楊瀟瑾 袁穎華 度堯 謝德勝

慢性丙型肝炎(CHC)的遺傳物質(zhì)為單鏈RNA[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HCV的基因型有8種，但亞型有86種，在我國(guó)主要是Ib型[2]。國(guó)內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為α-干擾素(IFN-α)聯(lián)合利巴韋林(RBV)，但其易產(chǎn)生耐藥性，且肝硬化失代償?shù)幕颊呓菇邮躀FN-α治療[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床逐漸接受新的靶向直接抗HCV病毒的小分子化藥DAAs方案治療，比如泛基因型的Sofosbuvir、Daclatasvir 和多基因型的Asunaprevir等[4-5]。但國(guó)內(nèi)兩種治療方案的相關(guān)性觀察研究的真實(shí)性數(shù)據(jù)尚少，故本研究主要目的是觀察IFN-α聯(lián)合RBV與DAAs方案治療CHC的療效以及安全性。

資料與方法

一、患者信息 納入2017年1月至2020年1月經(jīng)檢驗(yàn)HCV-RNA病毒陽(yáng)性確診的CHC患者117例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年版《丙型肝炎防治指南》[6]。按照臨床上患者的可承擔(dān)的經(jīng)濟(jì)情況、病情情況(是否存在肝硬化、白細(xì)胞計(jì)數(shù)低、血小板計(jì)數(shù)低或無(wú)法耐受IFN-α的不良反應(yīng)等)、基因型類別以及家屬和患者的意愿，將117例患者分為傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療(IFN-α聯(lián)合RBV治療)組37例，DAAs治療組80例。本研究經(jīng)醫(yī)院的倫理委員會(huì)的審批同意。收集并分析兩組患者的性別、年齡、感染途徑等基本資料，結(jié)果顯示其基線特征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)行比較。

二、檢測(cè)指標(biāo)和方法

采用RT-PCR試劑盒(天根生化)，通過(guò)PCR儀(羅氏)定量檢測(cè)兩組患者治療前的HCV-RNA含量；檢測(cè)兩組患者治療結(jié)束時(shí)ETVR以及SVR24。檢測(cè)治療前、治療后24周，外周靜脈血中AST、ALT、ALB、TBil、A/G和血小板比率指數(shù)(APRI)，對(duì)兩組患者的肝功能或纖維化程度進(jìn)行有效評(píng)估。 參照NCI CTCAE 5.0版本，實(shí)時(shí)記錄所有患者參與研究過(guò)程中發(fā)生的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)(ADR)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、所有患者的病毒應(yīng)答率結(jié)果

結(jié)果顯示，兩組患者治療前的HCV-RNA含量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組的病毒載量無(wú)明顯差異，具有可比性。傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組經(jīng)治療后ETVR為67.6%，SVR24為59.5%，而DAAs組分別為ETVR 100%，SVR24 88.8%，均高于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組，說(shuō)明DAAs治療組清除CHC的病毒有效性優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組。

二、所有患者的血生化指標(biāo)以及APRI指數(shù)結(jié)果

對(duì)兩組患者治療前的血生化指標(biāo)和APRI指數(shù)進(jìn)行比較，P>0.05，說(shuō)明兩組之間的肝功能各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)無(wú)差異性，可進(jìn)行比較。另結(jié)果還顯示，經(jīng)治療后兩組患者的肝功能較治療前均得到改善，外周靜脈血AST、ALT、TBil以及APRI指數(shù)均較治療前下降，血ALB和A/G比例較治療前升高，但DAAs治療組均比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組下降或升高的更加顯著，說(shuō)明兩組患者經(jīng)治療后肝功能均得到有效改善，但DAAs治療組較傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組的療效更好。 見表1。

表1 所有患者的血生化指標(biāo)以及APRI指數(shù)結(jié)果(±s)

三、兩組患者的不良反應(yīng)比較

比較兩組患者的不良反應(yīng), 傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組中出現(xiàn)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(45.9%)、血紅蛋白降低(21.6%)、血小板計(jì)數(shù)降低(32.4%)均高于DAAs治療組(分別為5%、3.8%、1.3%)，經(jīng)檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組的全身乏力，經(jīng)檢驗(yàn)，無(wú)明顯差異(P>0.05)；另外，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組中還觀察到發(fā)熱、脫發(fā)、TSH升高不良反應(yīng)，DAAs治療組觀察到胃腸道反應(yīng)、頭痛以及皮疹不良反應(yīng)，但均為輕癥1～2級(jí)，治療后可恢復(fù)至基線水平或痊愈。

討 論

傳統(tǒng)治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)方法，因其有流感樣癥狀等不良反應(yīng)，治愈率低等，甚至有些患者不適合干擾素治療[7]等情況，使其在臨床上應(yīng)用受到局限，故DAAs的直接抗病毒治療方案為臨床上治療丙肝帶來(lái)新的希望。

研究表明,血清中APRI指數(shù)是反映患者的肝硬化程度的指標(biāo)，指南中建議，若成人的APRI>2.0，可能表明該患者已經(jīng)肝硬化[8]。本次研究的結(jié)果中各項(xiàng)剛肝功能指標(biāo)以及APRI指數(shù)的變化與臨床研究的結(jié)論基本一致。研究表明[9]，DAAs(來(lái)迪派韋/Sofosbuvir)治療1基因型CHC患者(n=206)，無(wú)論是否伴有肝硬化，SVR12率均為100%。另索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV治療12周，在失代償期肝硬化基因1a型、1b型、2型、3型和4型的SVR率分別為94%、100%、100%、85%和100%。分析原因可能是雖然Sofosbuvir因?yàn)镹S5B非核苷類聚合酶抑制劑，可通過(guò)與NS5B發(fā)生底物競(jìng)爭(zhēng)，從而干擾病毒的核苷酸鏈的生成，且其耐藥屏障較高的屬性。另外，維帕他韋可直接參與到病毒的復(fù)制和組裝過(guò)程中，兩者聯(lián)用直接抗病毒作用療效顯著[10-11]。因DAAs的直接抗病毒作用，臨床上多種藥物的單獨(dú)或聯(lián)用療效較傳統(tǒng)治療好，但本研究療效結(jié)果是低于報(bào)道的臨床試驗(yàn)結(jié)果，可能是與在我國(guó)占大多數(shù)的Ib基因型丙肝患者中大多數(shù)有DAA相關(guān)的耐藥突變體[12]有關(guān)，也可能與市面上存在的DAAs的仿制藥物、購(gòu)買途徑不正規(guī)或使用不規(guī)范等有關(guān)。

在本研究中，DAAs方案治療在基因水平上ETVR以及SVR24均明顯高于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組，患者的外周靜脈血中AST、ALT、TBil以及APRI指數(shù)均較治療前下降，血ALB和A/G比例較治療前升高，但DAAs治療組均比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組下降或升高的更加顯著，說(shuō)明兩組患者經(jīng)治療后肝功能以及肝纖維化均得到有效改善，但DAAs治療組較傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組的療效更好。在安全性方面，兩組的不良反應(yīng)大多相似，但DAAs方案的整體安全性以及耐受程度要優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組。

綜上，本研究中DAAs方案無(wú)論在病毒學(xué)療效還是在安全性均優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組，這個(gè)與臨床研究報(bào)道中基本保持一致，但具體的療效數(shù)據(jù)和安全性方面可能因病例數(shù)少等原因，還存在一定的差異性。

與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，①P<0.05；與治療前相比，②P<0.05