徐少潔 李海玲 郭 榮 張敬瑩 裴 艷 唐 愷

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見(jiàn)的快速性心律失常。其特征主要表現(xiàn)為心房無(wú)法有效收縮和正常舒張，進(jìn)而影響心臟血流動(dòng)力學(xué)。因此常伴隨著嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腦卒中、心功能不全和心肌梗死等[1]。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)AF的發(fā)生呈顯著增長(zhǎng)的趨勢(shì)，80歲以上人群患病率高達(dá)5% ～ 6%[2]。這與我國(guó)近年來(lái)超重和肥胖人群大幅增加密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)(body mass index，BMI)水平越高，心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就越大[3]。采用導(dǎo)管消融實(shí)現(xiàn)肺靜脈隔離是治療心房顫動(dòng)的有效手段，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)消融術(shù)后心房顫動(dòng)無(wú)發(fā)作率明顯優(yōu)于抗心律失常藥物, 目前已被指南列為陣發(fā)性心房顫動(dòng)的一線治療[4,5]。冷凍消融是由美國(guó)美敦力公司研發(fā)的新型消融手段，其特有的球囊消融導(dǎo)管取代了既往逐點(diǎn)消融，大大減少了手術(shù)時(shí)間和輻射曝光率，我國(guó)由2013年開(kāi)始應(yīng)用。2016年FIRE and ICE試驗(yàn)證實(shí)其有效性和安全性不劣于傳統(tǒng)射頻消融[6]。然而肥胖作為心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其對(duì)冷凍消融術(shù)后成功率的影響仍然存在爭(zhēng)議。目前國(guó)外已有相關(guān)文獻(xiàn)針對(duì)BMI水平對(duì)心房顫動(dòng)球囊冷凍消融的影響進(jìn)行報(bào)道，但是國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)尚少。本研究通過(guò)對(duì)單中心超重和肥胖患者陣發(fā)性心房顫動(dòng)接受球囊冷凍消融手術(shù)的診療情況進(jìn)行回顧性分析，以期為我國(guó)心房顫動(dòng)患者進(jìn)一步改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:連續(xù)入選2016年1月～2018年8月于上海市第十人民醫(yī)院成功行球囊冷凍導(dǎo)管消融治療的484例陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者作為研究對(duì)象，術(shù)后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。隨訪期間13例失訪，最終納入471例病例研究。其中男性268例，女性203例，患者平均年齡為66.3± 9.0歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為陣發(fā)性心房顫動(dòng)的患者，心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲心臟病學(xué)會(huì)2017年心房顫動(dòng)指南[4]；②至少一種Ⅰc類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無(wú)效；③年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①食管超聲或CT證實(shí)左心房?jī)?nèi)血栓形成；②左心房?jī)?nèi)徑>55mm；③造影劑過(guò)敏；④?chē)?yán)重肝腎疾??；⑤嚴(yán)重心功能不全，左心室射血分?jǐn)?shù)<35%；⑥合并瓣膜疾病；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧甲狀腺功能亢進(jìn)癥、電解質(zhì)紊亂、藥物、中毒與感染等原因?qū)е碌年嚢l(fā)性心房顫動(dòng)。所有患者術(shù)前均簽署手術(shù)同意書(shū)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)上海市第十人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.研究分組：為準(zhǔn)確衡量中國(guó)居民超重肥胖水平，本研究根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì))2003年《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用體重指數(shù)進(jìn)行描述，BMI(kg/m2)=體重/身高2，將入選患者根據(jù)BMI水平分為正常體重組(18.5kg/m2≤BMI≤23.9kg/m2，162例)、超重組(24.0kg/m2≤BMI≤27.9kg/m2，222例)和肥胖組(BMI≥28kg/m2，87例)[7]。

3.術(shù)前準(zhǔn)備:所有患者入院前行常規(guī)心電圖或者24h動(dòng)態(tài)心電圖確診為陣發(fā)性心房顫動(dòng)(診斷標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)作后7天內(nèi)能夠自行或干預(yù)終止的心房顫動(dòng))。入院后測(cè)量身高和體重，完善相關(guān)臨床資料、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和胸部放射檢查。行經(jīng)胸心臟超聲評(píng)價(jià)心功能及心臟結(jié)構(gòu)。所有患者術(shù)前24h內(nèi)行經(jīng)食管超聲檢查證實(shí)心房?jī)?nèi)無(wú)血栓影或云霧狀自發(fā)顯影。術(shù)前停服所有的抗心律失常藥物至少5個(gè)半衰期。

4.導(dǎo)管消融策略:所有患者球囊冷凍消融治療均由熟練掌握導(dǎo)管操作技術(shù)的手術(shù)醫(yī)生完成。患者在深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，穿刺左右股靜脈，置入冠狀靜脈竇(CS)電極導(dǎo)管、右心室四級(jí)電極導(dǎo)管。為防止術(shù)中出現(xiàn)迷走神經(jīng)反射，于右心室心尖置入電極用于起搏保護(hù)。在X射線指導(dǎo)下完成房間隔穿刺，選擇性肺靜脈造影顯示肺靜脈口，評(píng)估肺靜脈走形、粗細(xì)及是否存在分支、共干等。房間隔穿刺后立即給予普通肝素，術(shù)中調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)活化凝血酶時(shí)間(ACT)維持在250～350s。之后，置換15F冷凍球囊鞘管(FlexCath)、2代球囊及標(biāo)測(cè)電極(商品名：Achieve)。Achieve先送至肺靜脈開(kāi)口記錄肺靜脈電位。再送至遠(yuǎn)端做支撐，將冷凍球囊推送至肺靜脈前庭，注射造影劑判斷封堵情況，然后適當(dāng)回撤Achieve至肺靜脈口同步記錄PVP，開(kāi)始分別對(duì)左上肺靜脈(LSPV)、左下肺靜脈 (LIPV)、右上肺靜脈(RSPV)和右下肺靜脈(RIPV)行冷凍消融。消融終點(diǎn)定義為雙側(cè)肺靜脈的電隔離。術(shù)中結(jié)合肺靜脈電位隔離時(shí)間(TTI)調(diào)整冷凍消融時(shí)間，若TTI較晚，則適當(dāng)補(bǔ)凍肺靜脈1次。單次肺靜脈冷凍180s為主，若出現(xiàn)溫度極速下降至-60℃；或出現(xiàn)膈神經(jīng)麻痹、食管損傷等情況，則停止繼續(xù)冷凍。

術(shù)后加壓包扎穿刺點(diǎn)，常規(guī)心電血壓監(jiān)測(cè)、低分子肝素抗凝、胃黏膜保護(hù)等治療。所有患者術(shù)后軟食1個(gè)月，常規(guī)口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)4周，口服抗凝劑 (利伐沙班、達(dá)比加群或華法林)3個(gè)月。根據(jù)術(shù)后心率情況，必要時(shí)短期加用抗心律失常藥物控制心率。

5.術(shù)后隨訪：所有患者出院后由專門(mén)研究人員負(fù)責(zé)定期統(tǒng)計(jì)隨訪資料(包括電話隨訪、門(mén)診和住院隨訪)，在冷凍消融術(shù)后1、3、6個(gè)月和1年時(shí)進(jìn)行隨訪，之后1年1次。每次隨訪內(nèi)容包括門(mén)診問(wèn)診、復(fù)查生化指標(biāo)、經(jīng)胸心動(dòng)超聲、常規(guī)心電圖或24h動(dòng)態(tài)心電圖。若患者非上述隨訪時(shí)間自感心悸等癥狀者，隨時(shí)進(jìn)行復(fù)查。心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)定義為消融空白期(術(shù)后前3個(gè)月內(nèi))后，心電圖上或24h動(dòng)態(tài)心電圖記錄到超過(guò)30s的以上的心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過(guò)速。隨訪終點(diǎn)事件設(shè)定為隨訪期間心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)。

結(jié) 果

1.正常體重組、超重組和肥胖組臨床基線資料的比較:本研究中共入組471例陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，其中男性268例，女性203例，平均年齡為66.3±9.0歲。正常體重者162例 (34.4%)，超重者222例 (47.1%)，肥胖者87例 (18.5%)， 3組不同BMI患者的基線情況詳見(jiàn)表1。肥胖組和超重組心房顫動(dòng)患者的平均年齡、高密度脂蛋白水平低于正常體重組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而高血壓比例高于正常體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。其余基線資料在3組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，隨著B(niǎo)MI水平的升高，肥胖組和超重組患者左心房?jī)?nèi)徑(LAD)水平較正常組明顯增大(P<0.05)，線性相關(guān)結(jié)果顯示，患者BMI水平與左心房?jī)?nèi)徑呈顯著正相關(guān)(R=0.487，P=0.000)，詳見(jiàn)圖1。

圖1 陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中不同BMI水平和左心房?jī)?nèi)徑的相關(guān)性分析

2.復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較與隨訪結(jié)果:平均隨訪20.5±7.6個(gè)月后，共有101例(21.4%)患者復(fù)發(fā)。其中正常體重組28例(17.3%)、超重組46例(20.7%)、肥胖組27例(31.0%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，3組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者隨著B(niǎo)MI水平的增加，心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著增加，其中肥胖人群的復(fù)發(fā)率最高(P<0.05，圖2)。在所有心房顫動(dòng)患者中，復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組一般臨床資料比較，復(fù)發(fā)組左心房?jī)?nèi)徑明顯大于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)，而其余臨床指標(biāo)在兩組之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

圖2 不同BMI狀態(tài)對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)冷凍消融成功率的影響生存曲線

表2 心房顫動(dòng)患者復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床特征基線比較

3.球囊冷凍導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：將患者基線BMI值作為分類變量納入COX回歸模型，單因素分析顯示，肥胖和左心房?jī)?nèi)徑與冷凍消融治療術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)存在相關(guān)性(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。將上述單因素分析中有意義的變量納入多因素分析校正混雜因素后，結(jié)果顯示左心房?jī)?nèi)徑 (HR=1.049, 95% CI:1.009～1.091,P=0.016)是心房顫動(dòng)球囊冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 單因素及多因素COX分析冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素

討 論

超重和肥胖作為心房顫動(dòng)的高危因素，常合并嚴(yán)重的并發(fā)癥，具有較高的致殘率和病死率，給國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)。當(dāng)前中國(guó)成人超重和肥胖人群年平均增加率分別達(dá)到0.95%和0.27%[8]。本研究中經(jīng)冷凍消融治療心房顫動(dòng)的超重和肥胖患者比例超過(guò)60%，明顯高于正常體重者，說(shuō)明該亞組人群更容易發(fā)生心房顫動(dòng)。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)單中心不同BMI水平的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者接受冷凍消融術(shù)的臨床特征、治療情況和預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與正常體重者比較，超重和肥胖患者左心房?jī)?nèi)徑明顯增大。BMI水平與左心房?jī)?nèi)徑呈顯著線性相關(guān)。隨著患者BMI水平增加，冷凍消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率明顯升高，其中肥胖組復(fù)發(fā)率最高。多因素回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn), 左心房?jī)?nèi)徑是冷凍消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究證實(shí)，超重和肥胖與心房顫動(dòng)具有顯著的相關(guān)性，BMI水平增高會(huì)導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[9]。丹麥一項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)通過(guò)對(duì)47589例受試者隨訪 5.7年后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BMI每增加 1個(gè)單位時(shí)，男性和女性肥胖人群的心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)分別增加 2.35倍和1.99倍[10]。目前肥胖導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制尚不明確，有研究者認(rèn)為肥胖通過(guò)參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)促進(jìn)心房顫動(dòng)基質(zhì)的形成[11]。超重和肥胖患者心臟血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷增大，心排出量和血管容量增加，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，使左心房發(fā)生重構(gòu)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖患者與正常體重者比較，左心房?jī)?nèi)徑明顯增大(P<0.05)，與既往研究結(jié)論相同[13]。其次，肥胖狀態(tài)使機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)增加，神經(jīng)激素分泌異常，氧自由基作用于動(dòng)脈壁引起血管舒張和收縮功能障礙，誘發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生[9]。同時(shí)肥胖造成心外膜脂肪組織增加，脂肪細(xì)胞通過(guò)浸潤(rùn)心肌細(xì)胞和釋放促纖維化細(xì)胞因子使心肌纖維間產(chǎn)生分離、纖維化，造成心臟局部電惰性區(qū)域，使電信號(hào)在心房中產(chǎn)生差異性轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。上述改變引起心房細(xì)胞有效不應(yīng)期和轉(zhuǎn)導(dǎo)速度發(fā)生改變，形成折返參與心房顫動(dòng)的形成。另外超重和肥胖患者多合并高血壓、2型糖尿病等其他心血管危險(xiǎn)因素，消融術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常體重者。

Deng等[5]對(duì)1410例接受導(dǎo)管消融的心房顫動(dòng)患者隨訪20.7±8.8個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，BMI<18.5kg/m2、≥18.5kg/m2且<25.0kg/m2、≥25.0kg/m2且<30.0kg/m2和≥30.0kg/m2組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為33.3%、23.2%、27.2%和41.8%。2019年歐洲一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，高BMI 組患者心房顫動(dòng)消融術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于低BMI組(P=0.000)[16]。但是回顧國(guó)外已發(fā)表文獻(xiàn)中研究結(jié)果仍然存在爭(zhēng)議，而且既往研究多針對(duì)射頻消融，對(duì)球囊冷凍消融的相關(guān)證據(jù)還十分缺乏，尤其是針對(duì)中國(guó)人體質(zhì)水平對(duì)冷凍消融影響的報(bào)道甚少。與“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”的射頻消融策略不同，冷凍消融的原理是主要采取冷凍劑通過(guò)極細(xì)通道輸送至球囊導(dǎo)管造成低溫引起靶點(diǎn)心肌細(xì)胞壞死從而完成環(huán)肺靜脈隔離。由于其操作簡(jiǎn)便、手術(shù)時(shí)間短，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛[17]。本研究對(duì)接受冷凍消融的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者按照BMI水平分組進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，正常體重組、超重組和肥胖組的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為17.3%、20.7%和31.0%，心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)率隨著B(niǎo)MI水平的增高逐漸增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為臨床上電生理醫(yī)生冷凍消融術(shù)前評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)提供了參考。

大量研究證據(jù)表明，明確冷凍消融的高危因素并采取有效干預(yù)措施能降低心房顫動(dòng)患者術(shù)后復(fù)發(fā)率[18]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入16項(xiàng)研究的Meta分析顯示，早期空白期復(fù)發(fā)、左心房增大、持續(xù)性心房顫動(dòng)、心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)是消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。本研究經(jīng)COX多變量分析發(fā)現(xiàn)，左心房?jī)?nèi)徑是與冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，與湯日波等[20]研究結(jié)果相同。雖然單因素分析中肥胖與消融術(shù)后復(fù)發(fā)率相關(guān)，但經(jīng)左心房?jī)?nèi)徑校正后，肥胖對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)明顯影響。結(jié)合線性相關(guān)結(jié)果證實(shí)，BMI增高與左心房?jī)?nèi)徑增加呈顯著正相關(guān)，考慮BMI通過(guò)介導(dǎo)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)從而影響心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[21]。超重和肥胖作為心房顫動(dòng)可調(diào)節(jié)的危險(xiǎn)因素之一，已有相關(guān)研究證實(shí)控制體重能明顯改善心臟重構(gòu)，有效改善消融術(shù)后心功能和患者生存質(zhì)量[22～24]。因此對(duì)于陣發(fā)性心房顫動(dòng)接受冷凍消融的超重和肥胖患者，尤其應(yīng)該加強(qiáng)隨訪，有針對(duì)性地監(jiān)測(cè)和控制體重，從而提高消融術(shù)后成功率。

綜上所述，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的BMI水平對(duì)冷凍消融治療效果有顯著影響，超重和肥胖患者消融術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于正常體重患者。左心房?jī)?nèi)徑是心房顫動(dòng)冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BMI水平與左心房?jī)?nèi)徑顯著相關(guān)。本研究為單中心研究，納入樣本量相對(duì)較少。期待今后開(kāi)展更大樣本量和多中心研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步明確BMI與陣發(fā)性心房顫動(dòng)冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)的病理機(jī)制。