李楊，張文宏

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040）

自1882年Robert Koch首次分離出導(dǎo)致結(jié)核?。╰uberculosis，TB）的結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis），人類抗擊TB的腳步就從未停止。20世紀(jì)中晚期異煙肼（rifampicin）和利福平（isoniazid）這2個強效抗TB藥物的發(fā)現(xiàn)使得控制TB成為可能。特別是20世紀(jì)70年代利福平的廣泛使用成功縮短了抗TB治療療程，并顯著提高治療效果。但同時不可避免地開始迅速出現(xiàn)耐多藥結(jié)核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB），并在世界多個國家暴發(fā)[1]。MDR-TB是指對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核分枝桿菌引起的TB[2]，MDR-TB已引起全球的極大關(guān)注。MDR-TB的治療相較于藥物敏感性結(jié)核?。╠rug susceptible TB，DS-TB）更加復(fù)雜與昂貴，而治療效果卻差強人意，目前其全球平均治療成功率僅55%[3]。更糟的是，MDR-TB治療一旦失敗，則有很大可能進(jìn)化出更嚴(yán)重的耐藥菌，演變?yōu)閷ΨZ酮類和至少1種氨基糖苷類（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素）均耐藥的廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively resistant tuberculosis，XDR-TB）。

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）所提出的遏制TB戰(zhàn)略（End TB Strategy）目前已進(jìn)入“2015年后”階段，WHO提出在2035年消除TB的目標(biāo)，而如何提高M(jìn)DR-TB的治療成功率將是全球研究者的攻堅難題[4]。事實上，近20年以來全球各國研究組織均在MDR-TB治療領(lǐng)域不斷探索。WHO于1997年頒布第一版《耐藥結(jié)核病治療指南》[5]，開始對MDR-TB患者進(jìn)行初步系統(tǒng)管理?；谥苯佣綄?dǎo)下的短程化療（directly observed treatment，short-course，DOTS） 策 略 在DS-TB控制的成功經(jīng)驗，WHO于2000年進(jìn)一步擴(kuò)大和加強DOTS，提出DOTS-Plus策略，以更好地管理MDR-TB患者，減少MDR-TB傳播。之后，隨著各類二線藥物，包括氟喹諾酮類、利奈唑胺、氯法齊明、貝達(dá)喹啉等臨床研究證據(jù)的總結(jié)積累，WHO分別于2006年、2008年、2011年、2016年和2018年多次更新治療指南。本文基于WHO指南更新，討論不同抗TB藥物的治療特點、在MDRTB治療中的角色變遷，以及在中國應(yīng)用的前景作分析。

1 《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南：1997年版》提供MDR-TB的基本治療方案

1991年召開的世界衛(wèi)生大會上公布一組數(shù)據(jù)：全世界約有17萬人感染結(jié)核分枝桿菌，占世界總?cè)丝跀?shù)的1/3；針對這個嚴(yán)峻形勢，提出要在痰菌培養(yǎng)陽性患者人群中實現(xiàn)85%以上的治療成功率。為了實現(xiàn)這個目標(biāo)，WHO提出DOTS策略。DOTS策略的強力實施成功遏制了TB的進(jìn)一步發(fā)展。但DOTS策略主要針對DS-TB，并不能成功管理MDR-TB患者。為了提供更規(guī)范的二線抗TB藥物信息，WHO在1997年針對MDR-TB推出此《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（1997年版）》（以下簡稱1997年版WHO指南）[5]。

1997年版WHO指南認(rèn)為，大部分MDR-TB病例為DS-TB治療失敗患者，即由于治療不規(guī)范所導(dǎo)致的獲得性耐藥（acquired drug resistance）。面對利福平和異煙肼均耐藥的患者，WHO推薦至少5類抗TB藥物組成的聯(lián)合方案，方案應(yīng)以氨基糖苷類[卡那霉素（kanamycin）、阿米卡星（amikacin）、卷曲霉素（capreomycin）]、乙硫異煙胺（ethionamide）或丙硫異煙胺（prothionamide）、氟喹諾酮類（氧氟沙星、環(huán)丙沙星）等二線藥物為基礎(chǔ)；同時仍可選用吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一線抗TB藥物；如果出現(xiàn)乙胺丁醇耐藥，可從環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸等二線抗TB藥中再選取一種，以構(gòu)成有效初始方案。在選用藥物時，需平衡考慮藥物殺菌活性（bactericidal activity）、滅菌活性（sterilizing activity）、安全性、耐受性等多個方面[6]，其中細(xì)菌學(xué)有效性仍是首要考量指標(biāo)。

在1997年版WHO指南中，氨基糖苷類藥物為MDR-TB治療的首選藥物。鏈霉素（streptomycin）作為氨基糖苷類的代表，是治療DS-TB的首選藥物，在一線抗TB藥物中其體外殺菌活性最為突出[7]。用于治療MDR-TB的氨基糖苷類藥物包括阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素，其最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）是常規(guī)用藥劑量達(dá)到的血藥濃度的5 ～ 10倍[5]。對于鏈霉素耐藥的結(jié)核分枝桿菌，體外實驗證實阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素亦可起到一定殺菌作用；其中卷曲霉素交叉耐藥可能性更低，部分阿米卡星和卡那霉素耐藥菌株可對卷曲霉素敏感[8]。因此，盡管氨基糖苷類需要肌肉注射，藥物耐受性并不高，且有可能引起耳鳴、聽力下降和腎功能損害等多種不良反應(yīng)[9]，在1997年版WHO指南中，仍被列為MDR-TB的核心治療藥物。近10年以來，隨著其他更強效殺菌藥物如利奈唑胺、貝達(dá)喹啉等的應(yīng)用，具有難以耐受的不良反應(yīng)的氨基糖苷類藥物地位逐漸下降。

丙硫異煙胺和乙硫異煙胺同屬于硫代酰胺類藥物，是異煙肼的類似物；同屬于殺菌劑[10]，具體殺菌機(jī)制尚不明確。丙硫異煙胺及乙硫異煙胺與異煙肼存在部分交叉耐藥。在利福平出現(xiàn)之前，丙硫異煙胺和乙硫異煙胺均為治療復(fù)治結(jié)核病患者的重要藥物。這2類藥物殺菌效能類似，丙硫異煙胺消化道不良反應(yīng)較乙硫異煙胺更少，因此耐受性更好[11]，在臨床中應(yīng)用更為廣泛，我國目前亦主要生產(chǎn)丙硫異煙胺。需要注意的是，與乙硫異煙胺相比，丙硫異煙胺更容易引起肝損傷，肝損傷發(fā)生率可達(dá)15.9%[12]。但有關(guān)這2類藥的高質(zhì)量前瞻性研究比較缺乏，大部分研究論文發(fā)表于20世紀(jì)[13]，WHO指南對它們的推薦逐漸較少。

1997年版WHO指南還將氟喹諾酮類藥物列為核心藥物，包括氧氟沙星和環(huán)丙沙星，均屬于第二代氟喹諾酮類藥物，但目前逐漸被新一代氟喹諾酮類替代。

2 《DOTS-Plus試點項目的耐多藥結(jié)核病管理指南》吸取DOTS的經(jīng)驗

DOTS策略的有力推行成功治療了全球約85%的TB患者，為了擴(kuò)大DOTS策略的成果、進(jìn)一步控制MDR-TB的發(fā)生和傳播，WHO提出了DOTSPlus策略[14]，這尤其適用于已經(jīng)實施DOTS方案的國家和地區(qū)。DOTS-Plus策略并不是針對少數(shù)資源豐富、有條件進(jìn)行各項結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗（drug susceptibility testing，DST）的地區(qū)，而是旨在為條件有限的中低收入國家或地區(qū)提供治療原則指導(dǎo)。《DOTS-Plus試點項目的耐多藥結(jié)核病管理指南》推薦MDR-TB患者須應(yīng)用至少3種有效的抗TB藥物聯(lián)合1種注射類藥物，治療療程要求至少18個月。由于缺乏證據(jù)更新，該指南對于具體藥物或方案并沒有特別推薦，與1997年版WHO指南基本一致。

3 《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南：2008年緊急修訂版》建立MDR-TB的藥物分組

2006年WHO再次更新MDR-TB治療指南，但因XDR-TB在全球各個區(qū)域的出現(xiàn)，原有TB控制工作受到嚴(yán)重威脅。南非一隊列研究顯示，HIV合并XDR-TB感染患者死亡率高達(dá)98%[15]。于是在2008年WHO根據(jù)遏制TB策略緊急對指南進(jìn)行修訂，《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南：2008年緊急修訂版》（以下簡稱2008年版WHO指南）就如何管理MDR-TB提供最新指導(dǎo)和建議[16]。

2008年版WHO指南中，首次明確對各類抗TB藥物進(jìn)行分組（見表1），建議按照先后順序選擇藥物以制定方案。該指南中藥物分組并不針對MDR-TB，而是針對所有TB，因此仍將可能敏感的一線口服抗TB藥物如吡嗪酰胺作為第1組藥物。該版指南所推薦治療方案延續(xù)2006年版更新的MDR-TB治療指南，即至少包括4種口服有效藥物（吡嗪酰胺或乙胺丁醇、1種氟喹諾酮類、1種注射類藥物、1種口服二線抗TB藥物）；注射類藥物至少使用6個月；總療程至少在痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后再持續(xù)18個月。

2008年版WHO指南中為了應(yīng)對更嚴(yán)重的耐藥狀況，特別是XDR-TB患者，在治療推薦藥物中有2個重要調(diào)整。首先，推薦藥物中加入新一代氟喹諾酮類藥物（later-generation fluoroquinolones），不再建議用環(huán)丙沙星[17-18]。這一改變主要基于21世紀(jì)初的動物實驗和早期殺菌活性（early bactericidal activity，EBA）結(jié)果（EBA定義為抗TB治療最初2 d內(nèi)每日每毫升痰液中活菌數(shù)平均下降速率的對數(shù)值，是衡量抗TB藥物體內(nèi)殺菌活性的重要指標(biāo)[19]）。隨著不同殺菌機(jī)制藥物的出現(xiàn)，目前EBA觀察時間逐漸延長至7 d或14 d。根據(jù)早期EBA研究結(jié)果，新一代氟喹諾酮類展現(xiàn)出了稍遜于異煙肼的殺菌活性[20-22]，從而在抗TB治療，特別是MDR-TB治療中具有重要地位。之后盡管WHO指南不斷更新，新一代氟喹諾酮類藥物始終是MDR-TB治療最為關(guān)鍵的核心藥物。具體選藥包括左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星，但因加替沙星不良反應(yīng)較大，在臨床應(yīng)用受到一定限制，故未納入該版指南。研究顯示，新一代氟喹諾酮類能克服氟喹諾酮類低水平耐藥，這解決了一部分XDR-TB的治療困境。但由于新一代氟喹諾酮在呼吸道細(xì)菌感染等感染性疾病中被廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出。國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，MDR-TB中莫西沙星耐藥率從2000年的11%上升到2010年的42%[23]。故治療前，應(yīng)開展氟喹諾酮類藥物藥敏檢測。對于氧氟沙星耐藥患者或低水平左氧氟沙星耐藥患者，在應(yīng)用莫西沙星時應(yīng)警惕獲得性耐藥的發(fā)生。

其次，2008年版WHO指南納入第5組“療效不確切藥物”，為XDR-TB患者提供多種備選。其中包括氯法齊明和利奈唑胺2類新增適應(yīng)證藥物（repurposed drug）。氯法齊明既往主要用于治療麻風(fēng)分枝桿菌感染[24]；利奈唑胺則主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的治療。至該版指南發(fā)布時，并無可靠的循證學(xué)依據(jù)或藥代動力學(xué)研究支持這2類藥物在MDR-TB中的應(yīng)用，其相關(guān)研究多于2010年后才有所開展和報道。

4 《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》啟用循證醫(yī)學(xué)原則推薦治療方案

截至2008年版WHO指南，WHO在進(jìn)行推薦藥物和方案時多基于單隊列研究結(jié)果和（或）臨床經(jīng)驗，缺乏高質(zhì)量臨床研究。自2009年開始，有關(guān)MDR-TB各類臨床研究逐步開展；新藥或新增適應(yīng)證藥物及各類新方案的療效也開始得到高質(zhì)量前瞻性的驗證[25]?！?011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》（以下簡稱2011年版WHO指南）的突出貢獻(xiàn)是在MDR-TB治療領(lǐng)域引入循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級與評價系統(tǒng)（GRADE系統(tǒng)）[26-27]。同時，國際上成立了MDR-TB基于單個病例的薈萃分析協(xié)作組（the Collaborative Group for Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB），對既往臨床資料進(jìn)行總結(jié)，其薈萃結(jié)果可用于指南推薦證據(jù)[28-29]。2011年版WHO指南對MDR-TB治療方案的推薦也更為具體，其核心方案由2008年版WHO指南的“至少4種有效或基本有效藥物”更改為“吡嗪酰胺加上至少4種有效或基本有效二線抗TB藥物”。

5 《WHO耐藥結(jié)核病治療指南：2016年更新版》開始介紹新型治療方案

2010年左右，全球MDR-TB治療領(lǐng)域進(jìn)展迅速，取得多項重要突破，這集中反映在《WHO耐藥結(jié)核病治療指南：2016年更新版》（以下簡稱2016年版WHO指南）中[30]。

第一，2016年版WHO指南基于循證學(xué)證據(jù)對各類抗TB藥物進(jìn)行重新分組（見表2）。氟喹諾酮類作為最為核心的治療MDR-TB藥物列為A組；而既往排列更前的二線注射類藥物降級至B組；C組藥物仍是其他核心二線口服藥物，除原有丙硫異煙胺/乙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸外，還包括了利奈唑胺和氯法齊明這2種原先在第5組的藥物；D組藥物為附加藥物，具體分為D1組藥物即一線抗TB藥包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼，D2組藥物即新藥包括貝達(dá)喹啉和德拉馬尼，D3組藥物即療效未證實的其他口服藥物。

表2 2016年WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》推薦藥物及分組Table 2 Group of anti-tuberculosis drugs according to Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, update 2016

第二，以縮短療程為導(dǎo)向的治療策略開始為WHO所推薦。2010年孟加拉方案出臺，開啟了MDR-TB短程治療時代[31]。與治療MDR-TB的傳統(tǒng)方法比，孟加拉方案價格低、療程短（既往療程長達(dá)2年）。該方案治療的強化期為4～6個月，用藥包括加替沙星、卡那霉素、氯法齊明、丙硫異煙胺、高劑量異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；之后序貫5個月治療，用藥包括加替沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。該方案的主要應(yīng)用人群為未接受或接受二線抗TB藥物治療不足1個月的新診斷的MDR-TB患者和利福平耐藥結(jié)核病（rifampicinresistant tuberculosis，RR-TB）患者。該方案成功地將療程縮短至9 ～ 11月，將無復(fù)發(fā)治療成功率提高至87.9%，較WHO報道的全球平均治療成功率提高30%以上[29]。隨后，亞非洲國家的臨床驗證試驗也較好地證實了孟加拉方案的優(yōu)越性[32-34]。在2016年版WHO指南中開始推廣改良版的標(biāo)準(zhǔn)短程方案（即莫西沙星替代加替沙星）。

第三，隨著快速分子診斷技術(shù)等在TB診斷方面的迅速開展，越來越多的患者診斷為RR-TB。根據(jù)2016年版WHO指南，這部分患者治療方案原則與MDR-TB患者選藥保持一致。

在2016年版WHO指南中涉及到多種新藥及新增適應(yīng)證。首先是進(jìn)入C組藥物的利奈唑胺和氯法齊明。自2010年開始逐漸有利奈唑胺用于難治性MDR-TB或XDR-TB治療的報道[35]。利奈唑胺作為抑菌藥物，EBA可達(dá)0.18 ～ 0.26[36]。2項前瞻性隨機(jī)對照研究（randomized control trial，RCT）顯示，利奈唑胺能顯著提高XDR-TB患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率，從而明顯改善治療結(jié)局[37-38]。有關(guān)氯法齊明的研究證據(jù)較利奈唑胺稍顯不足。2015年我國唐神結(jié)教授主持的一項RCT研究顯示，氯法齊明可加快痰菌轉(zhuǎn)陰和肺結(jié)核空洞閉合[39]。同時，氯法齊明在藥代動力學(xué)研究中展現(xiàn)出潛在的滅菌活性，從而可作為縮短療程的藥物[40]，基于此，氯法齊明被納入孟加拉方案和WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)短程方案，其在MDR-TB治療中的地位亦得到提高。

另外，2016年版WHO指南推薦藥物中新增貝達(dá)喹啉和德拉馬尼，主要是基于這2種藥物的Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗結(jié)果[41-44]。

6 《WHO耐藥結(jié)核病治療指南：2018年更新版》開啟全口服治療方案

2018年，WHO對MDR-TB指南再次更新即《WHO耐藥結(jié)核病治療指南：2018年更新版》（以下簡稱2018年版WHO指南）[45]，提出了以莫西沙星、利奈唑胺、貝達(dá)喹啉為基礎(chǔ)的四藥聯(lián)合的長程治療方案，代表全口服治療時代的到來。藥物地位的變更本質(zhì)是不同藥物循證學(xué)證據(jù)的不斷積累。該版指南更新主要基于2018年《柳葉刀》（theLancet）雜志發(fā)表的一篇納入12 000余人的系統(tǒng)綜述分析[46]?；诔錾臍⒕芰傲己玫陌踩?，新一代氟喹諾酮類藥物成為治療MDR-TB的核心藥物；相對地，氨基糖苷類不良反應(yīng)較多且多不可逆，其地位開始有所動搖[47]。隨著MDR-TB治療體系逐漸規(guī)范與完善，WHO反復(fù)強調(diào)選擇藥物時需要平衡藥物獲益和風(fēng)險，藥物不良反應(yīng)逐漸成為治療過程中著重管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是制定治療方案時需要考慮的重要因素。注射類藥物雖然增加了痰菌轉(zhuǎn)陰的機(jī)會，但同時也因耐受性差、不良反應(yīng)大影響患者依從性，繼而不利于最終治療結(jié)局。研究顯示，阿米卡星敏感患者應(yīng)用阿米卡星可明顯改善治療結(jié)局，但卡那霉素和卷曲霉素[48]將增加不良治療結(jié)局[46]。長期以來由于備選藥物有限，MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)長程治療方案中一直包含有6個月的注射藥物強化期治療。隨著更多強效殺菌藥物的出現(xiàn)，全口服MDR-TB治療方案得以實現(xiàn)[49]。近期有研究顯示，貝達(dá)喹啉替代二線注射藥物后可顯著提高治療成功率[50]。基于此，2018年版WHO指南建議長程方案中強化期所使用的“強化”藥物由注射類藥物更改為貝達(dá)喹啉，強化期療程仍為6個月。在2018年版WHO指南公布之前，已有多項前瞻性臨床研究正在對不同新藥組成的各種全口服方案進(jìn)行探索[51]，包括NC-005研究（NCT02193776）、Nix-TB研究（NCT02333799）、MDR-END研究（NCT02619994）[52]、TB-PRACTECAL研究（NCT02589782）、NeXT研究（NCT02454205）、STREAM研究（第2階段）（NCT02409290）等[53]。其中Nix-TB研究結(jié)果表明，利奈唑胺、貝達(dá)喹啉和PA-824的三藥聯(lián)合全口服方案可實現(xiàn)89%的治療成功率，提示超短程口服方案具有一定可行性[54]。但該版指南中所推薦的部分藥物在我國尚未廣泛應(yīng)用，特別是PA-824，其在國內(nèi)的實施效果仍有待評估。

7 《整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療》將短程與全口服作為努力方向

WHO于2020年6月發(fā)布了《整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療》（以下簡稱2020年版WHO指南）[55]，基于新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對耐多藥/利福平耐藥結(jié)核?。∕DR/RR-TB）短程和長程治療方案提出了新的建議。2020年版WHO指南中，首次推薦了全口服短程方案：4 ～ 6個月貝達(dá)喹啉-左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齊明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇-高劑量異煙肼-乙硫異煙胺/5個月左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齊明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇（4～6 Bdq-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx/Mfx-Cfz-Z-E），并將其推薦為喹諾酮類藥物敏感的MDR/RR-TB患者的首選方案。

8 結(jié)語

抗TB化學(xué)治療是抗TB治療的基石。MDR-TB治療方案和所用藥物較DS-TB更為復(fù)雜，不同藥物以及組成的不同方案各有特點。在目前MDR-TB高疫情的壓力下，應(yīng)選用足夠數(shù)量的強效殺菌和滅菌藥物；同時密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)，盡可能考慮到藥物的可及性及耐受性。新一代氟喹諾酮類、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺將是現(xiàn)階段解決中國MDR-TB低治療成功率的關(guān)鍵藥物。