羅林，陳浩，程永浪，高琳

[西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1.內(nèi)鏡醫(yī)學(xué)部2.普通外科（肝膽）3.健康管理中心，四川瀘州646000]

肝癌是全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因[1]，且發(fā)病率仍然呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，到2030年將有超過100 萬例死于原發(fā)性肝癌[2]。目前根治性肝切除術(shù)在肝癌的治療中仍然占據(jù)首要地位[3]。胸腔積液作為一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是肝切除術(shù)后常見并發(fā)癥之一[4]，發(fā)生率為18%～71%[5]，嚴(yán)重影響患者呼吸、循環(huán)功能，增加患者痛苦，影響術(shù)后康復(fù)，降低生存質(zhì)量。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)肝切除術(shù)后胸腔積液危險(xiǎn)因素的研究中，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后危險(xiǎn)因素均有報(bào)道，由于當(dāng)前對(duì)肝切術(shù)后胸腔積液尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)以及系統(tǒng)的防治策略和標(biāo)準(zhǔn)。為有效預(yù)防肝切除術(shù)后胸腔積液，有必要針對(duì)其發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行具體分析。因此，本研究采用Meta 分析的方法，旨在評(píng)估肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液與各種因素之間的關(guān)系，為臨床識(shí)別高危人群，有效預(yù)防肝切除術(shù)后胸腔積液提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

參考從Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP 數(shù)據(jù)庫(kù)中以“肝切除術(shù)、肝癌、肝腫瘤、胸腔積液、胸水；Hepatectomy、Liver Resection、Hepatic Resection、Hepatocellular Carcinoma、Hepatic Carcinoma、Hepatic Cancer、Hepatic Tumor、Liver Carcinoma、Liver Cancer、Liver Tumor，Pleural Effusion、Hydrothorax、Pleural Fluid”為檢索詞，搜索已公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年10月。

1.2 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PEO-D 制定納入標(biāo)準(zhǔn)，P（population）：接受肝切除術(shù)的肝腫瘤患者；E（exposition）：可能的危險(xiǎn)因素；O（outcome）：術(shù)后胸腔積液；D（design）：病例對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴同時(shí)分析多種術(shù)后并發(fā)癥但無法單獨(dú)提取術(shù)后胸腔積液患者資料的研究；⑵重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑶評(píng)論文章、Meta 分析、會(huì)議摘要等；⑷質(zhì)量差可信度低的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

由2 名研究人員獨(dú)立提取所有納入研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)。包括以下信息：第一作者、發(fā)表年份、研究患者、研究地點(diǎn)、樣本量、病例組和對(duì)照組人數(shù)。比較兩次數(shù)據(jù)的結(jié)果，如有差異則再次核對(duì)并校正。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名評(píng)價(jià)者采用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[6]對(duì)文獻(xiàn)從人群選擇、可比性、暴露或結(jié)果評(píng)價(jià)等8 個(gè)條目進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，達(dá)成共識(shí)后納入文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Cochrane Library 推薦的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。按要求進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，可認(rèn)為同質(zhì)的情況：P>0.1 或I2≤50%，認(rèn)為異質(zhì)的情況：P≤0.1 或I2>50%，同質(zhì)選擇固定效應(yīng)模型，異質(zhì)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并的OR/MD值及相應(yīng)的95%CI。合并后P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該因素可考慮與術(shù)后發(fā)生胸腔積液相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共計(jì)檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 227 篇。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要初步篩除后余下256 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最終有13 篇文獻(xiàn)[7-19]，共5 422 例肝切除手術(shù)的肝腫瘤患者入選。其中胸腔積液1 262 例，對(duì)照組4 160 例（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature filtering process

2.2 納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本資料見表1。根據(jù)NOS 質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)納入的13 篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中≥7 分的高質(zhì)量文獻(xiàn)有11 篇[8-9,11-19]。

表1 納入研究特征Table 1 Main characteristics of the included studies

2.3 納入文獻(xiàn)的研究因素及Meta分析結(jié)果

2.3.1 Meta 分析結(jié)果經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，患者性別[13-15,18-19]、是否合并COPD[18-19]、是否合并HBV 感染[18-19]、是否合并HCV 感染[18-19]、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)[18-19]和是否飲酒[18-19]具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；年齡[7,14,19]、是否合并肝硬化[7,8,10-11,14,16,18-19]、是否合并糖尿病[18-19]、術(shù)前白蛋白[7,17,19]，術(shù)前TBIL[14,17]、肝門阻斷時(shí)間[7,9,12,16-18]、手術(shù)失血量[9,14,17-19]、腫瘤直徑[12,17-18]、手術(shù)時(shí)間[14,17-19]、右肝腫瘤切除[8,10,14,16]、術(shù)后TBIL[14,16-17]、術(shù)后凝血酶原時(shí)間[16-17]、術(shù)后白蛋白[14,16-17]、是否合并術(shù)后腹水[7,11,13-14,16,18]具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（表2）。

表2 肝切除術(shù)后胸腔積液危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果Table 2 Results of Meta-analysis on risk factors for pleural effusion after hepatectomy

2.3.2 各個(gè)因素對(duì)肝切除術(shù)后胸腔積液的影響⑴術(shù)前因素：Meta 分析結(jié)果表明，高齡[7,14,19]、術(shù)前血清白蛋白低[7,17,19]、腫瘤直徑大[12,17-18]、有飲酒史[18-19]、合并COPD[18-19]和HCV 感染[18-19]的肝腫瘤患者術(shù)后胸腔積液的發(fā)病率高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖2）。不同性別[13-15,18-19]、不同術(shù)前TBIL[14,17]及有無合并肝硬化[7-8,10-11,14,16,18-19]、糖尿病[18-19]、HBV[18-19]患者肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)病率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。⑵術(shù)中因素：合并結(jié)果顯示，除ASA 分級(jí)[18-19]外，肝門阻斷時(shí)間[7,9,12,16-18]、失血量[9,14,17-19]、手術(shù)時(shí)間[14,17-19]、右肝腫瘤切除[8,10,14,16]等因素均影響肝腫瘤患者術(shù)后胸腔積液發(fā)病率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）（圖3）。術(shù)后：術(shù)后TBIL[14,16-17]、術(shù)后凝血酶原時(shí)間長(zhǎng)[16-17]、術(shù)后血清白蛋白水平低[14,16-17]、合并術(shù)后腹水[7,11,13-14,16,18]的肝腫瘤患者術(shù)后胸腔積液的發(fā)病率高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖4）。

圖2 術(shù)前因素與肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生的Meta 分析森林圖A：年齡；B：術(shù)前白蛋白；C：腫瘤直徑；D：飲酒；E：慢性阻塞性肺疾??；F：丙型肝炎病毒Figure 2 Meta-analysis forest diagram of preoperative factors and occurrence of pleural effusion after hepatectomyA:Age;B:Preoperative albumin;C:Tumor diameter;D:Alcohol consumption;E:Chronic obstructive pulmonary disease;F:Hepatitis C virus

圖3 術(shù)中因素與肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生的Meta分析森林圖A：肝門阻斷時(shí)間；B：失血量；C：手術(shù)時(shí)間；D：右肝腫瘤切除Figure 3 Meta-analysis forest diagram of intraoperative factors and occurrence of pleural effusion after hepatectomyA:Hilar blockage time;B:Blood loss;C:Operative time;D:Right liver resection

圖4 術(shù)后因素與肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生的Meta分析森林圖A：術(shù)后TBIL；B：凝血酶原時(shí)間；C：術(shù)后白蛋白；D：腹水Figure 4 Meta-analysis forest diagram of postoperative factors and occurrence of pleural effusion after hepatectomy A:Postoperative TBIL;B:Prothrombin time;C:Postoperative albumin;D:Ascites

2.3.3 敏感度分析通過改變數(shù)據(jù)分析模型進(jìn)行敏感度分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TBIL[14,17]、是否合并肝硬化[7,8,10-11,14,16,18-19]、是否合并糖尿病[18-19]這3 個(gè)因素在變換模型后發(fā)生了實(shí)質(zhì)性改變，說明分析結(jié)果不穩(wěn)定。除此之外，其他因素的分析結(jié)果都較為穩(wěn)定。

3 討論

3.1 術(shù)前危險(xiǎn)因素

結(jié)果顯示高齡為肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液的危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長(zhǎng)，人體對(duì)外界各種刺激因素的耐受力下降，在肝切除術(shù)后，胸腔中液體的滲出與感染、心功能不全、結(jié)核性胸膜炎、腫瘤等有關(guān)[20]。此外，存在COPD 基礎(chǔ)疾病也是肝癌患者肝切術(shù)后胸腔積液的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)飲酒與肝切除術(shù)后胸腔積液有關(guān)，與Sivanathan 等[21]的研究一致，肝硬化的主要病因是飲酒（52%），同時(shí)肝硬化并發(fā)癥中，胸腔積液的發(fā)生率為14%，因此飲酒也會(huì)增加肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，本Meta 分析中HCV 作為肝切除術(shù)后胸腔積液的危險(xiǎn)因素，與HBV 相比有明顯差異（合并結(jié)果HCV：P<0.05；HBV：P>0.05）。這一結(jié)果與Utsunomiya 等[22]的研究一致，Utsunomiya等[22]納入日本11 950 例肝細(xì)胞癌（hepatocellular Carcinoma，HCC）患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示HCVHCC 患者術(shù)后肝功能以及預(yù)后明顯差于HBV-HCC患者。HCV-HCC 患者發(fā)生肝癌的年齡顯著大于HBV-HCC 患者可能是出現(xiàn)這種差異的重要原因[23]。胸腔積液的發(fā)生或許與HCV 患者術(shù)后肝功能減低相關(guān)。術(shù)前腫瘤直徑越大，則術(shù)后發(fā)生胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)越大，因其會(huì)對(duì)周圍組織造成不同程度影響（侵犯刺激膈??；向上的淋巴回流受阻；門-肺分流）[24]，故術(shù)前腫瘤直徑越大，切除后胸腔積液的發(fā)生率越高。肝切除術(shù)前低白蛋白血癥是部分肝臟手術(shù)預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]，白蛋白水平被證明對(duì)手術(shù)結(jié)果、住院時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥（瘺管、感染、傷口愈合和肺部疾病等）有重要影響[26-28]。綜上，為減少術(shù)后胸腔積液發(fā)生率，建議術(shù)前評(píng)估患者身體狀況，了解患者是否存在心血管、呼吸、消化等系統(tǒng)的疾病病史，術(shù)前行血清HBV-DNA、HCV-DNA 拷貝數(shù)等檢查，并且在必要時(shí)行24 h 動(dòng)態(tài)心電圖或心臟超聲檢查。合并COPD的患者術(shù)前可在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行深呼吸訓(xùn)練。此外，術(shù)前須禁止飲酒。

3.2 術(shù)中危險(xiǎn)因素

右肝切除是肝腫瘤術(shù)后胸腔積液的危險(xiǎn)因素，可能與人的右半肝體積大、重量重有關(guān)，生長(zhǎng)在右肝大而軟的腫瘤尤其難以處理，因?yàn)槿魏我苿?dòng)都會(huì)增加腫瘤破裂、出血和實(shí)質(zhì)撕裂的風(fēng)險(xiǎn)[29]。與Hong 等[30]研究類似，在I、II 或IV 型肝門部膽管細(xì)胞癌中，左肝或右肝切除都是可選的手術(shù)方式，但相比之下，右肝切除需要更充分的術(shù)前支持、以及有著更高術(shù)后肝衰竭率，故胸腔積液發(fā)生與右肝切除有關(guān)。此外，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)作為肝腫瘤術(shù)后胸腔積液的危險(xiǎn)因素，原因可能是較長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間增加了患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，李斯特菌、芽孢桿菌、隱球菌等多種細(xì)菌感染會(huì)引發(fā)胸腔積液[31-33]。Chacon 等[34]研究表明，與單純肝切除術(shù)相比，接受肝切除術(shù)并伴有膽道重建的患者手術(shù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)（429 minvs.235 min，P<0.001）且感染并發(fā)癥發(fā)生率較高（P<0.001），這也表明手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)。同樣的肝門阻斷時(shí)間也是肝腫瘤術(shù)后胸腔積液的危險(xiǎn)因素，肝門阻斷時(shí)間與肺損傷有聯(lián)系，主要原因?yàn)楦伍T阻斷結(jié)束后的再灌注階段來源于腸道、肝臟的大量炎癥因子致肺損傷[35]，炎癥環(huán)境中，發(fā)生胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)增大。失血量是肝腫瘤術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]，與Kubota 等[37]的評(píng)估結(jié)果一致。Matsuo 等[38]的研究中，采用腔鏡肝切除的患者術(shù)中失血量相對(duì)于開腹肝切除患者明顯減少，同時(shí)術(shù)后并發(fā)胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)也更小，也能論證本研究結(jié)果。綜上，術(shù)中有必要采取相應(yīng)措施控制肝門阻斷時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、失血量等。

3.3 術(shù)后危險(xiǎn)因素

術(shù)后腹水是胸腔積液的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與Mouroux 等[39]結(jié)果一致，與腹水經(jīng)膈肌薄弱處破入胸腔有關(guān)，6 例肝硬化腹水合并胸腔積液的患者經(jīng)胸腔鏡膈肌缺損定位閉合后，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)胸腔積液（隨訪7～36 個(gè)月），另外2 例未經(jīng)膈肌閉合處理的患者則均出現(xiàn)積液[38]。肝切除尤其是大肝切除（4 段或4 段以上切除）術(shù)后，易發(fā)生肝功能不全[40]，白蛋白合成受限，由此可以證明術(shù)后白蛋白水平降低是肝切除術(shù)后胸腔積液的危險(xiǎn)因素。TBIL 的代謝與肝功能密切相關(guān)，Uemura 等[41]基于20 例肝切除術(shù)后殘余肝膽汁中TBIL 的分析結(jié)果與本研究正好相反，膽汁中TBIL 提示預(yù)后不良的臨界值為60 mg/d，TBIL<60 mg/d 的5 例全部死亡，TBIL>60 mg/d 的15 例全部存活，這一結(jié)果或許與涉及的研究較少，研究樣本及治療質(zhì)量存在差異有關(guān)。凝血酶原時(shí)間主要是反映術(shù)后肝功能的指標(biāo)[42]。合并結(jié)果顯示凝血酶原時(shí)間是肝切除術(shù)后胸腔積液的危險(xiǎn)因素，其原因可能是術(shù)后肝功能不全。Yokoyama 等[43]的回顧性分析結(jié)果表明凝血酶原時(shí)間和TBIL 均是肝切除術(shù)后并發(fā)肝功能不全強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其中的區(qū)別是TBIL 表現(xiàn)出更明顯的升高，肝切除術(shù)后膽紅素代謝能力相對(duì)于肝臟合成凝血因子的能力受到的影響更顯著，進(jìn)而說明了術(shù)后TBIL 與凝血酶原時(shí)間相比與胸腔積液的發(fā)生關(guān)系更緊密。綜上，建議術(shù)后加強(qiáng)血液動(dòng)力學(xué)維護(hù)[平均動(dòng)脈壓>100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），有利于機(jī)體器官功能的保護(hù)]，術(shù)后低白蛋白患者輸注白蛋白。情況允許者，術(shù)后應(yīng)減少臥床時(shí)間，早期進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

3.4 不確定因素

肝硬化的不良反應(yīng)對(duì)肝切除的結(jié)果有不利影響[44]。合并結(jié)果顯示肝硬化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或許與本Meta 分析納入病例有限相關(guān)，也不排除納入數(shù)據(jù)的偶然性因素。文獻(xiàn)[45]報(bào)道，糖尿病不僅增加了肝切除術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而且降低了術(shù)后總體生存率。但在Liang 等[46]的回顧性研究中，表現(xiàn)出了相反的結(jié)果，糖尿病和（或）非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后得到了比其他肝細(xì)胞癌患者更良好的效果。因此，糖尿病作為肝切除術(shù)后胸腔積液的影響因素仍需大量病例深入研究。此外，合并結(jié)果顯示術(shù)前TBIL 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后TBIL 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究[47]表明，門靜脈栓塞后5～14 d TBIL 升高的患者，如果進(jìn)行大肝切除術(shù)，則可能增加并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后30 d病死率。肝硬化、糖尿病和術(shù)前TBIL 合并結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在敏感度分析結(jié)果中，這3 個(gè)因素均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，故仍需慎重對(duì)待本研究中這3 個(gè)因素。

3.5 總結(jié)

本Meta 分析結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液已確定的危險(xiǎn)因素包括：⑴術(shù)前：高齡、低血清白蛋白水平、腫瘤直徑大、有飲酒史、合并COPD 和HCV 感染；⑵術(shù)中：肝門阻斷時(shí)間、失血量、手術(shù)時(shí)間、右肝切除；⑶術(shù)后：TBIL 升高、凝血酶原時(shí)間長(zhǎng)、低血清白蛋白水平、合并腹水。針對(duì)這些已確定的危險(xiǎn)因素采取合理的圍手術(shù)期干預(yù)措施，可以有效降低肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生率。而術(shù)前TBIL、肝硬化、糖尿病是肝切除術(shù)后胸腔積液的不確定因素。需要警惕的是，合并肝硬化的患者更容易出現(xiàn)胸腔積液基本是臨床中較為公認(rèn)的現(xiàn)象，如Dinu 等[48]的研究結(jié)果證實(shí)了胸腔積液的產(chǎn)生與肝硬化有關(guān)，但在本Meta 分析結(jié)果中，肝硬化是不確定因素，可能受納入研究質(zhì)量及數(shù)量限制，有待后續(xù)研究來補(bǔ)充和證實(shí)。

3.6 局限性及展望

由于本研究中，納入的病例來自武漢、廣東、江浙地區(qū)及臺(tái)灣地區(qū)，疾病診斷完整性、胸腔積液發(fā)生時(shí)間等沒有統(tǒng)一規(guī)范。此外，各個(gè)醫(yī)院肝癌肝切除采用的術(shù)式也有一定差異，因而肝切除術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子也未統(tǒng)一。文章質(zhì)量差異也會(huì)對(duì)本文結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，針對(duì)肝癌患者肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液的研究，有待未來大樣本、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。