王慧，趙善坤，劉世雄，李欣

前列腺癌是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年升高，一半以上的新診斷患者已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移［1］，5年相對生存率僅為30%［2］。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）進展后將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration—resistant prostate cancer，mCRPC）， 治 療 手 段 有限，如不接受治療，患者中位生存期僅為12.3個月［3］。因此，如何延長轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPC）患者的治療反應期，成為提高腫瘤特異性生存期（cancer specific survival，CSS）的關鍵問題。新型抗雄藥物阿比特龍（AA）投入中國市場時間較短，多數(shù)患者只有單次用藥經(jīng)驗，目前尚無關于其重復用藥是否有效的研究。本研究通過跟蹤兩例mPC患者的綜合診療過程，總結出兩次服用AA的療效，現(xiàn)報道如下。

1 患者資料

（1）患者1：男性，初診年齡69歲，身高170 cm，體質(zhì)量70 kg，WHO體力狀態(tài)評分為0分。既往無高血壓、糖尿病、手術及創(chuàng)傷史，18年前有肺結核病史，已治愈。

治療前評估：2016年11月，患者因“排尿不暢6個月”初次就診。初查前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA，參考值＜4 μg/L）為42.50 μg/L，直腸指診前列腺Ⅱ度增大，質(zhì)地不硬，未觸及結節(jié)，無壓痛，與直腸無粘連。腹部B超未見臟器轉(zhuǎn)移灶，胸部X線檢查未見異常。磁共振成像（MRI）：前列腺中央帶見多發(fā)增生結節(jié)，部分突入膀胱，恥骨聯(lián)合右側面見異常結節(jié)，直徑約1.2 cm，盆腔內(nèi)未見腫大淋巴結，經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢共8針，陽性8針，病理報告為Gleason 4+4，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）提示右側骶髂骨有轉(zhuǎn)移灶。臨床分期為T2cN0M1。

基礎治療：2016年12月開始接受持續(xù)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）：皮下注射醋酸戈舍瑞林（商品名：諾雷德，阿斯利康制藥有限公司），3.6 mg/次，1次/月，每3～6個月監(jiān)測PSA與睪酮濃度，并保持睪酮濃度始終處于去勢水平（＜50 μg/L）；唑來磷酸 （商品名：艾朗，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），4 mg/次，1次/月。

抗雄治療：2016年12月—2017年7月接受比卡魯胺（商品名：康士得，阿斯利康制藥有限公司）治療，50 mg/次，1次/d，共8個月。PSA最低降至0.59 μg/L，治療結束時升至15.80 μg/L，骨掃描提示右恥骨、骶髂關節(jié)等處轉(zhuǎn)移。

化療：2017年7月—2018年4月接受多西他賽（商品名：艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）聯(lián)合潑尼松（docetaxel plus prednisone，DP）的化療方案，具體給藥方法為：多西他賽 75 mg/m2靜脈滴注，1 次 /3 周 + 潑尼松片 5 mg，1 次 /12 h，10個療程，共9個月。PSA持續(xù)降低，至結束時為4.50 μg/L。

首次AA治療（商品名：澤柯，西安楊森制藥有限公司）：具體方法為，AA聯(lián)合潑尼松（abiraterone acetate plus prednisone，AAP），AA 1.0 g空腹口服，1次 /d+ 潑尼松片5 mg，1 次 /12 h。2018 年 5 月 PSA 升至 15.80 μg/L， 開 始接受首次AAP治療，至2019年1月治療結束時PSA升高至40.70 μg/L，共8個月。MRI提示骨盆諸骨骨轉(zhuǎn)移，骨掃描提示骨盆諸骨骨轉(zhuǎn)移較前進展。

間歇期治療：2019年2月接受骨盆區(qū)姑息性放療，總劑量40 Gy/20F。2019年3—9月，完全藥物撤退，PSA持續(xù)升高至186.70 μg/L。骨掃描提示多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移，病灶較前增加。

再次AA治療：2019年10月—2020年3月再次AAP治療，共5個月。PSA最低降至89.78 μg/L，至治療結束時PSA升至164.00 μg/L，共5個月。骨掃描提示骨盆外轉(zhuǎn)移灶增多，但骨盆灶較前改善，見圖1。

圖1 患者1在各治療階段的骨掃描圖Figure 1 Bone scan of patient 1 at each stage of treatment

（2）患者2：男性，初診年齡63歲，身高168 cm，體質(zhì)量69 kg，WHO體力狀態(tài)評分為0分。既往有高血壓病史，無糖尿病、手術及創(chuàng)傷史。

治療前評估：2014年1月，患者因“排尿不暢4個月”初次就診。初查PSA為258.00 μg/L，直腸指診前列腺Ⅱ度增大，質(zhì)地堅硬，不活動，無壓痛，右側結節(jié)灶一處約1.5 cm；腹部B超未見內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶，胸部CT未見異常。前列腺MRI：前列腺右側葉外周帶信號異常，結節(jié)突破包膜，盆區(qū)淋巴結及其他部位未見異常轉(zhuǎn)移信號。經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢共10針，陽性8針，病理報告為Gleason4+4；骨掃描：骨盆區(qū)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。據(jù)此臨床分期為T3aN0M1。

基礎治療：2014年2月開始接受持續(xù)ADT治療及唑來磷酸治療，具體給藥及PSA與睪酮的監(jiān)測方法同患者1。

首次AA治療：2014年2月—2015年6月接受首次AAP治療，共17個月，PSA最低為0.37 μg/L，治療結束時PSA升高至9.31 μg/L。骨掃描檢查顯示骨盆區(qū)轉(zhuǎn)移灶縮小。

間歇期治療：2015年6月—2016年6月更換為比卡魯胺（具體給藥方法同患者1），PSA無下降趨勢，并持續(xù)升高至160.00 μg/L，骨掃描檢查顯示骨盆區(qū)轉(zhuǎn)移灶擴大，共12個月。2016年6月—2017年1月接受DP化療（具體給藥方法同患者1），共7個月，PSA持續(xù)降低，至結束時為1.16 μg/L，骨掃描檢查顯示骨盆區(qū)轉(zhuǎn)移灶再次縮小，3個月后PSA升高至6.03 μg/L。2017年4月，接受腹腔鏡下根治性前列腺切除術，術后病理報告：前列腺結節(jié)累及前列腺包膜外脂肪；雙側精囊、輸精管、尿道切緣、雙側盆腔淋巴結均為陰性；Gleason4+5。術后6周PSA持續(xù)升高至18.25 μg/L，術后4個月（2017年8月）PSA升高至336.00 μg/L，復查前列腺MRI未見前列腺區(qū)復發(fā)結節(jié)，骨掃描提示骨盆區(qū)病灶較前有進展，未發(fā)現(xiàn)骨盆外其他部位轉(zhuǎn)移灶。

再次AA治療：2017年9月—2019年2月再次AAP治療，共17個月。PSA最低降至0.85 μg/L，至結束時PSA升至36.36 μg/L。復查骨掃描提示骨盆區(qū)病灶較2017年8月范圍縮小，其余部位未見轉(zhuǎn)移灶。

2 療效總結與對比

兩例患者初診時均為mPC；均存活并隨訪至2020年8月；均以相同方法接受了包括持續(xù)ADT、唑來磷酸、AAP、DP等在內(nèi)的綜合治療；均接受了包括兩次AA治療的“三明治”方案；均以相同方法監(jiān)測PSA及睪酮濃度；化療及再次AAP治療均為mCRPC期；均在轉(zhuǎn)變治療方案時進行影像學進展評估。二者診療的不同處有：首次AAP治療時機不同：患者1為mCRPC期，患者2為mHSPC期；序貫治療順序不同；患者對DP與AAP反應程度不同：無論DP還是AAP，患者2的PSA最低點更低；患者總體獲益不同：藥物治療反應期，患者1為30個月，患者2為41個月；患者1隨訪至2020年3月時為存活狀態(tài)，CSS＞40個月，患者2隨訪至209年2月時為存活狀態(tài)，CSS＞62個月。兩例患者在隨訪期的治療總結與PSA變化趨勢圖分別見圖2～3。

圖2 患者1在隨訪期的治療總結及PSA變化趨勢圖Figure 2 Treatment summary and PSA change trend of patient 1 during the follow-up period

3 討論

前列腺癌是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤，預計2016年北美地區(qū)前列腺癌新發(fā)病例約180 890例，占所有男性新發(fā)實體腫瘤總數(shù)的21%，死亡率僅次于肺癌［4］。美國的前列腺癌患者中，臨床局限性病例占81%，淋巴結轉(zhuǎn)移病例占12%，遠處轉(zhuǎn)移病例僅占4%［5］。我國的前列腺癌的發(fā)病率也逐年升高。

據(jù)估計，2015年我國前列腺癌新發(fā)病例有60 300例，死亡病例約26 600例［2］。但我國大多數(shù)前列腺癌患者在初診時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在北京、上海和廣州進行的一項研究結果顯示，國內(nèi)新診斷的前列腺癌患者中，54%的患者在診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（包括骨和腹部器官轉(zhuǎn)移）［1］。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者，5年相對生存率從未轉(zhuǎn)移患者的80%降至30%［2］，無進展生存時間是未轉(zhuǎn)移患者的一半［6］。疾病進展一旦由mHSPC進入 mCRPC階段，預后一般較差。因此，如何最大限度延長這些患者對抗雄藥物的治療反應期，就成為提高CSS的關鍵問題。

mPC的治療包括原發(fā)灶局部治療、轉(zhuǎn)移灶局部治療以及全身系統(tǒng)性治療。其中，系統(tǒng)治療是包括多種藥物或方法的綜合干預，包括藥物或手術性ADT、抗雄治療、根治性前列腺切除術、放療、化療、靶向治療等。ADT是mPC治療的基礎方法，能夠在短期內(nèi)迅速降低前列腺癌患者體內(nèi)雄激素水平，但平均應答時間只能維持14～20個月，最終仍然會由mHSPC發(fā)展成為惡性度更高的mCRPC［7］。ADT治療后腫瘤組織內(nèi)仍然存在較高濃度的雄激素（包括睪酮、脫氫異雄酮、二氫睪酮和雄甾烯二酮），會繼續(xù)刺激前列腺癌細胞的生長［8］。當疾病發(fā)展進入mCRPC階段后，原有抗雄藥物不再有效，需要不斷地更換新型藥物。

英國科學家在20世紀90年代早期開發(fā)了能夠全面抑制體內(nèi)雄激素生成的藥物——AA。這是一種口服的高親和力、高選擇性CYP17抑制劑，可不可逆地抑制雄性激素合成途徑的細胞色素P450 17A1（CYP17A1），而后者在腎上腺、睪丸和前列腺合成雄激素的過程中起著關鍵作用［9］。最近5年在mHSPC治療研究方面取得了重大突破，2015年以前mHSPC的治療方案是單純的內(nèi)分泌治療，2015年CHAARTED研究表明mHSPC患者可以早期使用ADT+化療（多西他賽）方案，而抗雄藥物的更換，甚至是抗雄藥物撤退也僅是為了延緩患者進入化療的時間或延長化療藥物治療周期［10］。隨后，2016年STAMPEDE研究［11］和2017年LATTITUDE研究［12］又提出mHSPC患者可以早期使用AA，2018版EAU［13］和AUA［14］指南將AA和多西他賽均推薦為mHSPC治療的一線方案。但是COU-AA-302分層研究［15］顯示，相對于單純潑尼松片治療，AAP治療無化療史mCRPC患者的中位生存期獲益 11.8個月（53.6 個月 vs 41.8個月），COU-AA-301 研究［16］則顯示APP治療有化療史mCRPC患者的中位生存期獲益4.6個月（15.8個月vs 11.2個月），以上研究均提示早期首選AA將比多西他賽具有更大的優(yōu)勢。原因在于，新型抗雄藥物與化療藥物之間存在交叉耐藥性［17］。傳統(tǒng)的二線藥物主要以雄激素信號通路為靶點，以酮康唑為例：其在結構或功能上與AA高度相似，理論上兩種藥物之間一定存在交叉耐藥性。在mCRPC階段首先嘗試使用傳統(tǒng)二線抗雄藥物可能會影響新型抗雄藥物的療效。同時，上述的這些傳統(tǒng)藥物僅能在有限的時間內(nèi)控制腫瘤，患者無法治愈［18-19］?；谏鲜鲅芯?，可以合理解釋本文患者在治療過程中的一些現(xiàn)象：如患者2經(jīng)AA治療后，再服用比卡魯胺無效，對序貫使用的多西他賽療效也影響不大；但是，患者1先經(jīng)比卡魯胺與多西他賽治療后，AA的治療反應期明顯縮短。同時也應該看到，雖然自2018年起AA已正式進入我國mCRPC治療的醫(yī)保用藥目錄，但受制于經(jīng)濟發(fā)展水平和用藥條件的限制，我國大多數(shù)的初診mPC患者仍然無法承擔在早期的mHSPC期就開始服用AA的費用。二線抗雄藥物雖無涉及生存資料的試驗證據(jù)，但相關研究仍證實其能在一定程度上延緩患者接受化療的時間，并改善患者的生活質(zhì)量［20］。對無力承擔新型抗雄藥物治療費用的患者，比卡魯胺和多西他賽仍然是這些患者首選的一線治療藥物。

圖3 患者2在隨訪期的治療總結及PSA變化趨勢圖Figure 3 Treatment summary and PSA change trend of patient 2 during the follow-up period

然而，上述的一系列重要研究均只聚焦于AA的單次抗雄療效，而沒有意識到再次服用AA的治療價值。在本研究中發(fā)現(xiàn)，在一定條件下再次服用AA治療仍然有效，從而形成“三明治”方案。推測這一現(xiàn)象的可能原因是：隨著腫瘤細胞對AA耐藥的比例逐漸升高，由mHSPC階段逐漸進展到mCRPC階段。停用首次AA后，仍然有一定比例的敏感細胞繼續(xù)擴增，或者是已經(jīng)耐藥的腫瘤細胞重拾敏感性，導致間隔一定時期再次使用AA治療仍然有效。但值得強調(diào)的是，基于上述多種藥物間交叉耐藥的原理，理論上并不是任何患者在任何時機使用“三明治”方案均有效，也不太可能存在三次以上有效用藥的“超級漢堡”。前述關于AA的幾項經(jīng)典研究［9-14］，主要針對起始用藥條件，而沒有提出停藥標準。從對比本文兩例患者不同序貫方案取得的療效不同來看，在首次AA治療出現(xiàn)PSA升高后即應早期停藥（而不應持續(xù)至出現(xiàn)影像學進展），可能更有利于延長第二次服用AA治療的藥物治療反應期。本文兩例觀察對象雖均為腫瘤負荷較高的mPC患者，但序貫方案不同，療效差異也較明顯。與晚期（mCRPC）方案相比，早期（mHSPC）方案不僅能使患者在首次服用AA治療時的反應性更好（17個月 vs 8個月），還可以使再次用藥的治療反應期更長（17個月 vs 5個月），最終形成能使mPC患者明顯獲益的 “三明治”方案，藥物治療反應期（41個月vs 30 個月）及最終的CSS（＞62 個月 vs ＞40個月）均明顯延長。

綜上所述，通過回顧分析、對比本文兩例mPC患者的診療過程提示，AA的抗雄“三明治”方案可作為延長mPC患者總體藥物治療反應期和CSS的新策略；并且，與在mCRPC期實施“三明治”治療的晚期方案相比，在mHSPC期的早期用藥方案可使現(xiàn)有的mPC序貫治療得到進一步優(yōu)化。

但是mPC患者的預后影響因素較多：如發(fā)病年齡、腫瘤負荷、基因突變等，治療又常包括ADT、抗雄、手術、放療、化療等方法，不同患者采取不同的聯(lián)合或序貫方案治療時，療效評估將是一項十分浩繁且久遠的任務，目前難以對每種治療方法的療效進行絕對客觀的評估，而僅能通過個案報道與經(jīng)驗總結，對重復服用AA的規(guī)律進行管窺。另外，再次服用AA的觀察樣本太少、臨床資料不完整、并且缺乏藥物敏感性基因檢測支持等，均需要在后續(xù)的研究中充實和完善，并進行持續(xù)探討。

作者貢獻：王慧進行研究設計與實施、撰寫論文并對文章負責；趙善坤、劉世雄收集資料；趙善坤整理資料；劉世雄實施手術；李欣進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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