高 梅 曹凌瑕 劉衛(wèi)霞 高夢(mèng)韓 孫成林

隨著全世界范圍內(nèi)糖尿病發(fā)生率的提高，糖尿病已成為世界各國(guó)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，到2035年，成人糖尿病發(fā)生率將提高55%[1]。肥胖或超重是糖尿病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，可以使糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍[2,3]。糖尿病除了藥物治療，也在關(guān)注以減重為目標(biāo)的飲食療法[4]。減重不僅可以降糖，還可以改善許多心血管危險(xiǎn)因素，如低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL)、高密度脂蛋膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol, HDL)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)和高血壓[2]。

醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是糖尿病合并肥胖患者綜合治療的一部分，減重的飲食方法包括低熱量飲食、極低熱量飲食、高蛋白飲食及生酮飲食等。生酮飲食(ketogenic diet, KD)是指飲食結(jié)構(gòu)為含極低碳水化合物(<55g/d)，主要能量來(lái)源以脂質(zhì)和蛋白質(zhì)為主，這種飲食結(jié)構(gòu)模擬禁食的生理狀態(tài)可以引起生理性酮癥[4～6]。以往的Meta分析也證實(shí)了KD在減重方面的療效[7]。然而，關(guān)于KD在糖尿病患者中是否同樣具有減重效果以及是否有助于糖脂代謝改善等方面的問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議。Westman等[8]和Partsalaki等[9]研究表明，KD通過(guò)降低碳水化合物的升糖效應(yīng)，改善了潛在的胰島素抵抗，有助于2型糖尿病的治療。Leonetti等[10]和Walton等[11]研究認(rèn)為KD干預(yù)可以降低TG、TC水平，且提高HDL水平，但是也有動(dòng)物研究表明，低碳水化合物高脂肪飲食可能會(huì)加重糖尿病小鼠的血脂水平[12]。本研究通過(guò)系統(tǒng)的Meta分析研究KD是否有助于糖尿病患者糖脂代謝的改善。

資料與方法

1.文獻(xiàn)收集:在這項(xiàng)Meta分析中，納入了通過(guò)Pubmed和Medline數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的英文文獻(xiàn)，檢索的關(guān)鍵詞為“T2DM/diabetes mellitus”, “ketogenic diet”, “obesity”, “human”，文獻(xiàn)檢索至2019年9月。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為2型糖尿病人群；②研究中的飲食干預(yù)為KD； ③匯總統(tǒng)計(jì)KD前后的均數(shù)差(如果KD前后測(cè)量值的均值可用，則取這兩個(gè)統(tǒng)計(jì)量的差值，得到期望的均數(shù)差)、對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤或95%置信區(qū)間(CI)(據(jù)此可計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤)或P(據(jù)此可計(jì)算相應(yīng)的t統(tǒng)計(jì)量，然后計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除病例報(bào)告研究；②排除Meta分析或綜述研究；③研究其他疾病而不是2型糖尿??；④排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤如果只有各自的均值和標(biāo)準(zhǔn)誤，則由于難以準(zhǔn)確估計(jì)均值差的標(biāo)準(zhǔn)誤而將此類(lèi)研究排除在外(由于兩個(gè)測(cè)量值都在同一患者身上，因此它們應(yīng)該是相關(guān)的，這種相關(guān)性無(wú)法估計(jì))。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用R version 3.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在Meta分析的隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型中，使用均數(shù)差以及相應(yīng)的95% CI來(lái)評(píng)估KD對(duì)2型糖尿病的影響。采用Cochrane′sQ檢驗(yàn)對(duì)應(yīng)的P值和I2統(tǒng)計(jì)量來(lái)評(píng)估研究間的異質(zhì)性。如果P<0.05、I2>0.5，說(shuō)明研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則，采用固定效應(yīng)模型。

結(jié) 果

1.納入研究的基本資料：共包括13項(xiàng)研究，具體資料詳見(jiàn)表1。從糖脂代謝和體重控制的角度，對(duì)干預(yù)前后同一患者的幾個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行比較，系統(tǒng)分析了KD對(duì)T2DM的影響。其中，反映碳水化合物代謝情況的變量包括空腹血糖和糖化血紅蛋白；反映脂代謝情況的變量包括TC、TG、HDL和LDL；體重、體重指數(shù)(BMI)和腰圍反映體重變化。根據(jù)Cochrane′s Q檢驗(yàn)對(duì)應(yīng)P值和I2統(tǒng)計(jì)量，除BMI和腰圍外，其余變量均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

表1 納入研究的基本特征

2.KD干預(yù)與糖代謝之間的相關(guān)性分析:KD干預(yù)后空腹血糖較干預(yù)前平均降低1.29mmol/L (95% CI:-1.78～-0.79)。KD干預(yù)后糖化血紅蛋白平均下降1.07% (95% CI:-1.37～-0.78)。這兩種碳水化合物代謝指標(biāo)數(shù)據(jù)分析詳見(jiàn)圖2。

圖2 血糖和HbA1c的森林圖(Meta分析)

3.KD干預(yù)與脂代謝之間的相關(guān)性分析:在納入的研究中，有8篇文章研究了KD對(duì)糖尿病患者脂代謝的影響，其中只有5篇文章分析了TC?？梢钥闯?，KD干預(yù)后TG平均下降了0.72mmol/L (95% CI: -1.01～-0.43)， TC平均下降了0.33mmol/L(95% CI: -0.66～-0.01)， LDL平均下降了0.05mmol/L(95% CI: -0.25～-0.15)。HDL平均升高了0.14mmol/L(95% CI: 0.03～0.25)。脂代謝指標(biāo)數(shù)據(jù)分析詳見(jiàn)圖3。

圖3 TC、TG、LDL和HDL的森林圖(Meta分析)

4.KD干預(yù)在減重方面的效果分析:在減重方面，許多研究表明KD對(duì)控制肥胖有積極的作用[20]。筆者的研究表明，KD干預(yù)后體重平均下降8.66kg (95% CI: -11.40～-5.92)，腰圍平均減少9.17cm (95% CI: -10.67～-7.66)，BMI平均減少3.13kg/m2(95% CI: -3.31～-2.95)，相關(guān)指標(biāo)詳見(jiàn)圖4。

圖4 體重、腰圍和BMI的森林圖(Meta分析)

討 論

生酮飲食干預(yù)主要是通過(guò)脂肪氧化提供能量，當(dāng)人體處于極度饑餓或碳水化合物含量極低狀態(tài)時(shí)，脂肪在肝臟轉(zhuǎn)化產(chǎn)生酮體并釋放到循環(huán)中[21,22]。但是營(yíng)養(yǎng)性酮癥不同于重度病理性糖尿病酮癥，營(yíng)養(yǎng)性酮癥的血酮體通常維持在0.5～3.0mmol/L，并且伴隨血糖降低，而血pH正常，也無(wú)明顯不適癥狀，并且KD過(guò)度限制碳水化合物，減少了單糖的腸道吸收，從而導(dǎo)致血糖水平降低，減少了碳水化合物攝入引起的血糖波動(dòng)[13,23，24]。

本研究分析了12篇(13項(xiàng)研究)針對(duì)糖尿病患者的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示糖尿病患者的空腹血糖降低0.62mmol/L～5.61mmol/L不等。其中Leonetti等[10]和Dashti等[14]的研究顯示，KD干預(yù)后患者空腹血糖降低幅度較大，分別為5.61mmol/L(權(quán)重：3.0%)和3.87mmol/L(權(quán)重：1.2%)，而其他研究空腹血糖降低幅度均低于1.8mmol/L。出現(xiàn)較大血糖降幅的原因可能是研究納入的患者均是高血糖的患者，空腹血糖水平均在10.0mmol/L以上。本研究沒(méi)有評(píng)估KD對(duì)餐后血糖水平的影響，因?yàn)榕c藥物治療不同，飲食干預(yù)對(duì)血糖的影響是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，所以，本研究主要通過(guò)分析糖化血紅蛋白來(lái)評(píng)估KD對(duì)血糖的長(zhǎng)期影響。糖化血紅蛋白不僅能反映糖尿病患者近2～3個(gè)月的血糖控制情況，并且當(dāng)糖化血紅蛋白降低1%時(shí)，心肌梗死和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)分別降低14%和37%[25,26]。因此，糖化血紅蛋白水平對(duì)評(píng)價(jià)血糖控制、發(fā)現(xiàn)治療中可能存在的問(wèn)題、指導(dǎo)治療方案等方面具有重要的臨床意義。在本研究中KD干預(yù)后糖化血紅蛋白下降范圍為-0.6%～-3.3%，除了Walton等[11]的研究顯示糖化血紅蛋白降低3.3%(權(quán)重：5.1%)外，其他大多數(shù)研究中糖化血紅蛋白降低1.5%以下。Walton等[11]研究HbA1c改善較明顯的原因，該研究的研究對(duì)象是新診斷的糖尿病患者，他們是在沒(méi)有服用降糖藥物的情況下進(jìn)行的飲食干預(yù)，新診斷的糖尿病依從性較好，并且通過(guò)糾正生活方式能夠改善血糖水平也是公認(rèn)的事實(shí)。

KD干預(yù)不僅能改善糖代謝，大量證據(jù)表明KD也能改善脂代謝。Hussain等[4]報(bào)道KD使TG、TC水平降低，HDL水平升高，從而改善血脂異常狀態(tài)。在本研究也獲得了相似的結(jié)果，其中，Dashti等[14]研究顯示脂代謝指標(biāo)變化幅度較大，TG降低3.67mmol/L，TC降低1.88mmol/L，LDL降低1.78mmol/L，HDL升高0.14mmol/L。Dashti等[14]的研究在糖、脂代謝方面均有明顯改善，這與被招募的受試者的特征是密切相關(guān)的。這項(xiàng)研究招募了31例患有高血糖、血脂異常和BMI超過(guò)30kg/m2的肥胖受試者，基線TG、TC、LDL均高于普通的T2DM患者，高水平的基線值可能就是干預(yù)后出現(xiàn)顯著變化的原因。2型糖尿病伴胰島素抵抗的患者脂質(zhì)代謝紊亂尤為明顯，血脂異常對(duì)細(xì)胞有脂毒性，導(dǎo)致和(或)加重胰島素抵抗。典型表現(xiàn)為T(mén)G和游離脂肪酸(FFA)的升高[27,28]。FFA升高是胰島素抵抗的獨(dú)立致病因素，可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[29]。因此，改善血脂異常不僅有利于改善胰島素抵抗，而且有利于減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展[30]。

本研究針對(duì)糖尿病患者的KD干預(yù)數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)KD干預(yù)對(duì)糖尿病患者同樣具有減重效果，在2型糖尿病患者中，KD干預(yù)后可使收縮壓降低4.30mmHg(95% CI: -7.02～-1.58)，舒張壓降低5.14mmHg(95% CI: -10.18～-0.10)，這可能得益于體重的改善。

綜上所述，KD營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)2型糖尿病的輔助治療效果是肯定的，可以推薦醫(yī)生和營(yíng)養(yǎng)師將KD干預(yù)作為2型糖尿病綜合治療的一部分。