肖亮，周樂(lè)杜

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普外肝臟外科，湖南長(zhǎng)沙410008）

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康和生命的主要癌癥之一，其中3/4 以上的病例為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（以下簡(jiǎn)稱肝癌）[1]。2020年，肝癌高居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第5 位，病死率第2 位[2]?！丁敖】抵袊?guó)2030”規(guī)劃綱要》提出：到2030年，總體癌癥5年生存率提高15%。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，肝癌防治領(lǐng)域還有大量的工作需要開(kāi)展。根治性切除手術(shù)或肝移植是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的最有效方法。但學(xué)術(shù)界對(duì)于采用何種手術(shù)方式（腹腔鏡還是開(kāi)放手術(shù)，解剖性還是非解剖性切除）仍有爭(zhēng)議。另外，隨著近年來(lái)多種靶向和免疫藥物的問(wèn)世，肝癌的新輔助治療，轉(zhuǎn)化/降期治療，術(shù)后輔助治療，無(wú)疾病證據(jù)（no evidence of disease，NED）狀態(tài)這些概念被逐步提及并引起重視，為改善肝癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后帶來(lái)了新的希望。國(guó)內(nèi)各臨床中心也有不少術(shù)前轉(zhuǎn)化治療成功的案例報(bào)道，國(guó)內(nèi)外也有多項(xiàng)肝癌的輔助治療臨床研究正在積極開(kāi)展之中。本文聚焦目前肝癌外科治療理念的革新與挑戰(zhàn)，以期為肝癌的臨床研究提供思路與參考。

1 腹腔鏡還是開(kāi)放肝切除？

自1991年腹腔鏡肝切除手術(shù)（laparoscopic hepatectomy，LH）問(wèn)世以來(lái)[3]，經(jīng)過(guò)30年的發(fā)展，LH 的安全性和有效性已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證[4-7]。相對(duì)于傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)，LH 具有切口小，手術(shù)創(chuàng)傷小，出血量少，恢復(fù)快，術(shù)后并發(fā)癥少，住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[8]。我國(guó)的LH 發(fā)展迅速，已經(jīng)成為世界腹腔鏡肝臟外科的領(lǐng)跑者之一。董家鴻院士主編的《腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專家共識(shí)（2020 版）》[9]推薦對(duì)于直徑不超過(guò)5 cm 的肝癌，首選LH；對(duì)于5～10 cm 甚至更大的肝癌，經(jīng)嚴(yán)格病例選擇后在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心也可開(kāi)展LH，有相當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)效果，且具有近期療效優(yōu)勢(shì)。

但是，LH 的實(shí)施策略完全不同于傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)，后者常在術(shù)中通過(guò)雙手的觸摸協(xié)助定位腫塊，方便確定或更改手術(shù)范圍，且在緊急情況下，開(kāi)放手術(shù)止血更為快捷、方便；而LH 缺少雙手對(duì)腫塊的直接觸感，術(shù)中不便臨時(shí)更改手術(shù)方案（特別是在腫塊位置深，未突出肝臟表面時(shí)）。這就要求在術(shù)前制定好手術(shù)規(guī)劃。筆者推薦術(shù)前經(jīng)過(guò)細(xì)致的三維影像學(xué)評(píng)估，事先計(jì)劃好需要離斷哪幾根血管，形成什么手術(shù)切面，才能達(dá)到既能完整切除荷瘤肝組織，又能在生理上最大限度保證有效的（即流入、流出道完整）剩余肝組織的目的[9]，術(shù)中按此規(guī)劃實(shí)施“定制的手術(shù)”。有時(shí)為了保證安全的腫瘤學(xué)切緣，LH 還必須借助術(shù)中超聲或熒光腹腔鏡定位腫塊，這也對(duì)手術(shù)器械提出了更高的要求，制約了其在基層醫(yī)院開(kāi)展。另外，LH 的手術(shù)難度高于開(kāi)腹手術(shù)，需要較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)曲線，而在這一過(guò)程中，由于經(jīng)驗(yàn)的欠缺，可能會(huì)發(fā)生腫塊切緣不夠，影響手術(shù)效果的情況發(fā)生。以上這些LH 的局限性，也是被不少醫(yī)生，特別是習(xí)慣開(kāi)放肝切除的醫(yī)生所詬病之處。然而，我們必須預(yù)見(jiàn)到，微創(chuàng)手術(shù)是大勢(shì)所趨，不可阻擋，它不僅是醫(yī)生對(duì)自身手術(shù)技術(shù)的更高要求，也是患者對(duì)醫(yī)療質(zhì)量的更高要求。手術(shù)技術(shù)上的缺陷不難彌補(bǔ)，治療理念上的轉(zhuǎn)變才是最難，也是最為關(guān)鍵的。以上提到的這些LH 的局限性可以通過(guò)循序漸進(jìn)的手術(shù)訓(xùn)練，術(shù)前審慎選擇病例和規(guī)劃手術(shù)方案，術(shù)中認(rèn)真細(xì)致地手術(shù)操作克服。但必須在保證患者安全的前提下，充分評(píng)估手術(shù)難度，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開(kāi)展[9]。

2 解剖性還是非解剖性肝切除？

按照幕內(nèi)雅敏教授的觀點(diǎn)，解剖性切除（anatomic resection，AR）是指系統(tǒng)性地沿門(mén)靜脈將一個(gè)肝段及其所屬門(mén)靜脈分支支配的區(qū)域連同動(dòng)脈等一并切除，包括肝葉，肝段和亞肝段的切除。具體包括4 個(gè)步驟：⑴通過(guò)血流阻斷或染色法標(biāo)記肝表面的肝段邊界；⑵超聲引導(dǎo)下以該肝段標(biāo)志性靜脈為邊界進(jìn)行肝實(shí)質(zhì)離斷；⑶肝斷面暴露具有重要意義的肝靜脈；⑷肝蒂根部附近結(jié)扎Glisson 系統(tǒng)[9]。非解剖性切除（nonanatomic resection，NAR）是指切除腫瘤及其周邊一定距離內(nèi)的肝組織，不考慮肝葉肝段的肝切除。

通常，能否實(shí)施肝臟手術(shù)，主要取決于3 個(gè)方面：患者的全身情況，肝功能情況和腫瘤情況。且對(duì)于伴有肝硬化的患者，殘肝體積至少要在40%以上（對(duì)無(wú)肝硬化患者，可放寬到30%）。這是因?yàn)槭Ｓ喔闻K越少，術(shù)后發(fā)生肝衰的風(fēng)險(xiǎn)就越大。因此，外科醫(yī)生在不知不覺(jué)中會(huì)多保留一些非腫瘤肝組織，做腫塊的局部切除，也即NAR。這在保證患者術(shù)后順利恢復(fù)的同時(shí)，也帶來(lái)了腫瘤切緣不足的風(fēng)險(xiǎn)。另外一個(gè)支持AR 的原因是肝癌常伴有微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）,它是顯微鏡下在內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)的癌細(xì)胞巢團(tuán)。MVI 可分為M0、M1（不超過(guò)5 個(gè)MVI，或MVI 發(fā)生于近癌旁肝組織區(qū)域/≤1 cm）和M2，其中，M2（>5 個(gè)MVI，或MVI 發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織區(qū)域/>1 cm）為肝癌早期復(fù)發(fā)的高危因素[10]。由此可見(jiàn)，即使行切緣>1 cm 的寬切緣NAR，也有可能沒(méi)有完全清除MVI，從而留下術(shù)后早期復(fù)發(fā)的隱患。AR 理論上切除了更多的肝組織，能夠在最大程度上減少M(fèi)VI 的殘留，其腫瘤學(xué)效果將優(yōu)于NAR[11]。但是，MVI 是術(shù)后的病理診斷，難以在術(shù)前指導(dǎo)制定手術(shù)方案。近年來(lái)，術(shù)前MVI 的預(yù)測(cè)方法已經(jīng)成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[12-15]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前ctDNA 可以有效預(yù)測(cè)MVI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]，這類患者采用AR 似乎更為合理[11,16]。其他研究者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前AFP 高、腫塊數(shù)目多、直徑大[17]、邊界不光滑、鑲嵌結(jié)構(gòu)等影像學(xué)特點(diǎn)也與MVI 正相關(guān)[14,18]。因此在肝功能和殘肝體積足夠的情況下，針對(duì)這些有高危因素的患者，推薦行AR，以獲得更安全的腫瘤學(xué)切緣。

但是，如果腫瘤的位置臨近需要保留的大血管，即使行AR，也可能是窄切緣的手術(shù)，腫瘤學(xué)效果可能和NAR 相當(dāng)。這類患者可考慮從先行術(shù)前新輔助治療，待腫塊縮小或降期后手術(shù)。另外，對(duì)于這種情況，還有一個(gè)值得思考的問(wèn)題是，如果在NAR 后采用術(shù)后輔助治療（術(shù)區(qū)放療或靶向、免疫藥物）預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，是否可達(dá)到和先降期治療后再行AR 相當(dāng)?shù)男Ч?？也就是說(shuō)在靶向免疫時(shí)代，AR 是否仍為首選？哪種處理方案更優(yōu)？這些問(wèn)題還有待進(jìn)一步臨床研究的驗(yàn)證。筆者所在中心及東方肝膽外科醫(yī)院、中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院的回顧性研究均表明：術(shù)后病理證實(shí)MVI 的患者服用索拉菲尼或聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）[19-21]可有效延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期和總生存期，初步揭示了對(duì)合并MVI 的肝癌患者行術(shù)后輔助治療的價(jià)值。

3 肝癌的輔助治療

對(duì)于有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（CRS 評(píng)分3～5 分）的初始可切除肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，圍手術(shù)期輔助化療的價(jià)值已被認(rèn)可[22-23]，因其能提高手術(shù)根治性切除率[24]，改善患者預(yù)后。但是，由于傳統(tǒng)靜脈化療效果欠佳，肝癌輔助治療的地位不高，長(zhǎng)期以來(lái)局限于圍手術(shù)期的護(hù)肝治療、抗病毒治療、TACE治療和中醫(yī)藥治療。

隨著近年來(lái)多種靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，對(duì)肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）和術(shù)前癌栓放療的再認(rèn)識(shí)，為肝癌的圍手術(shù)期輔助治療打開(kāi)了嶄新的局面。具體而言，肝癌的輔助治療可分為新輔助治療，轉(zhuǎn)化治療/降期治療以及術(shù)后輔助治療。新輔助治療是指對(duì)于初始可切除的肝癌患者，但可能存在術(shù)后較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前采用一段時(shí)間的局部或系統(tǒng)治療再行手術(shù)治療，以期改善預(yù)后。轉(zhuǎn)化治療是對(duì)初始不可切除或交界性可切除的患者實(shí)施術(shù)前治療，達(dá)到可手術(shù)條件時(shí)再予切除[25]。降期治療也屬于術(shù)前治療，但轉(zhuǎn)化治療不等同于降期治療，比如CNLCIIIa 期肝癌（合并門(mén)靜脈癌栓VP3/4）經(jīng)治療后門(mén)靜脈癌栓退縮至分支（VP1/2），雖然沒(méi)有降期，但已達(dá)到轉(zhuǎn)化切除目的；同樣一些肝癌患者經(jīng)術(shù)前治療后雖然成功降期（例如腫瘤從IIIa 期降到IIb 期），但可能因肝功能欠佳或殘肝體積不夠，仍達(dá)不到手術(shù)條件，無(wú)法手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化治療失敗。

對(duì)于初始可切除的肝癌，目前不少研究探索了新輔助治療的價(jià)值。2020年ASCO 報(bào)道（未發(fā)表數(shù)據(jù)）一項(xiàng)新輔助治療的研究，入組可切除的肝癌患者30 例，術(shù)前使用3 周期的納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥治療，術(shù)后發(fā)現(xiàn)病理完全緩解（pCR）率達(dá)24%（聯(lián)合組3 例，單藥組2 例），主要病理緩解率達(dá)16%（聯(lián)合組2 例，單藥組1 例），沒(méi)有導(dǎo)致手術(shù)推遲或取消的毒性反應(yīng)發(fā)生。該研究整體40%的病理緩解率為免疫治療在可切除肝癌中的新輔助治療奠定了基礎(chǔ)。2021年ASCO 報(bào)道一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的III 期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新輔助FOLFOX 方案HAIC 可改善超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的BCLC A/B 期患者的預(yù)后，HAIC 組99 例患者的客觀緩解率（ORR）63.6%，疾病控制率（DCR）96.0%，88 例（88.9%）患者行肝切除術(shù)。HAIC 組患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均顯著優(yōu)于單純手術(shù)組，而且術(shù)前HAIC 能降低MVI 的發(fā)生[26]。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的前瞻性單臂II 期研究發(fā)現(xiàn)，18 例卡瑞麗珠單抗（200 mg，1 次/2 周×3 個(gè)周期）聯(lián)合阿帕替尼（250 mg，1 次/d×21 d）用于可切除肝癌術(shù)前治療后ORR 為16.7%（RECIST v1.1）和44.4%（mRECIST），1 例疾病進(jìn)展；17 例接受手術(shù)，其中5 例達(dá)到主要病理緩解，1 例達(dá)到pCR，安全性可控。中位隨訪5.7（0.7～9.0）個(gè)月，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）未達(dá)到[27]。這些振奮人心的研究結(jié)果可能改寫(xiě)將來(lái)可切除肝癌的治療模式。

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[10]提出，對(duì)于不可切除肝癌，術(shù)前TACE 和放療有可能使腫瘤降期從而得到手術(shù)的機(jī)會(huì)，從而開(kāi)啟了轉(zhuǎn)化治療研究的大門(mén)。2021年6月，樊嘉院士主編的《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)》[25]發(fā)布，將技術(shù)上不可切除的CNLC Ia、Ib、IIa 期肝癌和腫瘤學(xué)不可切除的IIb、IIIa 期肝癌定義為交界性可切除肝癌，鼓勵(lì)積極探索術(shù)前轉(zhuǎn)化治療，以期改善患者預(yù)后。而對(duì)于技術(shù)上不可切除的IIb、IIIa 期患者，提出積極的系統(tǒng)+局部治療，也可能使部分患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。筆者中心也有不少I(mǎi)Ib、IIIa 患者經(jīng)過(guò)積極的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療后，腫瘤縮小/降期達(dá)到手術(shù)條件，從而接受了根治性手術(shù)，甚至有幾例達(dá)到pCR（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。

術(shù)后輔助治療是對(duì)有復(fù)發(fā)因素的患者實(shí)施的治療，以降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存期。例如傳統(tǒng)的抗乙肝病毒治療和槐爾顆粒[10,28]。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照III 期研究，納入280 例具有中危（單個(gè)腫瘤>5 cm 且無(wú)MVI）、高危（單個(gè)腫瘤合并微血管侵犯或多發(fā)腫瘤）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乙肝相關(guān)肝癌患者。隨機(jī)分為術(shù)后輔助TACE 組（n=140）和對(duì)照組（n=140）。術(shù)后TACE治療的患者3年OS（85.2%vs.77.4%，P=0.04）和RFS（56%vs.42.1%，P=0.01）顯著高于對(duì)照組[29]。另一項(xiàng)回顧性研究納入2005年5月—2010年5月接受根治性肝切除術(shù)的85 例肝癌患者。其中42 例在根治性肝切除術(shù)后接受了2 次HAIC（5-氟尿嘧啶1 000 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2和絲裂霉素-C 6 mg/m2），43 例僅接受根治性肝切除術(shù)（對(duì)照組）。HAIC 組OS 和RFS 顯著高于對(duì)照組[30]。LANCE 研究（未發(fā)表數(shù)據(jù)）前瞻性納入根治術(shù)后高危復(fù)發(fā)肝癌患者（大血管或膽管侵犯/腫瘤破裂或浸潤(rùn)?quán)徑鞴?II 級(jí)MVI 且合并以下中任何一項(xiàng)：腫瘤數(shù)目≥3 個(gè)、腫瘤最大徑≥8 cm、腫瘤邊緣不清晰或無(wú)完整包膜），發(fā)現(xiàn)侖伐替尼+TACE 治療組的中位DFS為12.0 個(gè)月，較單純TACE 組顯著延長(zhǎng)（8.0 個(gè)月，P=0.035 9）。目前，還有多項(xiàng)免疫單藥或靶向免疫聯(lián)合治療用于肝癌術(shù)后輔助治療的研究正在開(kāi)展中，期待有讓人振奮的結(jié)果出現(xiàn)。

但是，肝癌的輔助治療有以下問(wèn)題值得進(jìn)一步探討：⑴術(shù)前如何準(zhǔn)確篩選/預(yù)測(cè)輔助治療最適合/收益最大的患者，避免無(wú)效用藥及加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至喪失手術(shù)機(jī)會(huì)？⑵哪種輔助治療方案轉(zhuǎn)化效果最佳，對(duì)患者全身及肝功能、手術(shù)操作影響最??？⑶術(shù)前輔助治療最佳的療程是多久？⑷對(duì)于IIb、IIIa 期交界性可切除肝癌，先行轉(zhuǎn)化治療再手術(shù)還是先手術(shù)再加上輔助治療，哪一種方案的長(zhǎng)期效果更好？⑸如何避免積極的術(shù)后輔助治療，造成嚴(yán)重的全身或者肝臟不良反應(yīng)，從而降低肝癌復(fù)發(fā)后的再次手術(shù)或者局部治療的安全性，甚至失去再次治療機(jī)會(huì)？⑹術(shù)后輔助靶向、免疫治療后腫瘤復(fù)發(fā)，是否會(huì)縮窄復(fù)發(fā)腫瘤用藥的選擇范圍？⑺術(shù)后輔助治療的終止時(shí)間沒(méi)有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)，短期用藥后停藥是否引起腫瘤復(fù)發(fā)？這些都是未來(lái)的探索方向。

4 NED狀態(tài)

NED 是指腫瘤患者通過(guò)治療后，使用現(xiàn)有檢測(cè)方法未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的跡象，表示現(xiàn)階段可發(fā)現(xiàn)的腫瘤已經(jīng)從患者體內(nèi)完全清除，與完全緩解同義。這個(gè)概念最初于2016年ESMO 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌共識(shí)指南[24]中提出，《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2018 版）》[31]將腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)由R0切除轉(zhuǎn)變?yōu)镹ED。這一狀態(tài)的持續(xù)維持，被認(rèn)為可轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。

目前，基于肝癌輔助治療展現(xiàn)的良好療效，有學(xué)者將NED 的理念移植到肝癌的治療中，這將在一定程度上改變肝癌的治療策略，采取更為積極的外科處理。例如：對(duì)于CNLC IIb 期的患者，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[10]推薦優(yōu)選TACE 治療，但在NED 治療理念的指導(dǎo)下，外科醫(yī)生可以通過(guò)多種手段，如手術(shù)結(jié)合射頻消融甚至放療，先將所有肝內(nèi)病灶完全清除，然后輔以術(shù)后治療以維持NED 狀態(tài)；對(duì)于CNLC IIIa 期甚至是有肝外轉(zhuǎn)移（肺部或腹腔種植轉(zhuǎn)移，全身多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的IIIb 期患者，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[10]將TACE 和系統(tǒng)治療放在前兩位推薦，手術(shù)放在第三位或不做推薦。但在NED 的治療理念指導(dǎo)下，也可考慮積極的術(shù)前治療，再加上外科處理，將患者體內(nèi)所有影像學(xué)可見(jiàn)病灶完全清除，然后輔以術(shù)后治療以盡量維持NED 狀態(tài)（圖1）。只要NED 狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間足夠久，就可能轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。

圖1 基于NED的肝癌治療策略路線圖技術(shù)可切，技術(shù)不可切，潛在可切，新輔助治療，轉(zhuǎn)化治療等概念同《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》[25]；中、高危復(fù)發(fā)因素：有MVI或多發(fā)腫瘤或腫瘤直徑≥5 cm[19-21,29]Figure 1 Flow diagram NED-based treatment strategy for liver canerConcepts of technically resectable,technical unresect‐able,potentially resectable and conversion therapy are same as those in Chinese expert consensus on conversion therapy in hepatocellular carcinoma(2021 edition)[25];intermediate and high-risk of recurrence:presence of MVI or multiple tumors or diameter of tumor ≥5 cm[19-21,29]

當(dāng)然，以上基于NED 的治療策略還只是猜測(cè)，其基礎(chǔ)是肝癌輔助治療手段的進(jìn)步，它可能進(jìn)一步拓展外科治療的適應(yīng)證。它的實(shí)施有賴于各中心多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的討論制定“個(gè)體化”的治療方案，其合理性更需要大樣本、多中心、前瞻性的III 期臨床研究的證實(shí)。肝癌的NED 狀態(tài)維持預(yù)計(jì)將在未來(lái)幾年內(nèi)成為研究熱點(diǎn)。

5 肝癌肝移植適用人群的擴(kuò)展

國(guó)際上經(jīng)典的肝癌肝移植適應(yīng)證有Milan 標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤直徑不超過(guò)5 cm，或腫瘤數(shù)目不超過(guò)3 個(gè)，最大直徑不超過(guò)3 cm；不伴有血管及淋巴結(jié)的侵犯），UCSF 標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤直徑不超過(guò)6.5 cm，或腫瘤數(shù)目不超過(guò)3 個(gè)，最大直徑不超過(guò)4.5 cm，總的腫瘤直徑不超過(guò)8 cm；不伴有血管及淋巴結(jié)的侵犯）。我國(guó)專家經(jīng)過(guò)潛心研究，提出了更適合中國(guó)國(guó)情的杭州標(biāo)準(zhǔn)（腫瘤直徑≤8 cm，或腫瘤直徑>8 cm 且術(shù)前血清甲胎蛋白≤400 ng/mL 及腫瘤組織學(xué)分級(jí)為高、中分化；無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移）和上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)（單發(fā)腫瘤直徑≤9 cm，或多發(fā)腫瘤≤3 個(gè)，且最大腫瘤直徑≤5 cm，全部腫瘤直徑總和≤9 cm，無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移）[32]，弱化了腫瘤大小的限制，擴(kuò)大了肝癌肝移植的適用人群。但以上標(biāo)準(zhǔn)都將肝癌的門(mén)靜脈或肝靜脈侵犯列為禁忌證，可以說(shuō)，沒(méi)有大血管侵犯是肝癌肝移植的底線。但在靶向免疫時(shí)代，國(guó)內(nèi)不少學(xué)者通過(guò)積極術(shù)前轉(zhuǎn)化治療，如靶向藥物聯(lián)合PD-1 單抗、HAIC 及放療等手段，待癌栓消除，腫瘤縮小降期達(dá)到前述標(biāo)準(zhǔn)后再行肝移植，術(shù)后繼續(xù)使用靶向藥物預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，也取得了不錯(cuò)的近期效果，遠(yuǎn)期效果仍在觀察中。肝癌局部及系統(tǒng)治療手段的進(jìn)步，極大地?cái)U(kuò)展了肝癌肝移植的適用人群，甚至可能出現(xiàn)新的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)。這也將成為將來(lái)肝癌治療領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

6 結(jié) 語(yǔ)

總之，隨著以靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，隨著對(duì)傳統(tǒng)放療和HAIC 治療的再認(rèn)識(shí)。肝癌的外科治療手段與策略已經(jīng)悄然發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變。隨著NED 概念的提出，肝癌的治療理念越來(lái)越向肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療策略靠攏，即期望通過(guò)圍手術(shù)期積極的輔助治療使得肝癌患者達(dá)到并維持NED 的狀態(tài)，最終使患者取得生存獲益。肝臟外科醫(yī)師再也不能單純依靠一把手術(shù)刀孤軍奮戰(zhàn)，而要積極地完成從“開(kāi)刀匠”向腫瘤外科醫(yī)師的轉(zhuǎn)變，以適應(yīng)新形勢(shì)的發(fā)展。將來(lái)有必要開(kāi)展更多的多中心、前瞻性臨床研究，驗(yàn)證最新療法的安全性和有效性，唯有如此，肝癌的療效才有望進(jìn)一步提高，最終惠及病患。