★ 彭仁通 賈宏全 王磊 楊麗峰 丁麗梅 喬鳳博（河南偃師市中醫(yī)院 河南 偃師 471900）

食管癌是胃腸道高發(fā)惡性腫瘤，中國(guó)是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家［1］36。手術(shù)切除仍是最好的診治方法，但大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期而失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。多數(shù)患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因或者恐懼放化療的毒副作用而放棄了治療。近年替吉奧單藥在消化系統(tǒng)腫瘤的治療中因毒副作用小，服用方便，病情穩(wěn)定率高而深受患者喜愛，尤其是高齡患者［2］。然而替吉奧仍然有其局限性，晚期患者的高死亡率依然使醫(yī)者和患者困惑?？紤]胃鏡下食管癌的潰瘍性、糜爛性等癥狀，受恩師李發(fā)枝教授診治復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、白塞氏綜合征等學(xué)術(shù)思想啟迪［3］，以甘草瀉心湯加味聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌取得一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床納入92例病例，均為2017年2月~2020年2月本院腫瘤科住院的晚期食管鱗癌患者。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各46例。觀察組中男性26例，女性20例，年齡56~87歲，平均（66.2±7.9）歲；對(duì)照組中男性24例，女性22例，年齡57~89歲，平均年齡（67.1±7.5）歲。兩組患者性別、年齡等臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性食管癌，TNM分期為III-IV期，未手術(shù)、放療或無手術(shù)指征（包括術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)者）且符合中醫(yī)辯證的患者；②Karnofsky評(píng)分均≥60分，估計(jì)生存期超過3個(gè)月以上；③無化療禁忌癥；④無嚴(yán)重的心、肝、腎臟的器質(zhì)性疾患，肝、腎、骨髓功能在正常范圍。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有嚴(yán)重的心、肝、腎臟等嚴(yán)重疾病患者，及其功能嚴(yán)重障礙者、精神病患者。②行手術(shù)切除、放射治療未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的食管癌患者，正在進(jìn)行其它化療結(jié)束不足兩個(gè)月的患者。③治療期間服用其他中藥的患者。

1.2 治療方法 對(duì)照組服用替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)H20100135），40~60 mg/次，2次/d，2周后，暫停1周；每21 d為一周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上以甘草瀉心湯為基礎(chǔ)方辯證施治。甘草瀉心湯基本方由半夏30 g，黃芩10 g，黃連3 g，干姜12 g，人參另燉20 g，甘草30 g，大棗15 g組成。若熱毒壅盛為主癥見咽喉部干燥、異物感或咽痛，舌紅，脈數(shù)等，可酌加山豆根、牛蒡子、冬凌草、黃藥子等增強(qiáng)清熱解毒之功；若痰濁壅盛為主癥見咳吐大量泡沫、涎痰，苔膩，脈弦為等點(diǎn)，酌用浙貝母、皂角刺、薤白、三子養(yǎng)親湯等；若以痰瘀互結(jié)為主，癥見胸膈痞悶，肌膚甲錯(cuò)，或上腹部伴見飽脹、疼痛為多見，可選用片姜黃、壁虎等以祛瘀化痰，行氣散結(jié)。若氣虛陽微，癥見泛吐清水或泡沫痰，形寒肢冷，面足浮腫，合當(dāng)歸補(bǔ)血湯、桂枝人參湯或真武湯加減。中藥由醫(yī)院煎藥房遵照古法去渣重煎煎制，每付藥煎兩袋，每袋200 mL，分早晚兩次溫服。

兩組化療前、化療后均復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等。21 d為一周期，三個(gè)周期為一療程。

1.3 觀察方法 三個(gè)周期后觀察治療前后患者腫瘤大小變化，毒副反應(yīng)（以白細(xì)胞為對(duì)象），生活質(zhì)量，中醫(yī)癥候（吞咽、惡心、嘔吐、胸痛等），以及生存率變化情況。

1.3.1 近期療效 參照WHO制定的實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)［4］，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），和進(jìn)展（PD）。

有效率=（CR+PR）/n×100 %，疾病控制率=（CR+PR+SD）/n×100 %

1.3.2 毒副反應(yīng) 參照WHO抗癌藥毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［4］分為0～Ⅳ度，比較骨髓抑制輕重度變化。

不良反應(yīng)發(fā)生率=（III+IV）/n×100 %

1.3.3 生活質(zhì)量 按Karnofsky評(píng)分制定標(biāo)準(zhǔn)［5］，治療后較治療前增加20分者為顯效，增加10分者為有效，增加或減少不足10分者為穩(wěn)定，減少10分以上者為進(jìn)展。

1.3.4 中醫(yī)癥候療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床臨床研究指導(dǎo)原則》制定［5］治療前后對(duì)患者吞咽、惡心、嘔吐、胸痛等臨床癥狀評(píng)分，無癥狀計(jì)0分，輕度記1分，中度計(jì)2分，重度計(jì)3分。治療后臨床證侯積分值比治療前積分比值下降≥70 %為顯著改善（顯效），積分值下降≥30 %為部分改善（有效），積分值上升＞30 %為惡化（降低），積分值無變化者為無改善（穩(wěn)定）。

有效率=（顯效+有效）/n×100 %

1.3.5 生存率 結(jié)束后隨訪三年，觀察患者生存情況，統(tǒng)計(jì)生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組、對(duì)照組有效率分別為82.60 %和52.17 %，組間臨床有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 ）。見表1。

表1 兩組近期療效比較（n=46） 例

2.2 兩組治療前后毒副反應(yīng)變化比較 治療顯示，觀察組Ⅲ、Ⅳ 度白細(xì)胞減少的人次和對(duì)照組相當(dāng)。觀察組、對(duì)照組重度骨髓抑制率分別為2.2 %和4.3 %，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后白細(xì)胞下降變化（n=46） 例

2.3 兩組治療前后karnofsky評(píng)分比較 觀察組、對(duì)照組生活質(zhì)量提高受益率分別為76.09 %和47.83 %，組間臨床有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組治療前后karnofsky評(píng)分比較（n=46） 例

2.4 兩組治療前后臨床證侯積分變化比較 治療前后組內(nèi)比較，兩組中醫(yī)癥候積分較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組中醫(yī)證候評(píng)分少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 治療前后兩組中醫(yī)癥候積分變化情況比較（ ，n=46）

2.5 生存率比較 觀察組與對(duì)照組在治療期間均無死亡病例。觀察組1年生存率為89.13 %，（死亡5例），對(duì)照組1年生存率為63.04 %（死亡17例）；觀察組2年生存率為60.87 %，（死亡18例），對(duì)照組2年生存率為30.43 %（死亡32例）；觀察組3年生存率為41.30 %，（死亡27例），對(duì)照組3年生存率為13.04 %（死亡40例）。組間1、2、3年生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 ）。見表5。

表5 兩組1-3年生存人數(shù)及生存率比較 （n=46）例（%）

3 討論

中醫(yī)文獻(xiàn)無食管癌概念，其臨床多表現(xiàn)為吞咽不利或梗噎難下，甚則食入即吐，古代醫(yī)家不能觀察其形態(tài)學(xué)特征，而以噎膈命名。20世紀(jì)六十年代纖維食管鏡［1］107的發(fā)明普及，醫(yī)學(xué)界揭開了食管癌的神秘面紗，其形態(tài)學(xué)特征為食管黏膜糜爛、斑塊、粗糙不規(guī)則等，這與《金匱要略》中“狐惑病”的特征基本吻合。從組織關(guān)系看，口咽與胃通過食管相連，故食管與口咽都屬胃氣所主，二者發(fā)病均與胃氣的強(qiáng)弱變化有關(guān)。狐惑病的本質(zhì)是脾胃虛弱，濕熱內(nèi)生，陰火上炎，熏灼口咽，腐爛生瘡而致?，F(xiàn)代醫(yī)家也認(rèn)識(shí)到食管癌的產(chǎn)生與脾胃虛弱，胃失和降，中焦斡旋失司致使陰火上升，濕熱痰濁等病理產(chǎn)物瘀阻腐化食道脈絡(luò)，長(zhǎng)期失治誤治而逐漸演變惡化而成。如國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘［6］指出食管癌是由情志抑郁、飲食勞倦等多種原因?qū)е缕⑽柑撊酰盁峄蛱摕嵫魞?nèi)灼食管而致；孫桂芝［7］也指出食管癌是脾胃虧虛，痰瘀、氣滯等各種邪毒敗結(jié)于食管，蘊(yùn)生熱毒而形成。至于食管癌的病因，當(dāng)代無論中醫(yī)還是西醫(yī)均認(rèn)為食管癌的發(fā)生乃過量煙酒刺激，以及各種致癌物質(zhì)長(zhǎng)期刺激食管導(dǎo)致食管慢性炎癥長(zhǎng)期損傷，免疫功受損所致。研究顯示慢性中度食管炎是食管癌的癌前狀態(tài)，為食管癌變提供了適宜的微環(huán)境［1］70。其演進(jìn)的組織學(xué)發(fā)生模式為：正常-基底細(xì)胞過度增生-不典型增生-原位癌-浸潤(rùn)癌。但從正常上皮組織到各級(jí)癌前病變，最后發(fā)展成為原位癌或早期浸潤(rùn)癌需要10~15年時(shí)間［1］62。故欲取得療效，必須改變食管癌賴以產(chǎn)生發(fā)展的微環(huán)境，即消除其癌前狀態(tài)環(huán)境，從中醫(yī)學(xué)角度來說，即“治病必求于本”。食管癌產(chǎn)生的根本原因乃是多因素導(dǎo)致的脾胃虛弱，濕熱內(nèi)生，陰火上炎，熏灼食道而致，故治療當(dāng)補(bǔ)益脾胃，清熱燥濕?；诖耍P者團(tuán)隊(duì)從狐惑病的本質(zhì)和主治對(duì)食管癌的治療做了臨床嘗試，取得滿意療效。

狐惑病的主方是甘草瀉心湯。甘草瀉心湯出自《傷寒雜病論》，見于宋本《傷寒論》第158條“傷寒中風(fēng)，醫(yī)反下之，其人下利日數(shù)十行，谷不化，腹中雷鳴，心下痞硬而滿，干嘔，心煩不得安。醫(yī)見心下痞，謂病不盡，復(fù)下之，其痞益甚，此非結(jié)熱，但以胃中虛，客氣上逆，故使硬也，甘草瀉心湯主之”。以及《金匱要略·百合狐惑陰陽毒脈證并治第三》之第10條。前者甘草瀉心湯的甘草為炙甘草，用于脾胃虛弱，痞利俱甚的證治。后者則用生甘草，主治脾胃虛弱，濕熱內(nèi)生，蟲毒腐蝕之病，《金匱要略》作為狐惑病的主方。狐惑病表現(xiàn)為咽喉及前后二陰糜敗潰爛，聲音沙啞，情志不舒，食欲不振等，乃脾胃虛弱，濕熱邪毒內(nèi)蘊(yùn)熏蒸于口咽或下注于二陰所致。食管是咽喉向胃部延伸部分，都屬胃氣所主，筆者認(rèn)為食管癌的形態(tài)學(xué)和臨床表現(xiàn)與狐惑病有諸多契合相似之處。如食管癌鏡下表現(xiàn)為局部潰瘍、糜爛滲出等有似“蟲蝕”；若會(huì)厭或喉返神經(jīng)受侵犯則出現(xiàn)聲音嘶啞，即“聲暍”；因恐懼死亡而有“目不得閉，臥起不安”“不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白”等情緒不寧，煩躁不安之精神神經(jīng)癥狀。

食管癌的核心癥狀是吞咽哽噎不順，干嘔，或嘔吐，其腹診常提示胃脘部痞硬脹滿，也體現(xiàn)在甘草瀉心湯的主治之中，如第158條有“心下痞硬而滿，干嘔心煩不得安……但以胃中虛，客氣上逆，故使硬也。甘草瀉心湯主之?！比舨鸱椒治龈什轂a心湯核心藥物之功用，則意義更明，如《傷寒論》第359條有“若食入口即吐者，干姜黃芩黃連人參湯主之?！薄督饏T要略》半夏干姜散主治“干嘔，吐逆，吐涎沫”，故筆者以甘草瀉心湯為主方試用于食管癌的治療。

甘草瀉心湯由生甘草四兩，黃芩、人參、干姜各三兩，黃連一兩，大棗十二枚，半夏半升共七味藥組成。方中生甘草四兩為君藥，配以干姜、半夏、黃芩、黃連辛開苦降，苦寒解毒，辛燥化濕，人參、大棗和胃扶正，共奏清熱燥濕，和中解毒之功。

甘草瀉心湯以李發(fā)枝［3］為代表廣泛應(yīng)用于白塞氏綜合征、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)締組織病等多種具有潰瘍性、滲出性為特征，病機(jī)為脾胃虛弱，濕熱內(nèi)生，陰火上炎而纏綿難愈的疾病，并取得卓越療效，其在惡性腫瘤防治方面的研究也日益受到醫(yī)界重視。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，甘草瀉心湯方中諸藥均有抗腫瘤作用。孫吉鳳等［8］研究文獻(xiàn)顯示黃芩素能誘導(dǎo)食管癌、宮頸癌、肺癌、肝癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞凋亡作用。付紅星等［9］綜述文獻(xiàn)顯示黃連素能通過清除體內(nèi)自由基，抑制腫瘤血管生成，對(duì)化療增敏增效，抑制細(xì)胞增殖，調(diào)控細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境等機(jī)制從而對(duì)胃癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制或殺滅。劉文亞等［10］研究生半夏，顯示生半夏對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)之食管癌有顯效，其有效成分半夏生物堿能抑制腫瘤細(xì)胞DNA的分裂，對(duì)胃癌細(xì)胞株、肉瘤、肺癌有抑制治療作用。人參是中藥圣品，文獻(xiàn)研究顯示人參皂甙對(duì)胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、白血病等多種惡性腫瘤有免疫抑制，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡作用［11］。研究顯示干姜具有抗氧化、抗腫瘤、解熱、抗炎、防治消化系統(tǒng)潰瘍疾病等作用［12］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示干姜的抗腫瘤活性成分有40靶點(diǎn)，62條通路對(duì)抗腫瘤轉(zhuǎn)移［13］。實(shí)驗(yàn)研究顯示大棗可以提高小鼠血清中IL-2和TNF-α水平抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［14］；大棗多肽裂解液能延長(zhǎng)S180荷瘤小鼠的生存時(shí)間，對(duì)小鼠的Hep、MFC及S180 腫瘤模型均有抑制作用［15］。甘草不但具有抗炎、抗病毒作用，甘草的核心成分三萜類皂苷化合物、甘草黃酮等可以抑制腫瘤壞死因子TNF-α釋放，具有顯著的抗腫瘤、抗過敏等作用［16］。

復(fù)方研究方面，藥理學(xué)研究顯示甘草瀉心湯能防治反流性食管炎導(dǎo)致的食管鱗狀上皮過度增生，減輕實(shí)驗(yàn)大鼠食管炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；甘草瀉心湯能增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)小鼠的機(jī)體免疫力，提高抗缺氧能力；甘草瀉心湯對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的肝臟具有保護(hù)作用，能夠調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)大鼠的胃粘液分泌作用［17］。對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎，甘草瀉心湯能減少血清中促炎因子IL-6水平，調(diào)整腸道菌群，促進(jìn)潰瘍修復(fù)。宋文佳［18］總結(jié)文獻(xiàn)提示甘草瀉心湯可以治療胃腸術(shù)后不良反應(yīng)，對(duì)化療所致的消化道反應(yīng)亦有良好防治效果，對(duì)于放射治療產(chǎn)生的放射性皮炎、放射性糜爛、潰瘍、乏力以及靶向治療產(chǎn)生的皮疹、腹瀉、潰瘍、疼痛等大大降低了發(fā)生率。

替吉奧近年來被廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的治療，屬第三代氟尿嘧啶類衍生物，其核心成分替加氟能快速分解并形成5-氟尿嘧啶（5-FU），起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，加速腫瘤細(xì)胞衰亡的作用。另外兩種成分奧替拉西鉀和吉美嘧啶是生化調(diào)節(jié)劑，前者能抑制5-FU的磷酸化，能減輕消化道毒副反應(yīng)，安全性較高；后者能抑制5-FU分解代謝，增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤活性，主要在肝臟代謝，從而增強(qiáng)抗癌效果，可減輕對(duì)主要臟器的損害。王海英等［2］研究替吉奧單藥治療晚期食管癌患者有效率24 %，疾病控制率達(dá)53 %，與本研究對(duì)照組結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），說明甘草瀉心湯聯(lián)合替吉奧相對(duì)于單一替吉奧，更有利于緩解食管癌病變；karnofsky評(píng)分比較顯示觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說明甘草瀉心湯聯(lián)合替吉奧可以顯著提高患者生活質(zhì)量；治療后組間比較，觀察組中醫(yī)證候評(píng)分少于對(duì)照組（P＜0.05），相對(duì)于替吉奧單藥，說明甘草瀉心湯聯(lián)合替吉奧更有益于改善患者病情。

本研究結(jié)果提示，與單純替吉奧單藥化療相比，以中藥甘草瀉心湯聯(lián)合替吉奧更有利于改善晚期食管癌病情，提高晚期食管癌患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，改善了患者的心境，提升了患者抗癌治病強(qiáng)身的信念。