劉 壇 黃小雨 李鳳展 楊婷婷 張 勇

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AchR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體系統(tǒng)共同參與的一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙為特征的自身免疫性疾病[1]。MG患者除具有骨骼肌的病態(tài)疲勞癥狀外，還會(huì)出現(xiàn)嗅覺、味覺功能減退、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙及認(rèn)知和心理問題等非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些癥狀也嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2,3]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于MG患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究報(bào)道尚少，本研究對(duì)130例MG患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀等臨床資料進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)重癥肌無力非運(yùn)動(dòng)癥狀的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步改善MG患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2010年9月～2020年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診及住院治療的130例重癥肌無力患者，納入MG組，其中男性67例，女性63例?；颊邍?yán)格按照以下標(biāo)準(zhǔn)納入MG組：①患者年齡為15～75 歲；②患者就診前3個(gè)月內(nèi)未使用過激素或免疫抑制劑；③不伴有其他自身免疫性或炎性疾?。虎芘曰颊咛幱诜侨焉?、非哺乳期。根據(jù)改良的Osserman分型，將實(shí)驗(yàn)組患者分為眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis，OMG)組69例(男性37例，女性32例)和全身型重癥肌無力組(generalized myasthenia gravis，GMG)61例(男性30例，女性31例)。同期選取筆者醫(yī)院健康體檢者130例為正常對(duì)照組，其中男性74例，女性56例，健康對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①體檢各項(xiàng)指標(biāo)正常；②無自身免疫性或炎性疾病；③3個(gè)月內(nèi)未使用過激素或免疫抑制劑的健康人；④女性處于非妊娠、非哺乳期。兩組性別、年齡、文化程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.方法：由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在患者知情情況下對(duì)確診的MG患者進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)(北京修訂版本)、簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷(non-motor sigs questionnaire，NMSQ)[4～6]的評(píng)估。NMSQ包括：精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀、感覺癥狀、味覺嗅覺減退(味覺條和嗅覺棒測(cè)試)、睡眠障礙(Epworth嗜睡量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù))等方面，向患者詢問其近1個(gè)月內(nèi)有無NMS發(fā)生情況，判定標(biāo)準(zhǔn)包括：“是”或“否”，以“是”計(jì)1分，分值越高則非運(yùn)動(dòng)癥狀越多。應(yīng)用MoCA、MMSE對(duì)MG患者認(rèn)知和精神功能狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

結(jié) 果

1.MG組與對(duì)照組認(rèn)知、精神及非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷檢測(cè)結(jié)果比較:MG患者認(rèn)知、精神量表評(píng)分結(jié)果低于正常對(duì)照組，非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分結(jié)果高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 MG組與對(duì)照組認(rèn)知、精神及非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷檢測(cè)結(jié)果(分，

2.MG組與對(duì)照組NMS發(fā)生率比較:MG組伴NMS 112例(86.2%)，正常對(duì)照組伴NMS 42例(32.3%)，MG組非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=78.045，P<0.05)。

3.MG組與對(duì)照組NMS發(fā)生情況比較：MG組過度流涎、味覺或嗅覺減退、吞咽困難、惡心或嘔吐、便秘、尿頻尿急、性欲改變、性生活困難、近記憶力下降、情緒低落、焦慮和恐慌、多汗、頭痛、嗜睡、失眠、不寧腿、不明原因疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05)，詳見表2。

表2 MG組與對(duì)照組NMS發(fā)生情況比較[n(%)]

4.OMG組與GMG組非運(yùn)動(dòng)癥狀比較：130例MG患者中，OMG患者69例，GMG患者61例，其中GMG患者出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率98.4%高于OMG患者非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率75.4%(χ2=14.356，P<0.01)。與OMG患者比較，GMG患者M(jìn)oCA、MMSE評(píng)分較低(21.00±1.81分 vs 23.39±1.91分，t=3.719，P<0.01；20.80±1.42分 vs 23.87±1.55分，t=5.996，P<0.01)，NMSQ評(píng)分較高(14.40±1.64分 vs 10.60±1.35分，t=7.206，P<0.01)。GMG組味覺或嗅覺減退、吞咽困難、便秘、尿頻尿急、近記憶力下降、嗜睡、不明原因疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率均明顯高于OMG組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 OMG組與GMG組NMS發(fā)生情況比較 [n(%)]

討 論

MG是一種以針對(duì)突觸后膜的乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibodies，AchR-Ab)介導(dǎo)的自身免疫病，通常以“骨骼肌無力”、“晨輕暮重”、“癥狀有波動(dòng)”為主要特點(diǎn)。近年來，隨著對(duì)MG的研究深入，像“嗅覺”、“味覺”、“睡眠障礙”等非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)入大眾視野，并逐漸得到重視[2,7]。本研究結(jié)果顯示，MG組出現(xiàn)至少1項(xiàng)NMS的發(fā)生率為86.2%，顯著高于正常對(duì)照組，且MG組NMSQ評(píng)分明顯高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)MG患者的影響值得引起注意。在30項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀中MG患者出現(xiàn)嗜睡的比例占首位(76.9%)，其次是嗅覺或味覺減退(75.4%)，第三為不明原因疼痛、失眠、夢(mèng)境生動(dòng)、頭痛、多汗、不寧腿、尿頻尿急、便秘、情緒低落、焦慮和恐慌、近記憶力下降、性生活困難、吞咽困難、性欲改變、過度流涎、惡心或嘔吐。同時(shí)本研究資料顯示，GMG患者出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀情況明顯高于OMG患者。

非運(yùn)動(dòng)癥狀在重癥肌無力患者中非常常見，但臨床醫(yī)生大多關(guān)注患者運(yùn)動(dòng)功能的改善，很少對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀及其機(jī)制進(jìn)行探討。Leon-Sarmiento等[8]在2012年首次報(bào)告重癥肌無力患者存在嗅覺功能障礙。李欣等[9]通過對(duì)61例MG患者的嗅覺功能測(cè)試中發(fā)現(xiàn)，46例患者存在嗅覺功能減退。本研究中，MG患者嗅覺和味覺障礙發(fā)生率高于正常對(duì)照組，且GMG患者明顯高于OMG患者，與既往研究結(jié)果一致[10]。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)外周血中的AchR-Ab可以通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞，并與嗅球細(xì)胞上的AchR發(fā)生交叉反應(yīng)，進(jìn)而損傷嗅球細(xì)胞，導(dǎo)致嗅覺障礙。此外，研究發(fā)現(xiàn)，MG患者自主神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)中也存在煙堿型AchR[12]。而本研究中MG患者多合并便秘、多汗、口干、持續(xù)性低血壓等自主神經(jīng)癥狀多與此有關(guān)。

MG患者多存在睡眠呼吸障礙，既往有研究顯示，40%～60%的穩(wěn)定期MG患者存在睡眠呼吸障礙，而正常人群睡眠呼吸障礙的發(fā)生率為15.9%[13]。本研究中有76.9%的MG患者白天嗜睡，而對(duì)照組為7.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這與國(guó)外研究結(jié)果相一致[14～16]。對(duì)于MG患者，即使白天病情穩(wěn)定、功能正常，夜間也可能出現(xiàn)睡眠障礙[17]。主要原因可能與神經(jīng)肌肉接頭活動(dòng)的改變導(dǎo)致不同程度的呼吸肌無力，使大腦慢性缺氧處于興奮狀態(tài)有關(guān)[18，19]。因此，Amino等[20]認(rèn)為胸腺切除可以降低MG患者睡眠呼吸障礙的發(fā)生率。研究表明，重癥肌無力患者出現(xiàn)疼痛的發(fā)生率也明顯高于健康對(duì)照組[21]。在一項(xiàng)對(duì)68例重癥肌無力患者的調(diào)查中，50%的患者出現(xiàn)了疼痛。其中，有29%的患者認(rèn)為疼痛的嚴(yán)重程度至少為中度[22]。本研究中MG組患者不明原因疼痛發(fā)生率(50%)明顯高于健康對(duì)照組(12.3%)。此外，頭痛在MG患者中的發(fā)生率明顯高于健康對(duì)照組，與國(guó)外研究結(jié)果一致[23]。然而，目前MG患者發(fā)生頭痛的原因尚不明確，可能與夜間睡眠呼吸暫停或夜間低通氣相關(guān)，也可能與他克莫司、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等維持治療的藥物相關(guān)[2，24，25]。

綜上所述，MG患者的臨床表現(xiàn)除了眼肌無力、全身無力或呼吸肌無力外，還可能出現(xiàn)睡眠障礙、特殊感覺異常、自主神經(jīng)功能紊亂、頭痛、疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中GMG患者較OMG患者具有更多、更嚴(yán)重的非運(yùn)動(dòng)癥狀。因此，臨床醫(yī)生在診療過程中，應(yīng)當(dāng)提高對(duì)非運(yùn)動(dòng)功能損害的識(shí)別率，必要時(shí)在早期予以干預(yù)和治療。