趙德希，張紹庚，余靈祥，刁廣浩

（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝膽外科一中心，北京100039）

肝臟血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma，HAML）是肝臟少見(jiàn)的一種間葉組織來(lái)源的良性腫瘤,該病發(fā)病率低，大多數(shù)患者臨床上無(wú)自覺(jué)癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)多樣性，缺乏特異性，術(shù)前診斷正確率低，術(shù)前容易誤診為肝癌或其他肝良性腫瘤[1]。為了提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平及診斷率，減少臨床誤診，筆者收集解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝膽外科自2011年1月—2019年12月手術(shù)治療的HAML 患者臨床資料，共有19 例HAML，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組19 例HAML 患者均接受外科手術(shù)治療，并行病理及免疫組化最終確診為HAML，其中女12 例，男7 例；年齡在28～61 歲，平均（46.5±7.5）歲。常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)無(wú)臨床癥狀者14 例，表現(xiàn)為上腹部隱痛者3 例，間斷腹脹者1 例，腹痛伴腹瀉者1 例。1 例腫瘤多發(fā)，18 例為單發(fā)。其中1 例合并慢性乙型病毒性肝炎及肺膿腫，1 例合并乙型肝炎肝硬化代償期，1 例合并膀胱癌及甲狀腺功能亢進(jìn)，1 例有長(zhǎng)期大量飲酒史，1 例曾有口服中藥史。19 例均不伴腎肺等其他臟器血管平滑肌脂肪瘤，均無(wú)結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）。腫瘤直徑1.3～12 cm，平均直徑（4.6±2.2）cm。腫瘤部位：位于肝右葉8 例，左葉9 例，單側(cè)尾狀葉1 例，左右尾狀葉1 例。

1.2 血清學(xué)檢查

9 例患者術(shù)前查血常規(guī)無(wú)明顯異常，肝功基本正常，凝血酶原時(shí)間、活動(dòng)度均正常。腫瘤標(biāo)記物AFP、CEA、CA19-9均正常。2例HBsAg呈陽(yáng)性，1例HBV-DNA<40 IU/mL，1例HBV-DNA 3.66×103IU/mL。

1.3 影像學(xué)檢查

其中15 例患者行肝臟超聲檢查，顯示病灶實(shí)性，CDFI 示可見(jiàn)束狀血流信號(hào)，內(nèi)部回聲不均勻，7 例表現(xiàn)為高回聲團(tuán)塊，8 例表現(xiàn)為低回聲團(tuán)塊（圖1）。2 例行肝臟超聲造影檢查考慮肝良性腫瘤。11 例行肝臟增強(qiáng)CT 檢查，平掃病變均呈低密度影,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期出現(xiàn)強(qiáng)化，6 例門(mén)脈期及延遲期造影劑有所消退呈現(xiàn)低密度影（圖2），5 例門(mén)脈期及延遲期仍有強(qiáng)化。18 例行肝臟增強(qiáng)MRI 檢查，病灶均表現(xiàn)為長(zhǎng)T1 長(zhǎng)T2 信號(hào)，內(nèi)見(jiàn)脂質(zhì)信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期均出現(xiàn)強(qiáng)化，11 例門(mén)脈期及延遲期造影劑有所消退呈稍低信號(hào)，7 例門(mén)脈期及延遲期仍強(qiáng)化呈稍高信號(hào)或等信號(hào)（圖3）。其中1 例行增強(qiáng)MR 特異性造影劑普美顯檢查，顯示肝S5 病灶呈長(zhǎng)T1 稍長(zhǎng)T2 信號(hào)，動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化，門(mén)脈期呈等信號(hào)，肝膽期（20 min）呈低信號(hào)，考慮為肝細(xì)胞癌。

圖1 腹部超聲示：肝右葉不均質(zhì)低回聲團(tuán)塊，范圍約106 mm×59 mm，CDFI示血流信號(hào)極豐富Figure 1 Abdominal ultrasound showing irregular hypoechoic mass in the right liver,with a range about 106 mm×59 mm,and strong CDFI blood flow signal

圖2 肝臟增強(qiáng)CT三期掃描示：肝右前葉富血供占位性病變，直徑約1.5 cm，平掃呈低密度影，動(dòng)脈期病灶明顯均勻強(qiáng)化，并見(jiàn)肝動(dòng)脈分支供應(yīng)腫瘤，門(mén)脈期及延遲期病灶內(nèi)造影劑消退，呈“快進(jìn)快出”特點(diǎn)Figure 2 Enhanced CT three-phase scanning showing a blood-rich space-occupying lesion in the right anterior lobe of the liv‐er,with diameter of 1.5 cm,low-density shadow in the plain scan,significant uniform enhancement of the lesion in arterial phase,and hepatic artery branch supplying the tumor,and contrast agent in the lesion vanishing in portalvenous phase,characterized by a phenomenon of“rapid entry and rapid removal”

圖3 肝臟增強(qiáng)MRI示肝S6內(nèi)緣占位，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病變明顯不均勻強(qiáng)化，門(mén)脈期及延遲期呈等或稍高信號(hào)Figure 3 Enhanced MRI showing space-occupying lesion in the inner-edge of the S6 segment of the liver,with significantly heterogeneous enhancement of the lesion during arterial phase,and equal or slightly high signal intensity during portal-venous and delayed phases

1.4 術(shù)前診斷

7 例患者術(shù)前診斷肝細(xì)胞癌（36.8%），12 例術(shù)前診斷肝良性腫瘤（63.2%）：7 例診斷肝腺瘤，2 例診斷炎性假瘤，1 例診斷肝海綿狀血管瘤，1 例診斷肝局灶性結(jié)節(jié)性增生，1 例術(shù)前行超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢病理證實(shí)血管平滑肌脂肪瘤。

1.5 治療方法

本組19 例患者均獲手術(shù)治療：18 例行肝切除術(shù)，其中6 例行腹腔鏡肝切除術(shù)（腹腔鏡下肝S6切除術(shù)，腹腔鏡下肝S5 腫瘤切除術(shù)，腹腔鏡肝右后葉腫瘤切除術(shù)，腹腔鏡下膽囊切除術(shù)+肝S4 腫瘤切除術(shù)，腹腔鏡下肝左外葉切除術(shù)，腹腔鏡下膽囊切除術(shù)+左半肝切除術(shù)），1 例行機(jī)器人輔助下肝左外葉切除術(shù)；12 例行開(kāi)腹肝切除術(shù)，其中1 例左側(cè)尾狀葉巨大腫瘤行左側(cè)尾狀葉切除術(shù)，1 例左右尾狀葉多發(fā)腫瘤行左半肝切除術(shù)+左尾狀葉切除術(shù)+右尾狀葉腫瘤切除術(shù)，1 例患者合并代償期的乙型肝炎肝硬化，腫瘤巨大與大網(wǎng)膜、腹壁及右腎粘連重行腹腔粘連松解+肝右后葉切除術(shù)，1 例行超聲引導(dǎo)下肝腫瘤穿刺活檢術(shù)+經(jīng)皮穿刺肝腫瘤射頻消融術(shù)?；颊咂骄中g(shù)時(shí)間（172.7±80.4）min，術(shù)中平均出血量為（456.6±528.1）mL，平均術(shù)后住院時(shí)間（9.8±2.7）d。

2 結(jié)果

2.1 病理及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

19 例患者病理均確診為HAML（圖4），其中7 例上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，1 例上皮樣血管平滑肌脂肪瘤伴出血，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，傾向惡性。肉眼觀：腫瘤剖面呈暗紅色或黃白色,實(shí)性，質(zhì)軟,大多數(shù)邊界較清但無(wú)完整包膜,少數(shù)可伴有出血壞死。鏡下腫瘤由血管、平滑肌細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞以不同比例混合組成，可伴少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化檢查表達(dá)陽(yáng)性的為黑色素特異性抗體HMB-45 100%（19/19）、平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）100.0%（17/17）、CD34 100.0%（19/19）、波形蛋白（vimentin ）61.5%（8/13）、S-100 16.7%（2/12）、CD117 14.3%（2/14）（表1）。而Hepatocyte、AFP、CEA、GPC-3、CD10、CK7、CK19 表達(dá)均陰性。

圖4 病理證實(shí)肝臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，腫瘤由血管、平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞組成；免疫組化：HMB-45 染色陽(yáng)性（++），SMA（+），CD34（血管化+），vimentin（+），CD117（-），Hepa（-），GPC-3（-），CD10（-），AFP（-）Figure 4 Pathology showing the epithelioid angiomyolipoma of the liver,consisting of vascular cells,smooth muscle cells and fat cells;immunohistochemistry showing HMB-45(++)，SMA(+)，CD34(+)，vimentin(+)，CD117(-)，Hepa(-)，GPC-3(-)，CD10(-)，and AFP(-)

表1 19例HAML免疫組化染色分析Table 1 Analysis of immunohistochemical staining analysis of 198 cases ofHAML

2.2 預(yù)后及隨訪

患者術(shù)后恢復(fù)良好，其中1 例患者術(shù)后第6 天因肝周局限性積液行彩色超聲引導(dǎo)下腹腔穿刺置管引流術(shù)，出院前拔除腹腔引流管。本組所有患者均無(wú)肝衰竭、腹腔出血、膽汁漏、嚴(yán)重感染等并發(fā)癥發(fā)生，均無(wú)二次手術(shù)，無(wú)死亡病例。全部病例均獲隨訪，隨訪時(shí)間6 個(gè)月至8年，影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。術(shù)后患者臨床癥狀消失，有良好的生活質(zhì)量及精神狀態(tài)。

3 討論

3.1 病因及發(fā)病機(jī)制

血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）常見(jiàn)于腎臟，肝臟少見(jiàn)，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前研究認(rèn)為該腫瘤細(xì)胞起源于血管周上皮樣細(xì)胞（perivascular epithelioid cell，PEC），屬于一種血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（PEComa），具有多向分化潛能，可向血管平滑肌和上皮細(xì)胞分化的間葉組織的良性腫瘤并表達(dá)黑色素瘤相關(guān)的抗體[2-4]。肝臟及腎臟血管平滑肌脂肪瘤的發(fā)生可能與TSC2 基因突變有關(guān)[5-6]，Jimenez 等[7]研究也發(fā)現(xiàn)腎臟血管平滑肌脂肪瘤發(fā)生與結(jié)節(jié)性硬化癥密切相關(guān)，但單發(fā)的肝臟血管肌脂肪瘤一般不合并TSC[8]。本組19 例患者中18 例腫瘤單發(fā)，1 例左右尾狀葉多發(fā)，均未發(fā)現(xiàn)合并結(jié)節(jié)性硬化癥。

3.2 臨床特點(diǎn)與診斷

HAML 多見(jiàn)于中青年女性，Klompenhouwer 等[9]檢索分析292 例HAML，男女比例約為1∶3。大多數(shù)患者在健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯的臨床癥狀，少部分患者隨著腫瘤的增大出現(xiàn)上腹部隱痛或腹脹等不典型癥狀，也有極少數(shù)患者以不明原因的發(fā)熱甚至高熱起病，臨床上易誤診為肝膿腫[10]?；蚧颊邫z查治療其他疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)，本組中1 例患者在治療肺部膿腫時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤而就診我科。與肝細(xì)胞癌不同，該病絕大多數(shù)患者無(wú)病毒性肝炎、酒精性或藥物性肝炎及肝硬化病史，病灶多單發(fā)，肝癌標(biāo)記物AFP 正常。

HAML 由不同比例的血管、平滑肌和脂肪細(xì)胞組成，Tsui 等[11]根據(jù)腫瘤內(nèi)組織成分的差異把HAML 分為4 型：混合型（經(jīng)典型）、脂肪型（脂肪≥70%）、平滑肌型（脂肪≤10%）、血管型，其中混合型最常見(jiàn)。在影像學(xué)診斷方面，目前彩色超聲、增強(qiáng)CT 及MRI 等檢查缺乏特異性，檢查診斷率較低，有時(shí)很難與肝癌或其他良性腫瘤鑒別。由于腫瘤內(nèi)組織成分不同，HAML 的聲像圖具多樣性，可呈高回聲或混合回聲，也可呈低回聲，其中上皮樣HAML 則以低回聲表現(xiàn)為主，內(nèi)部回聲多不均勻，CDFI 示周邊及內(nèi)部可見(jiàn)較明顯束狀血流信號(hào)，顯示腫瘤血供豐富,超聲造影表現(xiàn)均勻高增強(qiáng)、快進(jìn)不退或慢退為主[12]。結(jié)合肝臟超聲造影更加直觀的動(dòng)態(tài)觀察腫瘤的血流分布及微氣泡造影劑三期灌注過(guò)程，為鑒別腫瘤的良惡性提供更準(zhǔn)確的信息。有報(bào)道[13]超聲造影對(duì)HAML 的診斷正確率優(yōu)于增強(qiáng)CT 及MRI。本組2 例行肝臟超聲造影檢查均考慮良性腫瘤，但其中1 例行增強(qiáng)CT 檢查則考慮肝癌，超聲造影診斷率優(yōu)于CT。筆者建議更多患者術(shù)前行超聲造影檢查，從而更有利于臨床醫(yī)生做出準(zhǔn)確的判斷。最近Naito 等[14]研究認(rèn)為超聲瘤內(nèi)表現(xiàn)高回聲光團(tuán)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)特征可以幫助區(qū)分HAML 和肝細(xì)胞癌。

本組患者更多的是采用增強(qiáng)CT 及MRI 檢查：腫瘤CT 平掃為低密度影,MR 為長(zhǎng)T1 長(zhǎng)T2 信號(hào)，病灶內(nèi)見(jiàn)脂質(zhì)成分，加脂肪抑制后病灶信號(hào)降低。CT 和MR 重要表現(xiàn)是富血供腫瘤伴有動(dòng)脈期供血?jiǎng)用}的顯示[15]，因此增強(qiáng)掃描HAML 在動(dòng)脈期均出現(xiàn)不同程度的強(qiáng)化[16]，有的腫瘤在門(mén)脈期及延遲期仍強(qiáng)化，表現(xiàn)為“快進(jìn)慢出”特點(diǎn)，容易誤診為肝血管瘤、肝局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤等；有的腫瘤在門(mén)脈期及延遲期造影劑消退，呈“快進(jìn)快出”特點(diǎn)，容易誤診為肝細(xì)胞癌。本組11 例患者行增強(qiáng)CT 檢查，5 例診斷肝癌，占45.5%，18 例行增強(qiáng)MR 檢查，7 例診斷肝癌，占38.9%，誤診率低于CT。目前研究發(fā)現(xiàn)HAML 在影像學(xué)上也有較典型表現(xiàn)：有早期引流的肝靜脈，瘤內(nèi)有脂肪成分，腫瘤多血管性，MRI 動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，門(mén)脈期仍中低度強(qiáng)化、DWI 表現(xiàn)為等信號(hào)[17-19]，這些特征可以更好地幫助我們與肝細(xì)胞癌鑒別。

確診HAML 最終依靠術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)染色。顯微鏡下可見(jiàn)腫瘤由3 種成分組成：血管、平滑肌和脂肪細(xì)胞。叢文銘等[20]根據(jù)瘤細(xì)胞形態(tài)分為上皮樣細(xì)胞型、中間細(xì)胞型、梭形細(xì)胞型、單形性細(xì)胞型（嗜酸細(xì)胞型）及多形性細(xì)胞型。免疫組織化學(xué)染色腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)HMB-45、Melan-A、SMA 是診斷HAML 的可靠證據(jù)[21-23]。本組患者HMB-45 陽(yáng)性表達(dá)率100%、SMA 為100%、vimentin 為61.5%，而S-100 及CD117 陽(yáng)性率低。19 例患者血管內(nèi)皮標(biāo)記CD34 均見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)，顯示此腫瘤富血管。Ki-67 作為細(xì)胞增殖指數(shù)，與腫瘤惡性程度成正相關(guān)，越高表示腫瘤細(xì)胞增殖多，惡性程度也越高，本組19 例患者免疫組化顯示Ki-67 數(shù)值低，提示此腫瘤處于低增殖狀態(tài)。

在臨床上還應(yīng)該注意HAML幾個(gè)特點(diǎn)：⑴HAML雖然在本質(zhì)上是良性,但有惡性轉(zhuǎn)化，極少數(shù)HAML 會(huì)出現(xiàn)惡變，主要發(fā)生在上皮樣亞型[24]。Deng 等[25]報(bào)道HAML 惡性特征有細(xì)胞異型性、血管侵犯、高增殖活性（Ki-67 指數(shù)高于30%）和大腫瘤。⑵肝細(xì)胞癌合并HAML 同時(shí)出現(xiàn)[26]，Ge 等[27]報(bào)告1 例無(wú)肝硬化背景的男性患者肝細(xì)胞癌同時(shí)合并HAML 及肝臟海綿狀血管瘤，使得HAML 的術(shù)前診斷更加復(fù)雜。⑶HAML 有自發(fā)破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

3.3 臨床治療及預(yù)后

外科手術(shù)是治療本病最為有效的手段，手術(shù)方法根據(jù)腫瘤位置及大小可選擇肝切除、局部消融等。Klompenhouwer 等[9]檢索分析292 例HAML，其中有247 例接受了外科手術(shù)切除治療，國(guó)內(nèi)學(xué)者Yang 等[29]也報(bào)道了92 例HAML，其中有68 例接受了肝切除術(shù)，22 例接受射頻消融術(shù)，從這些多樣本病例中可發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者行外科手術(shù)切除治療。本組19 例患者腫瘤平均直徑（4.6±2.2）cm，其中有18 例行肝切除治療，1 例2.3 cm 腫瘤的行超聲引導(dǎo)下肝腫瘤穿刺活檢術(shù)+肝腫瘤射頻消融術(shù)?；颊咝g(shù)后均恢復(fù)良好，無(wú)腹腔出血、膽漏、肝衰竭、嚴(yán)重感染等并發(fā)癥發(fā)生，無(wú)死亡病例，筆者認(rèn)為通過(guò)肝切除或局部消融，手術(shù)安全有效，預(yù)后良好，其中手術(shù)切除是首選，可以完整的切除病灶，有效的保證切緣陰性，減少腫瘤的再?gòu)?fù)發(fā)，尤其是直徑超過(guò)3 cm 的腫瘤。

余鋒等[30]指出肝切除術(shù)是治療HAML 的理想方法，建議腫瘤>5 cm、位于肝中葉或尾狀葉、有臨床癥狀及腫瘤生長(zhǎng)較快者選擇手術(shù)?；谝韵聨c(diǎn)考慮，筆者認(rèn)為HAML 應(yīng)當(dāng)積極采取手術(shù)治療，肝切除是首選[31-32]：⑴HAML 血供豐富，腫瘤越大，尤其是位于尾狀葉、肝中葉等特殊部分的大腫瘤，后續(xù)手術(shù)切除難度會(huì)明顯增加，術(shù)中出血量也增加，并發(fā)癥發(fā)生率也高。本組1 例患者左側(cè)尾狀葉巨大腫瘤行肝左尾狀葉切除術(shù)，1 例左右尾狀葉多發(fā)腫瘤行左半肝切除術(shù)、左尾狀葉切除術(shù)、右尾狀葉腫瘤切除術(shù)，術(shù)中出血量均超過(guò)2 000 mL。⑵HAML 有惡變風(fēng)險(xiǎn)，尤其是上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，本組有1 例青年女性患者腫瘤直徑約2.6 cm，病理為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，傾向惡性，所以不能單純以腫瘤大小決定惡變風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)時(shí)機(jī)。⑶部分HAML 影像學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似于肝細(xì)胞癌，兩者術(shù)前鑒別診斷困難，保守治療有可能將真正的肝癌當(dāng)成HAML 而漏診。⑷HAML 有自發(fā)破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是外生性腫瘤。因此早一步行手術(shù)切除不僅能明確診斷，也能及早預(yù)防腫瘤癌變出血等風(fēng)險(xiǎn)。此外，少數(shù)外生性大腫瘤可能與周?chē)M織粘連，增加手術(shù)難度及出血量，本組1 例患者肝S6 外生性腫瘤，與大網(wǎng)膜、腹壁及右腎被膜粘連重，分離困難，術(shù)中出血較多，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)。因此結(jié)合筆者的經(jīng)驗(yàn)，因腫瘤血供豐富，尤其是巨大腫瘤，術(shù)中避免過(guò)度擠壓以免造成腫瘤破裂出血，尤其是肝尾狀葉或肝中葉等特殊部分的腫瘤，術(shù)前應(yīng)做好充分評(píng)估及備血。

隨著外科醫(yī)生腔鏡技術(shù)的進(jìn)步，一些部位的腫瘤可通過(guò)腹腔鏡下肝切除[33]或機(jī)器人輔助下肝切除治療，本組有6 例患者行腹腔鏡下肝切除術(shù)，1 例行機(jī)器人輔助下肝左外葉切除術(shù)，術(shù)中出血量較少，術(shù)后恢復(fù)快，住院時(shí)間縮短，安全有效?！? cm的腫瘤或高齡患者也可選擇行穿刺活檢+腫瘤局部消融術(shù)。惡性HAML 切除術(shù)后復(fù)發(fā)也可行肝移植治療[34]。

綜上所述，HAML 屬于良性腫瘤，術(shù)前診斷較困難，成像特點(diǎn)類(lèi)似于肝細(xì)胞癌，最終診斷依靠病理及免疫組織化學(xué)染色。外科手術(shù)切除是安全、有效的首選治療選擇，可以獲得良好的療效，有效減低再?gòu)?fù)發(fā)幾率。在臨床工作中要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，意識(shí)到潛在的惡變和破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，建立長(zhǎng)期門(mén)診隨訪程序，及早進(jìn)行有效合理的外科手術(shù)治療。