羅林，陳浩，程永浪，高琳

[西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院1.內(nèi)鏡醫(yī)學部2.普通外科（肝膽）3.健康管理中心，四川瀘州646000]

肝癌是全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因[1]，且發(fā)病率仍然呈現(xiàn)上升趨勢，到2030年將有超過100 萬例死于原發(fā)性肝癌[2]。目前根治性肝切除術(shù)在肝癌的治療中仍然占據(jù)首要地位[3]。胸腔積液作為一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是肝切除術(shù)后常見并發(fā)癥之一[4]，發(fā)生率為18%～71%[5]，嚴重影響患者呼吸、循環(huán)功能，增加患者痛苦，影響術(shù)后康復，降低生存質(zhì)量。

目前，國內(nèi)外對肝切除術(shù)后胸腔積液危險因素的研究中，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后危險因素均有報道，由于當前對肝切術(shù)后胸腔積液尚缺乏統(tǒng)一的認識以及系統(tǒng)的防治策略和標準。為有效預防肝切除術(shù)后胸腔積液，有必要針對其發(fā)生的危險因素進行具體分析。因此，本研究采用Meta 分析的方法，旨在評估肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液與各種因素之間的關(guān)系，為臨床識別高危人群，有效預防肝切除術(shù)后胸腔積液提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

參考從Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP 數(shù)據(jù)庫中以“肝切除術(shù)、肝癌、肝腫瘤、胸腔積液、胸水；Hepatectomy、Liver Resection、Hepatic Resection、Hepatocellular Carcinoma、Hepatic Carcinoma、Hepatic Cancer、Hepatic Tumor、Liver Carcinoma、Liver Cancer、Liver Tumor，Pleural Effusion、Hydrothorax、Pleural Fluid”為檢索詞，搜索已公開發(fā)表的中英文文獻，檢索時間為建庫至2020年10月。

1.2 文獻納入排除標準

根據(jù)PEO-D 制定納入標準，P（population）：接受肝切除術(shù)的肝腫瘤患者；E（exposition）：可能的危險因素；O（outcome）：術(shù)后胸腔積液；D（design）：病例對照研究。排除標準：⑴同時分析多種術(shù)后并發(fā)癥但無法單獨提取術(shù)后胸腔積液患者資料的研究；⑵重復發(fā)表的文獻；⑶評論文章、Meta 分析、會議摘要等；⑷質(zhì)量差可信度低的文獻。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取

由2 名研究人員獨立提取所有納入研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)。包括以下信息：第一作者、發(fā)表年份、研究患者、研究地點、樣本量、病例組和對照組人數(shù)。比較兩次數(shù)據(jù)的結(jié)果，如有差異則再次核對并校正。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2 名評價者采用文獻質(zhì)量評價標準紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[6]對文獻從人群選擇、可比性、暴露或結(jié)果評價等8 個條目進行獨立評價，達成共識后納入文獻。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用Cochrane Library 推薦的RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。按要求進行數(shù)據(jù)整理，建立數(shù)據(jù)庫。對符合納入標準的文獻進行異質(zhì)性檢驗，可認為同質(zhì)的情況：P>0.1 或I2≤50%，認為異質(zhì)的情況：P≤0.1 或I2>50%，同質(zhì)選擇固定效應模型，異質(zhì)選擇隨機效應模型。計算合并的OR/MD值及相應的95%CI。合并后P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義，該因素可考慮與術(shù)后發(fā)生胸腔積液相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共計檢出相關(guān)文獻1 227 篇。根據(jù)納入和排除標準，通過閱讀標題和摘要初步篩除后余下256 篇文獻，進一步閱讀全文，最終有13 篇文獻[7-19]，共5 422 例肝切除手術(shù)的肝腫瘤患者入選。其中胸腔積液1 262 例，對照組4 160 例（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature filtering process

2.2 納入文獻基本資料及質(zhì)量評價

納入文獻的基本資料見表1。根據(jù)NOS 質(zhì)量評價量表對納入的13 篇文獻進行質(zhì)量評價。其中≥7 分的高質(zhì)量文獻有11 篇[8-9,11-19]。

表1 納入研究特征Table 1 Main characteristics of the included studies

2.3 納入文獻的研究因素及Meta分析結(jié)果

2.3.1 Meta 分析結(jié)果經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，患者性別[13-15,18-19]、是否合并COPD[18-19]、是否合并HBV 感染[18-19]、是否合并HCV 感染[18-19]、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級[18-19]和是否飲酒[18-19]具有同質(zhì)性，使用固定效應模型；年齡[7,14,19]、是否合并肝硬化[7,8,10-11,14,16,18-19]、是否合并糖尿病[18-19]、術(shù)前白蛋白[7,17,19]，術(shù)前TBIL[14,17]、肝門阻斷時間[7,9,12,16-18]、手術(shù)失血量[9,14,17-19]、腫瘤直徑[12,17-18]、手術(shù)時間[14,17-19]、右肝腫瘤切除[8,10,14,16]、術(shù)后TBIL[14,16-17]、術(shù)后凝血酶原時間[16-17]、術(shù)后白蛋白[14,16-17]、是否合并術(shù)后腹水[7,11,13-14,16,18]具有異質(zhì)性，使用隨機效應模型（表2）。

表2 肝切除術(shù)后胸腔積液危險因素Meta分析結(jié)果Table 2 Results of Meta-analysis on risk factors for pleural effusion after hepatectomy

2.3.2 各個因素對肝切除術(shù)后胸腔積液的影響⑴術(shù)前因素：Meta 分析結(jié)果表明，高齡[7,14,19]、術(shù)前血清白蛋白低[7,17,19]、腫瘤直徑大[12,17-18]、有飲酒史[18-19]、合并COPD[18-19]和HCV 感染[18-19]的肝腫瘤患者術(shù)后胸腔積液的發(fā)病率高，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（圖2）。不同性別[13-15,18-19]、不同術(shù)前TBIL[14,17]及有無合并肝硬化[7-8,10-11,14,16,18-19]、糖尿病[18-19]、HBV[18-19]患者肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)病率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。⑵術(shù)中因素：合并結(jié)果顯示，除ASA 分級[18-19]外，肝門阻斷時間[7,9,12,16-18]、失血量[9,14,17-19]、手術(shù)時間[14,17-19]、右肝腫瘤切除[8,10,14,16]等因素均影響肝腫瘤患者術(shù)后胸腔積液發(fā)病率，差異具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）（圖3）。術(shù)后：術(shù)后TBIL[14,16-17]、術(shù)后凝血酶原時間長[16-17]、術(shù)后血清白蛋白水平低[14,16-17]、合并術(shù)后腹水[7,11,13-14,16,18]的肝腫瘤患者術(shù)后胸腔積液的發(fā)病率高，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（圖4）。

圖2 術(shù)前因素與肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生的Meta 分析森林圖A：年齡；B：術(shù)前白蛋白；C：腫瘤直徑；D：飲酒；E：慢性阻塞性肺疾??；F：丙型肝炎病毒Figure 2 Meta-analysis forest diagram of preoperative factors and occurrence of pleural effusion after hepatectomyA:Age;B:Preoperative albumin;C:Tumor diameter;D:Alcohol consumption;E:Chronic obstructive pulmonary disease;F:Hepatitis C virus

圖3 術(shù)中因素與肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生的Meta分析森林圖A：肝門阻斷時間；B：失血量；C：手術(shù)時間；D：右肝腫瘤切除Figure 3 Meta-analysis forest diagram of intraoperative factors and occurrence of pleural effusion after hepatectomyA:Hilar blockage time;B:Blood loss;C:Operative time;D:Right liver resection

圖4 術(shù)后因素與肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生的Meta分析森林圖A：術(shù)后TBIL；B：凝血酶原時間；C：術(shù)后白蛋白；D：腹水Figure 4 Meta-analysis forest diagram of postoperative factors and occurrence of pleural effusion after hepatectomy A:Postoperative TBIL;B:Prothrombin time;C:Postoperative albumin;D:Ascites

2.3.3 敏感度分析通過改變數(shù)據(jù)分析模型進行敏感度分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TBIL[14,17]、是否合并肝硬化[7,8,10-11,14,16,18-19]、是否合并糖尿病[18-19]這3 個因素在變換模型后發(fā)生了實質(zhì)性改變，說明分析結(jié)果不穩(wěn)定。除此之外，其他因素的分析結(jié)果都較為穩(wěn)定。

3 討論

3.1 術(shù)前危險因素

結(jié)果顯示高齡為肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液的危險因素。隨著年齡增長，人體對外界各種刺激因素的耐受力下降，在肝切除術(shù)后，胸腔中液體的滲出與感染、心功能不全、結(jié)核性胸膜炎、腫瘤等有關(guān)[20]。此外，存在COPD 基礎(chǔ)疾病也是肝癌患者肝切術(shù)后胸腔積液的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)飲酒與肝切除術(shù)后胸腔積液有關(guān)，與Sivanathan 等[21]的研究一致，肝硬化的主要病因是飲酒（52%），同時肝硬化并發(fā)癥中，胸腔積液的發(fā)生率為14%，因此飲酒也會增加肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液的風險。值得注意的是，本Meta 分析中HCV 作為肝切除術(shù)后胸腔積液的危險因素，與HBV 相比有明顯差異（合并結(jié)果HCV：P<0.05；HBV：P>0.05）。這一結(jié)果與Utsunomiya 等[22]的研究一致，Utsunomiya等[22]納入日本11 950 例肝細胞癌（hepatocellular Carcinoma，HCC）患者進行比較，結(jié)果顯示HCVHCC 患者術(shù)后肝功能以及預后明顯差于HBV-HCC患者。HCV-HCC 患者發(fā)生肝癌的年齡顯著大于HBV-HCC 患者可能是出現(xiàn)這種差異的重要原因[23]。胸腔積液的發(fā)生或許與HCV 患者術(shù)后肝功能減低相關(guān)。術(shù)前腫瘤直徑越大，則術(shù)后發(fā)生胸腔積液的風險越大，因其會對周圍組織造成不同程度影響（侵犯刺激膈??；向上的淋巴回流受阻；門-肺分流）[24]，故術(shù)前腫瘤直徑越大，切除后胸腔積液的發(fā)生率越高。肝切除術(shù)前低白蛋白血癥是部分肝臟手術(shù)預后不良的獨立危險因素[25]，白蛋白水平被證明對手術(shù)結(jié)果、住院時間和術(shù)后并發(fā)癥（瘺管、感染、傷口愈合和肺部疾病等）有重要影響[26-28]。綜上，為減少術(shù)后胸腔積液發(fā)生率，建議術(shù)前評估患者身體狀況，了解患者是否存在心血管、呼吸、消化等系統(tǒng)的疾病病史，術(shù)前行血清HBV-DNA、HCV-DNA 拷貝數(shù)等檢查，并且在必要時行24 h 動態(tài)心電圖或心臟超聲檢查。合并COPD的患者術(shù)前可在醫(yī)師指導下進行深呼吸訓練。此外，術(shù)前須禁止飲酒。

3.2 術(shù)中危險因素

右肝切除是肝腫瘤術(shù)后胸腔積液的危險因素，可能與人的右半肝體積大、重量重有關(guān)，生長在右肝大而軟的腫瘤尤其難以處理，因為任何移動都會增加腫瘤破裂、出血和實質(zhì)撕裂的風險[29]。與Hong 等[30]研究類似，在I、II 或IV 型肝門部膽管細胞癌中，左肝或右肝切除都是可選的手術(shù)方式，但相比之下，右肝切除需要更充分的術(shù)前支持、以及有著更高術(shù)后肝衰竭率，故胸腔積液發(fā)生與右肝切除有關(guān)。此外，手術(shù)時間延長作為肝腫瘤術(shù)后胸腔積液的危險因素，原因可能是較長手術(shù)時間增加了患者感染的風險，李斯特菌、芽孢桿菌、隱球菌等多種細菌感染會引發(fā)胸腔積液[31-33]。Chacon 等[34]研究表明，與單純肝切除術(shù)相比，接受肝切除術(shù)并伴有膽道重建的患者手術(shù)時間明顯延長（429 minvs.235 min，P<0.001）且感染并發(fā)癥發(fā)生率較高（P<0.001），這也表明手術(shù)時間的延長與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)。同樣的肝門阻斷時間也是肝腫瘤術(shù)后胸腔積液的危險因素，肝門阻斷時間與肺損傷有聯(lián)系，主要原因為肝門阻斷結(jié)束后的再灌注階段來源于腸道、肝臟的大量炎癥因子致肺損傷[35]，炎癥環(huán)境中，發(fā)生胸腔積液的風險增大。失血量是肝腫瘤術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素[36]，與Kubota 等[37]的評估結(jié)果一致。Matsuo 等[38]的研究中，采用腔鏡肝切除的患者術(shù)中失血量相對于開腹肝切除患者明顯減少，同時術(shù)后并發(fā)胸腔積液的風險也更小，也能論證本研究結(jié)果。綜上，術(shù)中有必要采取相應措施控制肝門阻斷時間、手術(shù)時間、失血量等。

3.3 術(shù)后危險因素

術(shù)后腹水是胸腔積液的危險因素，這一結(jié)果與Mouroux 等[39]結(jié)果一致，與腹水經(jīng)膈肌薄弱處破入胸腔有關(guān)，6 例肝硬化腹水合并胸腔積液的患者經(jīng)胸腔鏡膈肌缺損定位閉合后，均未出現(xiàn)復發(fā)胸腔積液（隨訪7～36 個月），另外2 例未經(jīng)膈肌閉合處理的患者則均出現(xiàn)積液[38]。肝切除尤其是大肝切除（4 段或4 段以上切除）術(shù)后，易發(fā)生肝功能不全[40]，白蛋白合成受限，由此可以證明術(shù)后白蛋白水平降低是肝切除術(shù)后胸腔積液的危險因素。TBIL 的代謝與肝功能密切相關(guān)，Uemura 等[41]基于20 例肝切除術(shù)后殘余肝膽汁中TBIL 的分析結(jié)果與本研究正好相反，膽汁中TBIL 提示預后不良的臨界值為60 mg/d，TBIL<60 mg/d 的5 例全部死亡，TBIL>60 mg/d 的15 例全部存活，這一結(jié)果或許與涉及的研究較少，研究樣本及治療質(zhì)量存在差異有關(guān)。凝血酶原時間主要是反映術(shù)后肝功能的指標[42]。合并結(jié)果顯示凝血酶原時間是肝切除術(shù)后胸腔積液的危險因素，其原因可能是術(shù)后肝功能不全。Yokoyama 等[43]的回顧性分析結(jié)果表明凝血酶原時間和TBIL 均是肝切除術(shù)后并發(fā)肝功能不全強有力的獨立預測因子，其中的區(qū)別是TBIL 表現(xiàn)出更明顯的升高，肝切除術(shù)后膽紅素代謝能力相對于肝臟合成凝血因子的能力受到的影響更顯著，進而說明了術(shù)后TBIL 與凝血酶原時間相比與胸腔積液的發(fā)生關(guān)系更緊密。綜上，建議術(shù)后加強血液動力學維護[平均動脈壓>100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），有利于機體器官功能的保護]，術(shù)后低白蛋白患者輸注白蛋白。情況允許者，術(shù)后應減少臥床時間，早期進行康復訓練。

3.4 不確定因素

肝硬化的不良反應對肝切除的結(jié)果有不利影響[44]。合并結(jié)果顯示肝硬化無統(tǒng)計學意義，或許與本Meta 分析納入病例有限相關(guān)，也不排除納入數(shù)據(jù)的偶然性因素。文獻[45]報道，糖尿病不僅增加了肝切除術(shù)后并發(fā)癥的風險，而且降低了術(shù)后總體生存率。但在Liang 等[46]的回顧性研究中，表現(xiàn)出了相反的結(jié)果，糖尿病和（或）非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細胞癌患者肝切除術(shù)后得到了比其他肝細胞癌患者更良好的效果。因此，糖尿病作為肝切除術(shù)后胸腔積液的影響因素仍需大量病例深入研究。此外，合并結(jié)果顯示術(shù)前TBIL 無統(tǒng)計學意義，術(shù)后TBIL 有統(tǒng)計學意義。研究[47]表明，門靜脈栓塞后5～14 d TBIL 升高的患者，如果進行大肝切除術(shù)，則可能增加并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后30 d病死率。肝硬化、糖尿病和術(shù)前TBIL 合并結(jié)果無統(tǒng)計學意義，但在敏感度分析結(jié)果中，這3 個因素均表現(xiàn)出統(tǒng)計學的差異，故仍需慎重對待本研究中這3 個因素。

3.5 總結(jié)

本Meta 分析結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液已確定的危險因素包括：⑴術(shù)前：高齡、低血清白蛋白水平、腫瘤直徑大、有飲酒史、合并COPD 和HCV 感染；⑵術(shù)中：肝門阻斷時間、失血量、手術(shù)時間、右肝切除；⑶術(shù)后：TBIL 升高、凝血酶原時間長、低血清白蛋白水平、合并腹水。針對這些已確定的危險因素采取合理的圍手術(shù)期干預措施，可以有效降低肝切除術(shù)后胸腔積液發(fā)生率。而術(shù)前TBIL、肝硬化、糖尿病是肝切除術(shù)后胸腔積液的不確定因素。需要警惕的是，合并肝硬化的患者更容易出現(xiàn)胸腔積液基本是臨床中較為公認的現(xiàn)象，如Dinu 等[48]的研究結(jié)果證實了胸腔積液的產(chǎn)生與肝硬化有關(guān)，但在本Meta 分析結(jié)果中，肝硬化是不確定因素，可能受納入研究質(zhì)量及數(shù)量限制，有待后續(xù)研究來補充和證實。

3.6 局限性及展望

由于本研究中，納入的病例來自武漢、廣東、江浙地區(qū)及臺灣地區(qū)，疾病診斷完整性、胸腔積液發(fā)生時間等沒有統(tǒng)一規(guī)范。此外，各個醫(yī)院肝癌肝切除采用的術(shù)式也有一定差異，因而肝切除術(shù)后并發(fā)癥的預測因子也未統(tǒng)一。文章質(zhì)量差異也會對本文結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，針對肝癌患者肝切除術(shù)后并發(fā)胸腔積液的研究，有待未來大樣本、更嚴謹?shù)亩嘀行碾S機對照試驗來驗證。