吳文霞，張萌

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

本研究結(jié)果提示不恰當(dāng)?shù)难匠藢?dǎo)致心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高外，還可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)基線高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平＜1.14 mmol/L是非三陰性乳腺癌進(jìn)展、預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上，對(duì)于新確診乳腺癌患者，?？漆t(yī)師應(yīng)關(guān)注患者的基線血脂水平，尤其是對(duì)于HDL-C＜1.14 mmol/L的患者，更應(yīng)該引起重視，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和管理，必要時(shí)可考慮選擇更優(yōu)化的治療方案。而對(duì)于全科醫(yī)師，關(guān)注患者血脂水平，從而識(shí)別乳腺癌發(fā)病及預(yù)后差的高危人群，定期監(jiān)測(cè)血脂，加強(qiáng)患者的教育和生活指導(dǎo)，以期降低乳腺癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床意義。

本研究為一項(xiàng)單中心研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間較短。后續(xù)可能會(huì)進(jìn)一步增加研究樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步明確血脂與乳腺癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)，并嘗試探索其中的機(jī)制。

乳腺癌是目前全球女性最常見的惡性腫瘤，也是最常見的女性腫瘤致死性疾?。?-3］。乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、雌激素、基因突變和家族遺傳史等［4］。已有研究表明，血脂代謝與乳腺癌發(fā)病顯著相關(guān)［5-7］。而近期研究提示，基線血脂水平還可能與病理特征、乳腺癌分期、無(wú)病生存期（DFS）及總生存期（OS）緊密相關(guān)，然而，既往研究結(jié)果不一，并且血脂對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響因患者病理分型不同而異［8-9］。三陰性乳腺癌是乳腺癌病理類型中特殊的一種，其病理特點(diǎn)為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）均為陰性。三陰性乳腺癌通常進(jìn)展快、預(yù)后差［10］。研究顯示，對(duì)于三陰性乳腺癌，基線高三酰甘油（TG）和低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與患者的DFS和OS縮短有關(guān)，是其預(yù)后差的危險(xiǎn)因素［8-9，11］。非三陰性乳腺癌是指 ER、PR 或 HER-2 任一項(xiàng)表達(dá)陽(yáng)性。與三陰性乳腺癌相比，非三陰性乳腺癌進(jìn)展相對(duì)較慢、DFS及OS相對(duì)更長(zhǎng)。探索血脂水平對(duì)該類乳腺癌分期和預(yù)后的影響，以期進(jìn)一步改善該類患者預(yù)后，亦具有重要的臨床意義。然而目前關(guān)于血脂水平與非三陰性乳腺癌腫瘤分期、臨床病理特點(diǎn)之間關(guān)系的研究較少，且對(duì)其預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議［8-9，12-13］。因此本研究旨在探討對(duì)于未合并糖尿病、冠心病、腦血管疾病，且未使用過降糖藥、調(diào)脂藥物，未接受任何輔助治療的非三陰性乳腺癌患者，基線血脂水平對(duì)其乳腺癌分期及預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為一項(xiàng)隊(duì)列研究，已獲得了中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：SYSEC-KY-KS-2019-066）。2019年1月 —2021年 3月檢索中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院2016年1月—2017年3月電子病歷系統(tǒng)中非三陰性乳腺癌患者202例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具備一般資料和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、腫瘤病理及免疫組化結(jié)果；（2）無(wú)糖尿病、血脂異常、冠心病、腦血管疾病及相關(guān)藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）三陰性乳腺癌及Ⅳ期乳腺癌患者；（2）取得病理結(jié)果前接受過輔助治療；（3）肝腎功能異常者。

1.2 臨床資料收集 通過本院電子病歷系統(tǒng)收集資料。一般資料包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、高血壓史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）?？崭寡獦?biāo)本檢驗(yàn)血糖、血脂〔包括總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C、載脂蛋白A1（APOA1）、載脂蛋白B（APOB）、載脂蛋白E（APOE）〕、超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、尿酸。病理結(jié)果包括腫瘤大小（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）及ER、PR、HER-2、Ki-67、組織分級(jí)。腫瘤臨床及病理分期依據(jù) AJCC （American Joint Committee on Cancer Classification，version 2.2018，http://www.nccn.org/patients）分期標(biāo)準(zhǔn)。乳腺癌病理分型Luminal A是指 ER（+）、PR（+，高表達(dá)）、HER-2（-）、Ki-67＜15%；Luminal B即為ER（+）、PR（低表達(dá)或陰性）、HER-2（-）、Ki-67＞30%。將患者按照腫瘤分期進(jìn)行分組，即乳腺癌分期Ⅰ～Ⅱ期為組1，Ⅲ期為組2。

1.3 隨訪資料收集 所有患者按照乳腺專科意見，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查，2年后每半年復(fù)查。復(fù)查項(xiàng)目包括血常規(guī)、生化檢查、腫瘤指標(biāo)、乳腺及腋窩彩超、腹部彩超。每年復(fù)查乳腺鉬靶、胸部X線，必要時(shí)行CT/MR檢查。通過電子病歷系統(tǒng)查詢，結(jié)合電話隨訪，隨訪終點(diǎn)事件為無(wú)病生存（無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）或死亡，并記錄DFS及OS。隨訪終點(diǎn)為確診后3年或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析血脂水平預(yù)測(cè)乳腺癌Ⅲ期的最佳截?cái)嘀担徊捎肒aplan-Meier法繪制OS及DFS的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)；血脂對(duì)乳腺癌DFS及OS的影響采用多因素Cox回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 202例患者平均年齡為（48±11）歲，34.2%的患者為絕經(jīng)狀態(tài)，詳見表1。組2 TG水平高于組1，而HDL-C水平低于組1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、高血壓史、BMI、血糖、TC、LDL-C、APOA1、APOB、APOE、hsCRP、尿酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 非三陰性乳腺癌患者臨床資料〔n（%）〕Table 1 Clinical general information of patients

表2 兩組部分臨床資料比較Table 2 The comparison of some clinical data between the two groups

2.2 TG和HDL-C預(yù)測(cè)腫瘤分期的ROC曲線 TG和HDL-C預(yù)測(cè)腫瘤分期Ⅲ期的最佳截?cái)嘀捣謩e為1.39 mmo/L〔ROC曲 線 下 面 積（AUC） 為 0.626，95%CI（0.562，0.690）〕 和 1.14 mmol/L〔AUC 為 0.599，95%CI（0.531，0.668）〕。根據(jù)最佳截?cái)嘀?，比較不同血脂水平患者腫瘤分期及免疫組化特點(diǎn)。TG≥1.39 mmol/L 和 HDL-C＜1.14 mmol/L 患 者 Ⅲ 期 比 例 高 于TG＜1.39 mmol/L 和 HDL-C ≥ 1.14 mmol/L 者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TG≥1.39 mmol/L患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高于TG＜1.39 mmol/L者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HDL-C＜1.14 mmol/L 患者腫瘤 T 分期高于HDL-C≥1.14 mmol/L者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他分子表型、HER-2表達(dá)、腫瘤組織分級(jí)及Ki-67比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同HDL-C、TG水平乳腺癌患者病理特征比較〔n（%）〕Table 3 Pathological and clinical characteristics of patients according to the different level of HDL-C and TG

2.3 生存曲線 HDL-C≥1.14 mmol/L患者總生存率（98.1%）高于HDL-C ＜1.14 mmol/L患者（90.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.669，P=0.031），見圖1A。HDL-C＜1.14 mmol/L患者無(wú)病生存率（77.4%）低于HDL-C≥1.14 mmol/L患者（89.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.859，P=0.049），見圖1B。TG≥1.39 mmol/L和TG＜1.39 mmol/L患者無(wú)病生存率（89.3%、85.1%）和總生存率（96.7%、97.1%）比較，差異無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（χ2=0.583，P=0.445；χ2=0.028，P=0.868），見圖2A、2B。

圖1 不同HDL-C水平評(píng)估總生存率和無(wú)病生存率的生存曲線Figure 1 Different HDL-C levels were used to evaluate the survival curve of overall survival and disease-free survival

圖2 不同TG水平評(píng)估總生存率和無(wú)病生存率的生存曲線Figure 2 Survival curve of total survival rate and disease free survival rate evaluated by different TG levels

2.4 多因素Cox回歸模型 因變量為無(wú)病生存和死亡，無(wú)病生存（賦值：是=0，否=1）或死亡（賦值為：是=0，否 =1）。自變量為 HDL-C（賦值：＜1.14 mmol/L=1，≥ 1.14 mmol/L=0） 和 TG（ 賦 值：≥ 1.39 mmol/L=1，＜1.39 mmol/L=0），HDL-C＜1.14 mmol/L 和 TG ≥ 1.39 mmol/L賦值為1，即為參考變量。矯正絕經(jīng)狀態(tài)、BMI、血壓和血糖水平后，HDL-C＜1.14 mmol/L為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn) 移〔HR=2.907，95%CI（1.024，8.255），P=0.045〕和 死 亡〔HR=8.718，95%CI（1.148，66.198），P=0.036〕的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 多因素風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析矯正絕經(jīng)狀態(tài)、高血壓、BMI和血糖水平后TG和HDL-C對(duì)總生存和無(wú)病生存的影響Table 4 Multivariable hazard ratios for overall mortality and disease-free survival by pre-diagnostic lipids after adjusting for menopausal status，hypertension，BMI and glucose status

3 討論

血脂異常是乳腺癌發(fā)病的高危因素之一，目前研究發(fā)現(xiàn)血脂水平還可能與乳腺癌分期、病理特點(diǎn)、DFS及OS緊密相關(guān)，但研究結(jié)果存在爭(zhēng)議［6-8，14］。本研究探討對(duì)于無(wú)合并糖尿病、冠心病、腦血管疾病，且未使用過降糖藥、調(diào)脂藥物，未接受輔助治療的非三陰性乳腺癌患者，基線血脂水平對(duì)乳腺腫瘤分期及預(yù)后的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，TG≥1.39 mmol/L患者乳腺癌腫瘤分期比TG＜1.39 mmol/L患者差，但與其3年預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性。既往關(guān)于TG與乳腺癌分期和預(yù)后的研究結(jié)論不一。RODRIGUES等［9］研究顯示，基線TG與總體乳腺癌病理特點(diǎn)及分期無(wú)顯著相關(guān)性。LOFTEROD等［8］發(fā)現(xiàn)TG≥1.23 mmol/L的三陰性乳腺癌患者總死亡率是TG≤0.82 mmol/L的3倍，但是，與總體乳腺癌或非三陰性乳腺癌的預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性；并且該研究表明，對(duì)于HER-2陽(yáng)性的乳腺癌，TG水平與乳腺癌總體死亡率呈負(fù)相關(guān)。而LI等［12］學(xué)者發(fā)現(xiàn)低TG水平與乳腺癌預(yù)后差有關(guān)。本研究與部分既往研究結(jié)論類似。然而本研究樣本量較小，且隨訪時(shí)間較短。為進(jìn)一步明確TG與非三陰性乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性，可能需要更大樣本量及更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。

本研究結(jié)果顯示，基線 HDL-C＜1.14 mmol/L 患者乳腺癌腫瘤分期比HDL-C≥1.14 mmol/L更差，HDL-C＜1.14 mmol/L是其臨床預(yù)后結(jié)局差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。研究表明HDL-C是乳腺癌發(fā)病的高危因素［7］。然而既往研究并未發(fā)現(xiàn)HDL-C與乳腺癌腫瘤大小、分期顯著相關(guān)［9］。研究表明，基線HDL-C與三陰性乳腺癌預(yù)后差相關(guān)，但與其他類型乳腺癌無(wú)顯著相關(guān)性［8］。本研究表明，基線HDL-C水平與非三陰性乳腺癌分期及預(yù)后顯著相關(guān)。這提示，基線HDL-C水平可以協(xié)助識(shí)別臨床預(yù)后差的高危型非三陰性乳腺癌患者。對(duì)該類患者，臨床醫(yī)師可能需要加強(qiáng)管理、必要時(shí)調(diào)整治療方案，從而改善其預(yù)后。

RODRIGUES等［9］研究表明基線高LDL-C水平與乳腺癌高腫瘤級(jí)別、高增殖指數(shù)和進(jìn)展的腫瘤分期有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)高LDL-C水平與更短的DFS有關(guān)。EMAUS等［13］發(fā)現(xiàn)高總膽固醇血癥與乳腺癌總體死亡率升高相關(guān)。然而，有研究并沒有發(fā)現(xiàn)膽固醇與腫瘤之間的關(guān)聯(lián)［5］。甚至腫瘤患者膽固醇水平更低，他汀類降脂藥物甚至?xí)?dǎo)致腫瘤發(fā)生［15-16］。本研究亦沒有發(fā)現(xiàn)TC或LDL-C水平與腫瘤分期明顯相關(guān)。

包括本項(xiàng)研究在內(nèi)，雖然多項(xiàng)臨床流行病研究揭示了血脂代謝與腫瘤之間的關(guān)聯(lián)，但其中的機(jī)制尚未明確。TG是膽固醇儲(chǔ)存的形式，以游離脂肪酸的形式釋放。因此，高三酰甘油血癥與高游離脂肪酸水平有關(guān)。而游離脂肪酸可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［17］。HDL-C被證明可以通過移除細(xì)胞內(nèi)過多膽固醇來(lái)維持正常細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)，且具有許多其他功能，其與胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-I）水平負(fù)相關(guān)，而IGF-I被發(fā)現(xiàn)與絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)生有關(guān)［18-19］。具體的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，基線TG水平越高和HDL-C水平越低，乳腺癌腫瘤分期更進(jìn)展。HDL-C＜1.14 mmol/L是非三陰性乳腺癌臨床預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

作者貢獻(xiàn)：吳文霞進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施，收集資料、整理、撰寫論文，并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張萌負(fù)責(zé)質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。