陳 彤 陳國芳 陳政宇 馬冬嬌 劉薇薇 平 蕾 劉雷婧 徐 輝 王 磊

血管周圍間隙(perivascular spaces, PVS)是指包繞在穿通動脈和流出靜脈沿著血管走行的間隙[1]。目前認(rèn)為，MRI上可被觀察到的PVS即為擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces, EPVS)。EPVS可見于基底節(jié)區(qū)、室周和幕上大腦皮質(zhì)下區(qū)及腦干等部位,其中以基底節(jié)區(qū)EPVS(BG-EPVS)和半卵圓中心EPVS(CSO-EPVS)最為常見[2]。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，PVS的出現(xiàn)無明顯臨床意義,即使異常擴(kuò)大患者也可無明顯的臨床表現(xiàn),但是近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，EPVS與腦卒中、癡呆、認(rèn)知能力下降等方面有關(guān)[3～5]。國內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道稱腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物如腦白質(zhì)高信號、腦微出血等可能會增加靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)并影響臨床預(yù)后,但是關(guān)于EPVS對AIS靜脈溶栓患者臨床預(yù)后的影響目前文獻(xiàn)報(bào)道甚少[6，7]。為此筆者收集了408例前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者的基線資料及臨床資料,旨在探討B(tài)G-EPVS和CSO-EPVS對靜脈溶栓患者臨床預(yù)后的影響。

對象與方法

1.研究對象:回顧性連續(xù)納入2015年2月～2020年2月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)徐州臨床學(xué)院發(fā)病4.5h以內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療的前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者408例。其中男性272例,女性136例，患者年齡31～92歲,平均年齡為65.3±11.5歲。既往病史:吸煙史107例,高血壓病247例,糖尿病72例,高脂血癥87例,心房顫動39例,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病40例,腦卒中史79例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②發(fā)病<4.5h并接受rt-PA靜脈溶栓治療;③溶栓后24h復(fù)查顱腦CT,24～72h內(nèi)完成顱腦MRI和MRA(或CTA);④DWI像提示此次為前循環(huán)新發(fā)缺血性腦卒中;⑤基線NHISS評分范圍為4～16分;⑥患者或家屬簽署溶栓治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①有靜脈溶栓禁忌證或發(fā)病<4.5h拒絕接受靜脈溶栓者;②既往腦卒中遺留有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀,mRS評分≥2分;③溶栓后因各種原因沒有復(fù)查顱腦CT或完善顱腦MRI檢查者;④DWI像提示此次新發(fā)缺血性腦卒中前后循環(huán)同時(shí)累及;⑤行動脈溶栓或接受血管內(nèi)介入治療者;⑥因各種原因沒有按時(shí)完成隨訪者。

2.資料收集:由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生收集患者的基線資料及臨床資料,包括年齡、性別、吸煙史、既往病史(腦卒中史、高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、高脂血癥)、溶栓前血糖、基線NHISS評分、發(fā)病至溶栓開始時(shí)間(onset to treatment time, OTT)、到院至溶栓開始時(shí)間(door to needle time, DNT)、急性腦卒中Org10172治療試驗(yàn)(trial of org10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型、相關(guān)影像學(xué)檢查、出血轉(zhuǎn)化、腦卒中復(fù)發(fā)及死亡等情況[9]。

3.評判標(biāo)準(zhǔn):(1)EPVS嚴(yán)重程度分級方法:EPVS在MRI的T1WI、T2WI和FLAIR序列上與腦脊液信號相同(表現(xiàn)為T1WI低信號、T2WI高信號、FLAIR序列低信號),無對比劑增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)[10](圖1、圖2)。嚴(yán)重程度分級目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),最常用的方法為視覺量化評分。由兩名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生采用雙盲法讀取患者入院后的顱腦MRI影像,計(jì)數(shù)選取BG-EPVS單側(cè)數(shù)量最多的層面。分級標(biāo)準(zhǔn):0級:無EPVS;1級:≤10個(gè)EPVS;2級:11～20個(gè)EPVS;3級:21～40個(gè)EPVS;4級:>40個(gè)EPVS或無法計(jì)數(shù)。選取CSO-EPVS單側(cè)數(shù)量最多的層面進(jìn)行計(jì)數(shù),參考BG-EPVS嚴(yán)重程度分級方法進(jìn)行分級[10]。BG-EPVS或CSO-EPVS嚴(yán)重程度分組:0～2級為無或輕度組,3～4級為中重度組。(2)TOAST分型:前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者病因分型依據(jù)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn),分為小動脈閉塞型(221例)、大動脈粥樣硬化型(122例)、心源性栓塞型(17例)、其他原因和不明原因型(48例)[9]。(3)出血轉(zhuǎn)化:依據(jù)歐洲協(xié)作性急性腦卒中研究Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)(ECASSⅡ)對患者溶栓后24h復(fù)查的顱腦CT進(jìn)行出血轉(zhuǎn)化情況評估[11]。(4)早期神經(jīng)功能惡化:溶栓后24h內(nèi)復(fù)評的NIHSS評分較基線NHISS評分增加≥4分或?qū)е滤劳鯷12]。(5)腦卒中復(fù)發(fā):在90天隨訪期間患者原神經(jīng)功能缺損癥狀好轉(zhuǎn)或消失后再次出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損,且不是由其他全身性或神經(jīng)性疾病引發(fā),并經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)[13]。(6)預(yù)后評定:根據(jù)mRS評分評估患者90天預(yù)后(0～2分為預(yù)后良好組,3～6分為預(yù)后不良組),所有患者均采用電話隨訪的方式。

結(jié) 果

1.靜脈溶栓患者90天預(yù)后不良的單因素分析:408例患者中預(yù)后不良者94例(23.0%)。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組在年齡、心房顫動、糖尿病、溶栓前血糖水平方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。預(yù)后不良組較預(yù)后良好組的基線NIHSS評分更高(P<0.05)。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組在TOAST分型分布、BG-EPVS嚴(yán)重程度、出血轉(zhuǎn)化、早期神經(jīng)功能惡化、90天腦卒中復(fù)發(fā)方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組在男性、吸煙史、高血壓病、高脂血癥、冠狀動脈硬化性心臟病、腦卒中病史、OTT、DNT、CSO-EPVS嚴(yán)重程度方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),詳見表1。

2.靜脈溶栓患者90天預(yù)后不良的多因素Logistic分析:年齡(OR=1.029,P=0.047)、基線NHISS評分(OR=1.261,P=0.000)、大動脈粥樣硬化型(以小動脈閉塞型作為參照:OR=2.572,P=0.004)、出血轉(zhuǎn)化(OR=4.570,P=0.004)、早期神經(jīng)功能惡化(OR=4.642,P=0.002)、90天腦卒中復(fù)發(fā)(OR=2.906,P=0.012)、中重度BG-EPVS(以無或輕度BG-EPVS作為參照:OR=2.168,P=0.045)是前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者90天預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,詳見圖3。

討 論

神經(jīng)影像技術(shù)的進(jìn)步使得人們對腦小血管病的研究逐步深入,近年來研究發(fā)現(xiàn)EPVS與腦卒中密切相關(guān)。Liang等[14]研究指出，EPVS與輕、中度AIS患者較低的健康相關(guān)生活質(zhì)量有關(guān),早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)EPVS可改善腦卒中患者的健康生活質(zhì)量。Arba等[1]研究顯示，BG-EPVS與AIS和短暫性腦缺血發(fā)作后1年的認(rèn)知功能損害有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CSO-EPVS與前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者90天預(yù)后不良無明顯的相關(guān)性,中重度BG-EPVS是前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者90天預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

高血壓病與BG-EPVS密切相關(guān),BG-EPVS可作為判斷顱內(nèi)動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的替代指標(biāo)[15，16]?；坠?jié)區(qū)穿支動脈因多呈直角發(fā)出而更易受到血壓波動的影響,長期血壓升高會引起動脈管壁重構(gòu),細(xì)胞間緊密連接被破壞后血-腦脊液屏障通透性增加,血管內(nèi)物質(zhì)漏出并在PVS內(nèi)積聚。這在導(dǎo)致PVS擴(kuò)大的同時(shí),大量有害物質(zhì)蓄積也會使神經(jīng)細(xì)胞極性發(fā)生改變和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制發(fā)生紊亂,血管壁通透性進(jìn)一步增加,引起神經(jīng)功能惡化,導(dǎo)致預(yù)后不良[17]。同時(shí)外源性rt-PA應(yīng)用后會引起緩激肽大量釋放,促使炎性介質(zhì)產(chǎn)生及小膠質(zhì)細(xì)胞活化,加重腦損傷[18]。其次EPVS主要是累及終末血管,基底節(jié)區(qū)動脈終末支較半卵圓中心更為集中,側(cè)支循環(huán)更差,一旦血流動力學(xué)發(fā)生改變,基底節(jié)區(qū)較半卵圓中心更容易發(fā)生低灌注或者缺血性損傷。此外,基底節(jié)區(qū)錐體束分布較卵圓中心來說更為集中, BG-EPVS隨穿支動脈向上發(fā)展的同時(shí)多與錐體束交錯(cuò)[19]。因此合并有中重度BG-EPVS的前循環(huán)AIS患者錐體束更容易受到EPVS的壓迫,更容易發(fā)生預(yù)后不良。

圖3 前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者90天預(yù)后不良的多因素回歸分析

本研究通過多因素Logistic回歸分析還發(fā)現(xiàn)，年齡、基線NIHSS評分、TOAST分型中大動脈粥樣硬化型相對于小動脈閉塞型、出血轉(zhuǎn)化、早期神經(jīng)功能惡化、腦卒中復(fù)發(fā)是前循環(huán)AIS靜脈溶栓患者90天預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這在既往研究中也得到證實(shí)[20，21]。

本研究也存在一定的不足,研究未將海馬區(qū)、中腦等部位EPVS納入討論去評估其對靜脈溶栓患者臨床預(yù)后的影響。同時(shí)部分癥狀性顱內(nèi)出血患者及死亡患者因缺乏相關(guān)影像學(xué)資料而未納入本研究,這可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。今后可通過擴(kuò)大樣本量,采用多中心的方法予以進(jìn)一步驗(yàn)證。