任 旋 張 濤

我國是世界上糖尿病人數(shù)最多、發(fā)生率上升最快的國家之一，以2型糖尿病(T2DM)為主，預(yù)計患病人數(shù)高達1.1億[1]。冠心病(CHD)與急性腦血管病是糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病作為冠心病的主要危險因素，使冠心病的發(fā)生率至少增加了兩倍。傳統(tǒng)的臨床危險因素分層策略(肥胖、吸煙、控制不良的血糖、血壓等)并未能充分識別及預(yù)防糖尿病患者冠心病的發(fā)展，表明T2DM患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險是多種因素驅(qū)動的[2]。甲狀腺疾病是內(nèi)分泌第二大常見疾病，與T2DM一樣，會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響，尤其是甲狀腺功能減退(甲減)與血脂異常、高血壓等危險因素相互作用，可顯著增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險及病死率[3]。而與非糖尿病患者比較，自身免疫的啟動與參與，使T2DM患者甲狀腺功能障礙的發(fā)生率更高，進一步增加了糖尿病患者罹患心血管疾病的風(fēng)險[4]。因此，本研究通過分析T2DM合并冠心病患者中甲狀腺功能障礙情況及其對血糖控制的影響，為伴有甲狀腺功能障礙的T2DM患者的冠心病風(fēng)險提出理論依據(jù)。

對象與方法

1.一般資料：本研究納入了2018年1月～2019年6月就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者168例，均符合WHO(1999年)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類。根據(jù)是否合并冠心病，分為單純T2DM患者100例(T2DM組)，患者平均年齡為62.02±7.269歲；T2DM合并CHD患者68例(T2DM+CHD組)，同時符合2018年《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》，且糖尿病診斷早于冠心病診斷，患者平均年齡為65.10±7.929歲[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病等其他特殊類型糖尿??；②既往明確診斷甲狀腺疾病或甲狀腺部位放射史等；③惡性腫瘤、其他自身免疫性疾病及嚴(yán)重感染；④糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒等)；⑤嚴(yán)重肝、腎功能不全；⑥心肌疾病、心臟瓣膜病或嚴(yán)重心功能不全；⑦急性心肌梗死、心源性休克或惡性心律失常。進一步將T2DM組和T2DM+CHD組患者分為甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能障礙組，分析不同甲狀腺功能與病程、FPG、2hPG和HbA1c之間的關(guān)系。

2.觀察指標(biāo)：采集所有研究對象的性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。記錄空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(ATG-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)。

結(jié) 果

1.臨床資料比較：與T2DM組比較，T2DM+CHD組患者的病程、HbA1c、TC、TG、LDL-C、TSH均明顯升高， FT3明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組年齡、性別、BMI、SBP、DBP、FPG、2hPG、HDL-C、FT4比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組研究對象一般臨床資料比較

2.甲狀腺功能障礙發(fā)生率分析：甲狀腺功能障礙有4種，分別為亞臨床甲減、甲減、亞臨床甲狀腺功能亢進(亞臨床甲亢)和甲狀腺功能亢進(甲亢)。T2DM組甲狀腺功能障礙總發(fā)生率為13.0 %，其中亞臨床甲減為9.0%，甲減為2.0%，亞臨床甲亢為1.0%，明顯甲亢為1.0%。而T2DM+CHD組甲狀腺功能障礙發(fā)生率達25.0%，亞臨床甲減為20.6%，明顯甲減為2.9%，亞臨床甲亢為1.5%，無明顯甲亢患者。與T2DM組比較，T2DM+CHD組的甲狀腺功能障礙發(fā)生率及亞臨床甲減發(fā)生率明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組甲減、亞臨床甲亢及明顯甲亢發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組研究對象甲狀腺功能障礙發(fā)生率比較[n(%)]

3.甲狀腺功能減退患者自身抗體分析：兩組甲減患者(亞臨床甲減+明顯甲減)自身抗體陽性率分析結(jié)果顯示，T2DM組與T2DM+CHD組抗體陽性率均超過50%，分別為63.6%和64.7%，其中主要以TPO-Ab為主。兩組各抗體指標(biāo)陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組甲減患者甲狀腺自身抗體陽性率分析[n(%)]

4.甲狀腺功能與血糖控制的關(guān)系：與甲狀腺功能正常的患者比較，T2DM組及T2DM+CHD組甲狀腺功能障礙的患者，病程延長，F(xiàn)PG、2hPG和HbA1c明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4、表5)。

表4 T2DM組甲狀腺功能與血糖控制指標(biāo)的比較

表5 T2DM+CHD組甲狀腺功能與血糖控制指標(biāo)的比較

5.甲狀腺激素水平與HbA1c的相關(guān)性分析：Spearman相關(guān)檢驗結(jié)果表明，T2DM組與T2DM+CHD組的血清TSH水平與HbA1c之間呈正相關(guān)，F(xiàn)T3和HbA1c之間呈負相關(guān)(P<0.05)。FT4與HbA1c之間無相關(guān)性(P>0.05，表6)。

討 論

甲狀腺功能紊亂與冠心病的密切關(guān)系已經(jīng)被大量研究證實[3, 6]。T3是甲狀腺激素的活性表現(xiàn)形式，可調(diào)節(jié)心肌和血管平滑肌的細胞活性，上調(diào)控心肌相關(guān)蛋白的表達，并調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外的離子交換，決定心肌的收縮和舒張功能。甲狀腺功能障礙時，會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響，如甲亢時的高代謝狀態(tài)，導(dǎo)致的心動過速、心律失?；蛐牧λソ?。甲減時心肌收縮力減弱，心排出量減少，以及肥胖、血脂異常、糖尿病等冠心病危險因素的增加[7]。此外，甲狀腺功能障礙引起機體內(nèi)環(huán)境高炎癥狀態(tài)，由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷、血小板活化、胰島素抵抗和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，進一步促進了冠心病的發(fā)生、發(fā)展[8]。而T2DM患者作為冠心病的高危人群，有更高的甲狀腺疾病發(fā)生率，以甲減為主要表現(xiàn)[9]。繼發(fā)于2型糖尿病的維生素D缺乏和糖尿病背景下甲狀腺自身免疫的相互作用被認(rèn)為是甲狀腺功能異常發(fā)生率增加的重要因素[10,11]。糖尿病患者合并甲減可加重糖尿病腎病等并發(fā)癥，同時導(dǎo)致血脂異常、高血壓和心血管疾病的惡化，使心血管疾病的風(fēng)險增加[12]。因此，伴有甲狀腺功能障礙的T2DM患者，具有更高的冠心病風(fēng)險。

我國甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查顯示，普通人群甲減發(fā)生率為1.02%,亞臨床甲減為12.93%，且甲減的發(fā)生率隨著年齡的增長而增加[13]。而在不同種族的流行病學(xué)研究中，T2DM患者甲減的發(fā)生率達到6%～ 20%，高于正常人群的2倍左右[14]。冠心病作為T2DM患者大血管并發(fā)癥常合并出現(xiàn)，但合并冠心病的T2DM患者的甲狀腺功能障礙發(fā)生率卻鮮有研究。本研究中T2DM患者甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率達13.0%，其中以亞臨床甲減為主要形式，占總甲狀腺功能紊亂的69.2%，這與Subekti等[15]的研究結(jié)果一致。而糖尿病合并冠心病組的發(fā)生率呈現(xiàn)出更高的趨勢，總發(fā)生率高達25.0%，亞臨床甲減發(fā)生率高達20.6%，接近T2DM組的2～3倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明T2DM患者的甲狀腺功能紊亂，尤其是亞臨床甲減，可能參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展。亞臨床甲減對心血管系統(tǒng)的危害已經(jīng)明確，包括血脂代謝紊亂，動脈粥樣硬化，增加冠心病事件、冠心病病死率和心房顫動發(fā)生率等[16, 17]。與其他形式的甲狀腺功能障礙比較，甲減患者罹患冠心病的風(fēng)險更高，與其顯著的炎性因子、高膽固醇血癥和舒張期高血壓相關(guān)[3]。甲減是普通人群和糖尿病患者冠心病風(fēng)險和病死率增加的獨立危險因素，可與傳統(tǒng)危險因素(如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病等)產(chǎn)生的影響相提并論[6]。

兩組甲減患者甲狀腺自身抗體陽性(ATG-Ab、TPO-Ab)的比例均超過了60%(63.6%和64.7%)，表明在T2DM及其合并CHD的患者中，自身免疫性甲狀腺疾病是造成甲減的主要原因[18]。這與吳景程等[19]的研究結(jié)果存在差異。TPO-Ab陽性率明顯高于ATG-Ab陽性率的2～4倍，提示慢性淋巴性甲狀腺炎可能是其主要病因。T2DM患者平均每年以2%～6% 的速度從亞臨床向顯性甲減進展。無論其是否合并冠心病，這種進展都是有害的，因為顯性甲減可能明顯惡化血糖、血脂控制，進一步增加冠心病的風(fēng)險，或使原有的冠心病加重、失控[20]。

良好的血糖控制是糖尿病患者避免或減緩并發(fā)癥的根基。而甲狀腺功能障礙不僅破壞了這種平衡，也大大增加了并發(fā)癥的發(fā)生及心血管系統(tǒng)的損害。筆者進一步分析了甲狀腺功能與血糖控制之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺功能障礙的T2DM患者，血糖水平(FPG、2Hpg、HbA1c)明顯高于甲狀腺功能正常的糖尿病患者，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而且甲狀腺功能障礙的患者糖尿病病程明顯延長。上述現(xiàn)象在T2DM+CHD組也得到了同樣的印證。這表明糖尿病持續(xù)時間長、血糖控制不佳可能在甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用，而甲狀腺疾病的出現(xiàn)促進了T2DM患者冠心病的發(fā)生、進展。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)T2DM患者HbA1c水平≥8%時，甲狀腺功能障礙的發(fā)生率顯著增加[21]。同時，對甲狀腺激素與HbA1c的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TSH水平與HbA1c之間呈正相關(guān)，F(xiàn)T3和HbA1c之間呈負相關(guān)，與一些前瞻性研究結(jié)果相符[22, 23]。

綜上所述，T2DM合并CHD患者，較單純T2DM有著顯著增高的甲狀腺功能異常發(fā)生率，以TPO-Ab陽性的亞臨床甲減為主要表現(xiàn)，血糖控制欠佳可能參與了T2DM患者甲狀腺疾病的發(fā)病，甲狀腺功能異常反過來增加了血糖、血脂、血壓等的控制難度，進而增加了冠心病的發(fā)病風(fēng)險[24]。因此，當(dāng)T2DM和甲狀腺疾病同時存在將進一步增加冠心病及其死亡相關(guān)的風(fēng)險[25]。因此，早期識別和治療T2DM患者的甲狀腺功能異常是很重要的，尤其是HbA1c較高，血糖控制欠佳時，早期發(fā)現(xiàn)和治療有利于最大限度地減少糖尿病并發(fā)癥及冠心病等大血管風(fēng)險。然而，有研究認(rèn)為，目前可能存在老年患者亞臨床甲減過度診斷的危險，過度治療可能導(dǎo)致心律不齊或心力衰竭等嚴(yán)重不良事件，但基于年齡的TSH分界點還沒有標(biāo)準(zhǔn)化[26]。所以需要更多的研究來更好地理解甲狀腺功能障礙在T2DM合并CHD患者中的作用，定期篩查甲狀腺功能，早期發(fā)現(xiàn)并對其進行適當(dāng)?shù)闹委煟私膺@些相關(guān)疾病在適當(dāng)治療時的預(yù)后。