黎旺紅 唐津天 劉 晨 王瑞賓 王伯慶

近年來(lái)，熒光腹腔鏡逐步應(yīng)用于肝膽外科，其優(yōu)勢(shì)在于可以幫助醫(yī)生術(shù)中識(shí)別腫瘤并實(shí)時(shí)引導(dǎo)。而且，熒光腹腔鏡可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中超聲未發(fā)現(xiàn)的微小病灶。目前為止，全世界多家臨床中心報(bào)道了熒光腹腔鏡在肝臟外科中的應(yīng)用[1～16]。但其能否提高治療效果，國(guó)內(nèi)外目前暫無(wú)高級(jí)別證據(jù)支持。張瑋琪等[17]2019年納入了10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)了熒光腹腔鏡在肝臟外科中的應(yīng)用價(jià)值，之后又有6家大的臨床中心報(bào)道了此方面的研究[5,6,9,12,14,16]。筆者在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步加大樣本量后得出結(jié)論與上述Meta分析不盡相同。本研究旨在探討熒光腹腔鏡在肝臟外科中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

1.檢索策略：在PubMed、EMbase、The Cochrane Library、萬(wàn)方及知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)輸入indocyanine green fluorescence、ICG fluorescence、hepatic neoplasms、hepatectomy、liver neoplasm、liver cancer、熒光腹腔鏡、吲哚箐綠、肝臟腫瘤及肝癌切除術(shù)等關(guān)鍵詞，搜索從數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2020年11月關(guān)于熒光腹腔鏡在肝臟外科中應(yīng)用的相關(guān)研究。初篩到文章后依據(jù)引用的參考文獻(xiàn)二次檢索，進(jìn)一步提高文獻(xiàn)檢出率，降低檢索的遺漏率，增強(qiáng)Meta分析的可靠性。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照、病例對(duì)照及隊(duì)列研究；②中英文文章；③擇期手術(shù)的研究；④資料完整；⑤設(shè)立對(duì)照組，且對(duì)照組為非熒光腹腔鏡組；⑥NOS≥7分。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中英文文章；②同一作者數(shù)據(jù)重復(fù)利用的文章；③數(shù)據(jù)不全或結(jié)局指標(biāo)不清；④未設(shè)對(duì)照組或?qū)φ战M為非熒光腹腔鏡組；⑤NOS評(píng)分<7分。

4.文獻(xiàn)篩選、信息提取及質(zhì)量評(píng)分：課題組內(nèi)兩名有文獻(xiàn)檢索能力及文獻(xiàn)閱讀能力的成員依據(jù)檢索要求獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，通過(guò)篩選、確定所納入文獻(xiàn)后進(jìn)行資料搜集，再次交換核對(duì)數(shù)據(jù)。如有分歧，則通過(guò)第三者進(jìn)一步核查。提取資料包括R0切除率、術(shù)中輸血率、肝門阻斷時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、出血量及術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率、Clavien-Dindo≥Ⅱ級(jí)發(fā)生率、膽漏、腹腔積液、住院天數(shù)；因所納入研究均為病例對(duì)照研究，故采用NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，NOS≥7分可納入研究。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量和計(jì)量資料分別使用OR和MD作效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)；I2判斷異質(zhì)性大?。篒2≤50% 提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P>0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選結(jié)果：輸入檢索詞后初步檢索到1416篇文獻(xiàn)，其中包括英文144篇、中文1272篇。兩名課題組成員閱讀題目和摘要后共排除不符合要求的1157篇，初篩到259篇。進(jìn)一步閱讀全文并交互核對(duì)后再次排除231篇，復(fù)篩到28篇。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除12篇，共納入16篇文獻(xiàn)。詳見圖1、表1。16篇文獻(xiàn)評(píng)分均≥7分，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.Meta分析結(jié)果:(1)R0切除率：6篇研究做了報(bào)道，共475例患者，其中試驗(yàn)組172例，對(duì)照組283例。I2=0%，組間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示試驗(yàn)組較對(duì)照組R0切除率高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.63， 95%CI：1.51～14.21，P=0.007，圖2)。(2)術(shù)中輸血率：7篇研究做了報(bào)道，共804例患者，試驗(yàn)組267例，對(duì)照組537例。I2=0%，組間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.83，95%CI:0.51～1.37，P=0.47，圖3)。(3)肝門阻斷時(shí)間：4篇研究做了報(bào)道，其中2篇未獲取數(shù)據(jù)，最終納入 2篇，共132例患者，試驗(yàn)組37例，對(duì)照組95例。I2=79%，組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.11，95%CI：-16.17～16.40，P=0.99，圖4)。(4)手術(shù)時(shí)間：16篇研究做了報(bào)道，其中5篇研究未提供具體數(shù)據(jù)，最終納入11篇研究，共1174例患者，試驗(yàn)組448例，對(duì)照組726例。I2=87%，組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.86，95%CI：-12.48～22.19，P=0.58，圖5)。(5)術(shù)中出血量：12篇研究做了報(bào)道，其中3篇研究未獲取數(shù)據(jù)，最終納入9篇，共965例患者，其中試驗(yàn)組363例，對(duì)照組602例。I2=100%，組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=25.29，95%CI：-88.49～37.91，P=0.43，圖6)。(6)術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率：16篇研究做了報(bào)道，其中1篇未獲取數(shù)據(jù)，最終納入15篇，共1469例患者，其中試驗(yàn)組539例，對(duì)照組930例。I2=0，組間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組總并發(fā)癥發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.68，95%CI:0.48～0.95，P=0.02，圖7)。(7)術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo分級(jí)≥Ⅱ級(jí)發(fā)生率：4篇研究做了報(bào)道，共401例患者，其中試驗(yàn)組128例，對(duì)照組273例。I2=23%，組間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組Clavien-Dindo分級(jí)≥Ⅱ級(jí)發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.44， 95%CI：0.25～0.77，P=0.004，圖8)。(8)術(shù)后膽漏發(fā)生率：5 篇研究做了報(bào)道，共307例患者，其中試驗(yàn)組121例，對(duì)照組186例。I2=0%，組間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.31，95%CI：0.09～1.13，P=0.08，圖9)。(9)術(shù)后腹腔積液發(fā)生率：3篇研究做了報(bào)道，共227例患者，試驗(yàn)組108例，對(duì)照組119例。I2=0%，組間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.12，95%CI：0.56～2.23，P=0.75，圖10)。(10)術(shù)后住院天數(shù)：10篇研究做了報(bào)道，其中3篇未獲取數(shù)據(jù)，最終納入7篇研究，共580例患者，其中試驗(yàn)組253例，對(duì)照組327例。I2=82%，組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型,組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.11，95%CI：-2.48～0.25，P=0.11，圖11)。

圖2 R0切除率比較

圖3 術(shù)中輸血率比較

圖4 術(shù)中肝門阻斷時(shí)間比較

圖5 手術(shù)時(shí)間比較

圖6 圍術(shù)期出血量比較

圖7 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較

圖8 術(shù)后并發(fā)癥Clavien 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)發(fā)生率比較

圖9 術(shù)后膽漏發(fā)生率比較

圖10 術(shù)后腹腔積液發(fā)生率比較

圖11 術(shù)后住院天數(shù)比較

3.偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：本研究漏斗圖分析選用指標(biāo)為總并發(fā)癥的發(fā)生率。左右對(duì)稱性尚可，但仍不理想，提示存在偏倚(圖12)。

圖12 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率漏斗圖

討 論

在肝臟腫瘤外科領(lǐng)域，為了達(dá)到根治性肝切除的效果，常需要擴(kuò)大切除癌旁肝組織，這種術(shù)式在一定程度上延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。但患者肝功能的恢復(fù)及術(shù)后生活質(zhì)量受到了影響。隨著社會(huì)發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越重視患者術(shù)后的生活質(zhì)量，使得醫(yī)學(xué)發(fā)展逐漸走向精細(xì)化(微創(chuàng)與精準(zhǔn))。肝膽外科也逐漸由開放手術(shù)發(fā)展到腹腔鏡的使用，再到聯(lián)合術(shù)中超聲的應(yīng)用等。但仍有術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中超聲未發(fā)現(xiàn)的微小病灶，嚴(yán)重影響和制約著患者的預(yù)后。近年來(lái)，熒光腹腔鏡不僅滿足了微創(chuàng)與精準(zhǔn)兩大要求，同時(shí)也可發(fā)現(xiàn)一些術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的微小病灶。

人體內(nèi)注射的吲哚箐綠(indocyaninegreen,ICG)被肝細(xì)胞攝取后通過(guò)膽管排泄。其可被750～810nm的紅外光激發(fā)后發(fā)出840nm左右的近紅外光線，最終以熒光圖像形式傳送在屏幕。2009年日本學(xué)者Ishizawa等[18]在全世界首次報(bào)道了熒光腹腔鏡在肝膽外科手術(shù)中的應(yīng)用。隨后全世界多家診療中心報(bào)道了此項(xiàng)新技術(shù)的應(yīng)用，并得出結(jié)論，在肝臟的外科治療中，熒光腹腔鏡可以使患者獲益。王宏光等[19]通過(guò)臨床病理分析后指出，熒光腹腔鏡在肝臟腫瘤外科中安全性較好，且近期療效理想。但目前尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)支持以上觀點(diǎn)。筆者M(jìn)eta分析得出結(jié)論，熒光腹腔鏡在肝臟手術(shù)治療中安全可靠，主要優(yōu)勢(shì)在于提高R0切除率、降低術(shù)后并發(fā)癥方面。

利用肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞對(duì)吲哚箐綠排泄的差異，術(shù)前為患者注射ICG，肝腫瘤細(xì)胞攝取的部分不能有效排泄而滯留，被紅外光激發(fā)后，使腫瘤的邊界清晰地顯示在屏幕上，術(shù)中可更好地判定肝切除的切線并準(zhǔn)確把握斷肝平面，將帶有熒光的組織完全切除，提高R0切除率。同時(shí)，肝臟內(nèi)部的脈管解剖關(guān)系極其復(fù)雜，結(jié)合術(shù)前三維手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)，對(duì)于緊鄰肝門的中央型病灶及肝臟小病灶，借助術(shù)中熒光的定位，精準(zhǔn)保護(hù)預(yù)留肝臟的脈管系統(tǒng)，從而減少了不必要的損傷，降低了并發(fā)癥的發(fā)生。在術(shù)后膽漏方面，理論來(lái)講，熒光腹腔鏡可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)中膽漏，但因觀察時(shí)間長(zhǎng)短及CO2氣壓等因素的影響，可能對(duì)膽漏的早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了干擾。本研究結(jié)果提示熒光腹腔鏡的使用并未降低術(shù)后膽漏的發(fā)生率(P=0.08)。

本研究的局限性：①文章均為非RCT研究；②部分研究樣本量較?。虎塾行┲笜?biāo)合并時(shí)存在明顯異質(zhì)性，對(duì)文章結(jié)論可能有影響；④研究對(duì)象大多來(lái)自于中國(guó)，結(jié)論的外推性較差；⑤所有指標(biāo)均為近期療效比較，暫無(wú)法進(jìn)行遠(yuǎn)期療效比較；⑥漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。綜上所述，熒光腹腔鏡在肝臟外科的應(yīng)用中安全可靠。但因納入的研究存在異質(zhì)性，結(jié)論還需要開展大樣本量的RCT研究長(zhǎng)期隨訪予以驗(yàn)證。