膜表現(xiàn)、臟器受累情況以及全身癥狀等予以相應(yīng)治療，其中有72例皆采用系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素(甲基強(qiáng)的松龍)治療，部分患兒加用IVIG、腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑(益賽普)治療。按其系統(tǒng)治療方式不同，分為單用糖皮質(zhì)激素治療組、糖皮質(zhì)激素+IVIG治療組、糖皮質(zhì)激素+IVIG+TNF-α抑制劑治療組，三組平均住院時(shí)間分別為(10.81±4.43)天、(14.17±8.50)天、(21.20±11.82)天。三組治療方式住院時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=7.354，P<0.05)。單用糖皮質(zhì)激素治療組、糖皮質(zhì)激素+IVIG治療組住院時(shí)間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=382.5，P>0.05)；糖皮質(zhì)激素+IVIG治療組、糖皮質(zhì)激素+IVIG +TNF-α抑制劑治療組住院時(shí)間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=58.5，P>0.05)；單用糖皮質(zhì)激素治療組、糖皮質(zhì)激素+IVIG +TNF-α抑制劑治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=22.50，P<0.05)，后者住院時(shí)間更長。見表4。通過一般支持治療以及相應(yīng)的系統(tǒng)治療，除死亡患兒外，其余患兒均沒有遺留明顯后遺癥情況。

表4 不同治療方式住院天數(shù)

3 討論

重癥藥疹包括SJS、TEN、DHS、ED等幾種臨床類型，各型藥疹的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后都各不相同。本文就我院近6年兒童重癥藥疹回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其好發(fā)年齡段為6～12歲；男45例(60%)，女30例(40%)，男∶女=1.5∶1，男性稍高于女性，與Choon等報(bào)道一致[8]。

本研究的重癥藥疹病例中，SJS有44例(58%)，TEN有11例(15%)，DHS有20例(27%)，SJS所占比重最大。引起重癥藥疹的致敏藥物中，抗生素類藥物比例最大為44.00%，其中β-內(nèi)酰胺類抗生素所占比例最多。抗生素成為重癥藥疹主要致敏藥物，與兒童易患上呼吸道感染且廣泛使用抗生素有關(guān)。加強(qiáng)抗生素的管理，避免抗生素濫用，對降低抗生素所致重癥藥疹發(fā)生率有重要的臨床意義。但當(dāng)患兒本身有嚴(yán)重感染，同時(shí)又出現(xiàn)藥疹時(shí)，對抗生素的選擇顯得尤為重要，既要有效對抗感染又要避免致敏藥物的使用，這也為臨床工作帶來極大挑戰(zhàn)。

各個(gè)類型重癥藥疹之間潛伏期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，SJS與TEN、DHS相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DHS及TEN潛伏期較長，與成人報(bào)道類似[8]。DHS早期存在以淋巴細(xì)胞以及IgG抗體減少為特征的免疫抑制，抑制了藥物特異性T細(xì)胞的活化，使其發(fā)病更晚，潛伏期較長。

所有重癥藥疹患兒發(fā)熱、黏膜損害以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示，患兒發(fā)熱占90.66%，主要為TEN以及DHS。黏膜損害TEN以及SJS患兒受累最重占100%，肝臟損害DHS表現(xiàn)最顯著占100%，與既往報(bào)道一致[9]。重癥藥疹患兒系統(tǒng)治療包括單用糖皮質(zhì)激素治療、糖皮質(zhì)激素+IVIG治療、糖皮質(zhì)激素+IVIG+TNF-α抑制劑治療，對各組治療方式的平均住院時(shí)間以及死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG以及TNF-α抑制劑治療組住院天數(shù)較長，死亡率較高。這可能與選擇該種治療方式的患兒皮損廣泛、全身癥狀更重有關(guān)，因此住院時(shí)間長，死亡率高。

對于重癥藥疹患兒而言，適時(shí)監(jiān)控病情變化、早期予以足量糖皮質(zhì)激素是治療的關(guān)鍵[10]。兒童沖擊治療劑量甲潑尼龍可至15～30 mg/(kg·d)，3～5天后根據(jù)情況調(diào)整劑量，強(qiáng)調(diào)早期足量糖皮質(zhì)激素治療更有意義。

丙種球蛋白可調(diào)節(jié)免疫，其含有Fas可阻抑Fas-FasL反應(yīng)，阻止重癥藥疹進(jìn)展[11]，因此與激素聯(lián)用可能會提高療效，推薦劑量為200～400 mg/kg[12]，有報(bào)道認(rèn)為當(dāng)IVIG的劑量為2.8 g/kg，甚至高達(dá)4 g/kg時(shí)，對于預(yù)后有好處。Huang等[13]對IVIG治療藥疹的療效進(jìn)行了薈萃分析，他們發(fā)現(xiàn)大劑量IVIG治療的患者死亡率明顯低于低劑量IVIG組。但也有研究表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG對于降低住院時(shí)間改善預(yù)后與單用糖皮質(zhì)激素?zé)o明顯差異，考慮樣本量較小，且病情較重，所有沒有顯示出明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。本研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療與單用糖皮質(zhì)激素治療組相比住院天數(shù)以及死亡率沒有下降，可能與我們使用劑量較小，且患兒病情較重有關(guān)。在以后重癥藥疹的治療中，是否應(yīng)考慮予以大劑量IVIG治療，可能會獲得更滿意的療效。

TNF-α抑制劑是當(dāng)前治療重癥藥疹的一個(gè)新興藥物，有研究報(bào)告表明SJS/TEN予以英夫利昔單抗或依那西普治療后有明顯療效[15-19]。TNF-α由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌，在重癥藥疹患者的皰液、血液以及皮損中可檢測出大量TNF-α分泌，且創(chuàng)傷越大，含量越多[20]。TNF-α抑制劑可阻斷TNF-α與其受體的結(jié)合，相應(yīng)阻止了下游炎癥的發(fā)生。益賽普是TNF-α抑制劑中的一種，目前推薦劑量為0.8 mg/(kg·w)，間隔3～4天一次。本研究中僅有5例患兒在疾病后期，出現(xiàn)大面積表皮剝脫后才加用益賽普，未能減少住院天數(shù)及降低死亡率。因此對于重癥藥疹患兒應(yīng)考慮早期使用TNF-α抑制劑治療，或可提高療效。

兒童的重癥藥疹起病急，發(fā)展迅速，并發(fā)癥嚴(yán)重，死亡率高。因此，在臨床工作中，應(yīng)盡早明確診斷、停止使用可疑致敏藥物、及時(shí)有效治療，實(shí)時(shí)監(jiān)控并發(fā)癥。從而盡快阻止病情進(jìn)展，預(yù)防各種并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率，最終達(dá)到治愈的目標(biāo)。臨床對于重癥藥疹兒童的有效治療方案有待更多研究。