★ 張冰清 楊凈雅 熊偉夫 徐宇翔 翁家俊（江西中醫(yī)藥大學(xué)科技學(xué)院 南昌 330004）

咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病中最常見的癥狀，中醫(yī)根據(jù)病因?qū)⑵浞譃橥飧泻蛢?nèi)傷兩大類，對其診治具有較為完備的理論基礎(chǔ)和診療經(jīng)驗［1-3］。孫一奎,字文垣，法崇《黃帝內(nèi)經(jīng)》，博采眾長，著有《赤水玄珠》《醫(yī)旨緒余》《孫文垣醫(yī)案》等,在診治咳嗽一疾上，一改金元醫(yī)家臨證用藥多偏執(zhí)的思路，特色鮮明，組方靈活，用藥精準(zhǔn)?，F(xiàn)有的關(guān)于孫氏治咳的研究展示了其一改金元醫(yī)家臨證用藥多偏執(zhí)的思路，有較好的參考價值［4］,但現(xiàn)代學(xué)者對其辨治咳嗽研究，仍處于宏觀層面，且研究結(jié)論與本文研究數(shù)據(jù)有所差異。課題組前期對龔?fù)①t辨治咳嗽及嚴(yán)用和用藥規(guī)律進(jìn)行相關(guān)研究［5-6］，為本研究積累了一定經(jīng)驗，茲本研究通過挖掘?qū)O一奎的《赤水玄珠·咳嗽門》治療用藥規(guī)律，從微觀角度闡述其診治咳嗽病證學(xué)術(shù)思想和診療經(jīng)驗，以期進(jìn)一步指導(dǎo)現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床治療和實驗研究。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 方劑均來自孫一奎《赤水玄珠》［7］咳嗽門，共計130首方劑,其處方劑型包括湯、散、丸、膏劑等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇《赤水玄珠·咳嗽門》咳嗽門中主治和藥物組成明確的方劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符納入標(biāo)準(zhǔn)者；②方名相同而組成不同者按不同方劑累計，如《赤水玄珠·咳嗽門》滋陰之劑與久嗽證篇中“紫菀散”；③方劑中含有2020版《中華人民共和國藥典》［8］和全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》［9］及《中藥大辭典》［10］均不收錄或資料不全的藥物（如剔除方中含有豬脂油、蜆殼、石堿、芍花等未收錄的藥物）。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入 為保證數(shù)據(jù)能進(jìn)行有效分析，須對錄入中藥進(jìn)行格式規(guī)范。本研究以《中華人民共和國藥典》為標(biāo)準(zhǔn)，并參考全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》及《中藥大辭典》對藥名進(jìn)行規(guī)范，同種藥物不以地域、炮制方法、別稱區(qū)分，均記錄為同種藥物，例如將“生姜汁”“生姜皮”統(tǒng)稱為“生姜”，將“桂心”“官桂”統(tǒng)一為“肉桂”等；性味功效差異較大者，仍按不同藥物記錄，如“生地黃”和“熟地黃”；為令數(shù)據(jù)更具典型性，去除對性味的修飾詞，如微寒、微甘等統(tǒng)一為寒、甘。

1.4 數(shù)據(jù)處理 為保證數(shù)據(jù)的真實性及可靠性，數(shù)據(jù)由雙人分別錄入Microsoft Excel 2010，交由第三方進(jìn)行審核校對，最終建立孫一奎辨治咳嗽病證方藥數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)里的藥物使用頻次、功效類別、性味歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對藥物進(jìn)行分析，設(shè)置最小支持度10 %、最小置信度60 %，提升度＞1，從而得到孫一奎辨治咳嗽的常用藥對和藥組［11］。聚類分析，使用SPSS Statistics 22.0對統(tǒng)計頻數(shù)較高的前18味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類，變量之間的相似性測度選用Pearson相關(guān)系數(shù)，從而得到孫一奎治療咳嗽的臨證組方用藥規(guī)律［12］。

2 結(jié)果

2.1 高頻常用藥物統(tǒng)計 《赤水玄珠·咳嗽門》共收入130首有效治療方法，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，得到符合條件的方劑共125首，包含137味藥，用藥頻次共計709次。其中甘草使用頻次最多為53次（42.4 %），半夏42次（33.6 %），苦杏仁37次（29.6 %），人參29次（23.2 %），五味子26次（20.8 %），茯苓22次（17.6 %），桑白皮22次（17.6 %），川貝母20次（16 %），其余藥物使用頻次皆小于20次，詳見表1。

表1 孫一奎辨治咳嗽病證的高頻常用藥統(tǒng)計（頻次≥10次）

2.2 咳嗽門方劑中用藥的分類結(jié)果 參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》將中藥功效分類共20類，按照各類藥物使用頻數(shù)（某類藥物在咳嗽方劑中出現(xiàn)的次數(shù)總和）和頻率（某類藥物出現(xiàn)頻數(shù)占所有藥物出現(xiàn)頻數(shù)總和的百分比）高低排序，具體見表2。使用頻次最高的為化痰止咳平喘藥221次（31.17 %）；第二為補(bǔ)虛藥151次（21.30 %），第三為解表藥68次（9.59 %）；其后為清熱藥55次（7.76 %）、收澀藥54次（7.61 %）、利水滲濕藥41次（5.78 %）、理氣藥38次（5.36 %）、溫里藥17次（2.40 %），其余類別使用頻次皆小于15，詳見表 2。

表2 《赤水玄珠》咳嗽門用藥分類統(tǒng)計

2.3 中藥臟腑歸經(jīng)統(tǒng)計 藥物歸經(jīng)是通過臟腑經(jīng)絡(luò)劃分，每一味中藥可歸屬多條經(jīng)脈。研究結(jié)果顯示，137味中藥歸經(jīng)總頻次為1 923次，使用頻率最高的為肺經(jīng)占29.90 %（575次），脾經(jīng)16.38 %（315次），心經(jīng)12.37 %（238次），胃經(jīng)11.91 %（229次），其余歸經(jīng)使用頻率均低于10 %，詳見圖1。

圖1 孫一奎辨治咳嗽病證的中藥臟腑十二經(jīng)歸類統(tǒng)計

2.4 中藥藥性統(tǒng)計 統(tǒng)計治療咳嗽中藥共137種，涉及6種藥性，137味藥的藥性總頻次為816次，其治咳藥物主要集中于寒、溫、平三類，其中以溫性藥物使用頻數(shù)居多，而涼性藥物使用頻數(shù)最少。其中溫性藥最多占38.85 %（317次），其次是寒性藥25.37 %（207次），平性藥19.49 %（159次），有毒藥13.11 %（107次），熱性藥2.21 %（18次），涼性藥0.98 %（8次）詳見圖2。

圖2 中藥藥性歸類統(tǒng)計

2.5 中藥藥味統(tǒng)計 中藥按藥味可分為甘、苦、辛、酸、淡、咸、澀7類，每一味中藥可有多種對應(yīng)藥味，統(tǒng)計137味藥藥味總頻次為1 923次，其中甘藥最多占331次（29.47 %），其次是苦藥323次（28.76%），辛藥277次（24.67 %），酸藥80次（7.12 %），淡藥40次（3.56 %)，咸藥36次（3.21 %），澀藥36次（3.21 %），詳見圖3。

圖3 中藥藥味歸類統(tǒng)計

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0對18味高頻藥物進(jìn)行Apriori算法，設(shè)置最低條件支持度（S）23 %，最小規(guī)則置信度（C）75%，最大前項數(shù)3，提升度（L）大于1.0，結(jié)果共納入8條兩項、5條三項關(guān)聯(lián)藥物。通過不斷提升支持度對所得藥對或藥組進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)組合簡化，可更為清晰直觀展示藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱，當(dāng)設(shè)置支持度≥15 %時，展現(xiàn)出核心藥物組合“桑白皮-五味子-甘草”，詳見表3及圖4。

表3 二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分布（支持度≥10 %，置信度≥60 %）

表4 三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分布（支持度≥10 %，置信度≥60 %）

圖4 藥物之間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示

2.7 系統(tǒng)聚類分析 運(yùn)用SPSS 22.0對《赤水玄珠》咳嗽門中使用頻數(shù)＞40的19味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到3組藥物聚合組合和1組藥對組合，分別是C1組五味子，桑白皮，川貝母，款冬花，紫菀，陳皮，人參，苦杏仁；C2組甘草，麻黃，桔梗；C3組陳皮，茯苓，半夏，黃芩，柴胡，A1組生姜，細(xì)辛，詳見圖5。

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 善用苦溫，止咳化痰 痰飲是體內(nèi)水液積聚產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，無論外感或是內(nèi)傷所致的咳嗽，都與痰飲密不可分。《素問病機(jī)氣宜保命集·咳嗽論》［13］云：“咳嗽謂有痰而有聲，蓋因傷于肺氣，動于脾濕，咳而為嗽也”。痰濁內(nèi)阻，以致脾氣不升，肺失宣降，影響氣機(jī)升降，上逆而咳。故《赤水玄珠·咳嗽門》云：“咳而嗽者，治痰為先?！睂O氏治療咳嗽時，重祛除痰邪，使用頻率最高的為五味子，陳皮，款冬花等苦溫之品，借苦味降瀉燥濕，溫性化痰行氣，故功效分類中化痰止咳平喘藥使用頻率最高31.17 %。

《本草求真》：“杏仁，既有發(fā)散風(fēng)寒之能，復(fù)有下氣除喘之力，緣辛則散邪，苦則下氣，潤則通秘，溫則宣滯行痰”。杏仁為化痰止咳平喘藥中使用頻率最高者（29.6 %），其味甘性苦，功專降氣，消痰止嗽。現(xiàn)代藥理研究證明，其活性成分杏仁苷，在體內(nèi)β-葡萄糖苷酶作用下可分解為氫氰酸和苯甲酸，對呼吸中樞有一定的抑制作用，從而止咳平喘［14］。此外，《赤水玄珠·咳嗽門》云：“以膽南星、半夏勝其痰，而嗽自愈; 枳殼、陳皮利其氣，而痰自下?！睂O氏在診治咳嗽上，除用苦杏仁、陳皮、桔梗等品以調(diào)理氣機(jī)，還重視半夏、南星等化痰藥物的使用?！端幮哉摗吩疲骸跋迪?，開胃健脾，止嘔吐，去胸中痰滿，下肺氣，主咳結(jié)。”半夏辛溫，辛得肺金肅降之性，溫可燥化水濕痰濁，可治肺氣上逆、痰濁內(nèi)阻之咳嗽，故孫氏診治咳嗽常使用半夏，且使用頻次位居第二（42次）。

3.2 甘溫補(bǔ)虛，尤重肺脾 《素問·咳論》云： “五臟六腑皆有咳，非獨肺也?！睂O氏法崇內(nèi)經(jīng)，認(rèn)為咳嗽關(guān)鍵病位在肺，但病因復(fù)雜多樣，其他臟腑亦可病變累及于肺，發(fā)為咳嗽。脾胃位于中焦，為氣機(jī)升降之樞紐，若脾胃氣機(jī)升降失常，水谷精微不得上輸，致使肺氣虛弱、宣降失常而發(fā)為咳嗽，同時，脾胃運(yùn)化失權(quán)，水液停聚，亦可阻滯氣道，影響氣機(jī)升降，出現(xiàn)咳嗽等病理表現(xiàn)。故孫氏診治咳嗽時常使用歸肺經(jīng)藥物（29.90 %）和歸脾經(jīng)藥物（16.38 %），且多使用甘草、人參、黃芪等甘溫補(bǔ)虛之品（21.30 %）補(bǔ)益肺氣、培補(bǔ)中焦，全面兼顧，共呈“培土生金”之功。

由表1可治，甘草的使用頻次居于首位為53次（42.4 %），此項研究數(shù)據(jù)與丁天宇等［15］、郭德海等［16］、商文軒等［17］學(xué)者研究具有一致性。甘草性味甘平，可益氣補(bǔ)中、緩急止痛、潤肺止咳，《本草匯言》謂其可：“健脾胃，固中氣之虛羸，協(xié)陰陽，和不調(diào)之營衛(wèi)。故治勞損內(nèi)傷，脾氣虛弱，元陽不足，肺氣衰虛，其甘溫平補(bǔ)，效與參、芪并也?！贝送猓藚⒛艽笱a(bǔ)元氣，可治五臟氣不足，五勞七傷，虛損瘦弱，使用頻率位于補(bǔ)虛藥中第二位，且孫氏認(rèn)為“新嗽夾虛者，可用人參。風(fēng)寒邪盛，及久嗽熱郁者，切不可用?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，人參Rh2通過阻斷iNOS、COX-2、MEK蛋白等磷酸化，可降低促炎介質(zhì)NO、TNF-α、IL-1β的生成，發(fā)揮抗炎作用，有效治療治療LPS誘導(dǎo)的動物急性肺損傷［18-19］。

3.3 組方精要，靈活用藥 表3-4結(jié)果顯示，“桑白皮-五味子-甘草”中藥組合支持度最高，桑白皮尤善清瀉肺熱，又能清降肺氣，《藥品化義》云“瀉肺之有余，非桑皮不可?！蔽逦蹲邮諗抗虧?，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)［20］，五味子提取物能有效地抑制人肺泡A549細(xì)胞的炎癥趨化因子分泌和肺組織的嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，在體內(nèi)和體外對肺部炎癥均有調(diào)節(jié)作用；而加以甘草溫中下氣，相互配伍健肺益腎，有效止咳。此外，二項關(guān)聯(lián)規(guī)則表中，補(bǔ)氣健脾組合“人參-阿膠”和燥濕化痰組合“五味子-桑白皮”等應(yīng)用較為廣泛，而最常用的三項關(guān)聯(lián)藥物組合即五味子、桑白皮、甘草、半夏四者的相互搭配，用藥燥濕理氣，多為二陳湯類方化裁，充分體現(xiàn)了化痰止咳、燥濕化痰等治療法則。

系統(tǒng)聚類分析是是一門多元統(tǒng)計分類法，是聚類分析的常用方法之一，基于某種距離或相似系數(shù)對樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，將最相近的2個變量歸為一類［21］，并以樹狀圖形式來量化藥物之間的距離，從而找出客觀存在的類別［22］，可用于分析名家治療某病的組方配伍規(guī)律等信息，幫助提取藥物的核心組方，有助于新處方的挖掘和發(fā)明，為新藥的研發(fā)提供科學(xué)數(shù)據(jù)［23］。根據(jù)圖5顯示：C1組，《藥品化義》云：“瀉肺之有余，非桑皮不可?！鄙０灼び壬魄鍨a肺熱，又能清降肺氣，五味子屬于收澀藥，可斂肺鎮(zhèn)咳、止咳平喘的功效，陳皮、款冬花、紫菀化痰止咳、降氣平喘，人參、甘草益氣補(bǔ)肺，諸藥同用，共奏補(bǔ)益肺氣、化痰止咳之功；C2組，“桔梗+甘草”，即桔梗湯，在《傷寒論》《金匱要略》《小兒藥證》中均有記載，主要用于肺熱咽痛、肺熱咳嗽、肺癰等證。桔梗性苦辛平，可開發(fā)肺氣、祛痰止咳;甘草甘溫益氣，故二藥在治療咳嗽常用的方劑中均有應(yīng)用，可瀉出肺中伏火，在桔梗湯的基礎(chǔ)上加用麻黃，以強(qiáng)化宣肺平喘之力，二者一升一降，復(fù)肺氣宣降之權(quán)。C3組，生姜、細(xì)辛皆為辛溫之品，辛能入肺散寒，寒邪散則咳嗽自愈，此正所以治本，充分體現(xiàn)其推崇丹溪觀點，遵“治痰先理氣，氣順則痰消矣”之原則，合用溫肺化飲止咳。C4組，半夏、茯苓、陳皮則為經(jīng)典祛痰劑二陳湯的主要組成，加以柴胡配伍黃芩為小柴胡湯的主要部分，柴胡退六經(jīng)邪熱往來，黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，二藥合用，通調(diào)表里，和解清泄少陽，調(diào)肝膽之氣機(jī)，清內(nèi)蘊(yùn)之濕熱。由此可知，孫氏辨治咳嗽的治則治法和組方思路多以止咳平喘、培土生金、溫肺化飲、清熱化痰等為主。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究以孫一奎所著《赤水玄珠》為數(shù)據(jù)源，借助現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)方法，對古代咳嗽方劑的用藥及組方規(guī)律進(jìn)行了有效挖掘，認(rèn)為孫氏辯證咳嗽多選用肺、脾經(jīng)藥物，如五味子，陳皮，款冬花等苦溫之品以燥濕化痰、止咳平喘，同時配合甘草、人參、黃芪等甘溫補(bǔ)虛之品以補(bǔ)益肺氣、培補(bǔ)中焦；善用二陳湯化裁用藥。治則治法和組方思路多以止咳平喘、培土生金、溫肺化飲等為主，可認(rèn)識到孫一奎治療咳嗽的學(xué)術(shù)特色鮮明，在理、法、方、藥乃至煎服方面都有獨特的臨床經(jīng)驗，靈活運(yùn)用各家方藥。孫一奎的辨證用藥值得后人學(xué)習(xí)、傳承和發(fā)揚(yáng)，為探索與總結(jié)其臨證經(jīng)驗及學(xué)術(shù)思想、傳承臨證經(jīng)驗提供了充分的科學(xué)依據(jù)。