鐘艷丹 俞海英 郭銀燕 丁巧云 曹興國(guó) 彭姍姍 楊永峰

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種病因不明的肝臟慢性炎癥性疾病。AIH的診斷主要基于血清出現(xiàn)多種自身抗體、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)水平和肝組織學(xué)改變[1]。國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)制定了AIH的診斷積分系統(tǒng)，用于臨床最終診斷[2]。根據(jù)血清自身抗體的不同將AIH分為兩型：1型AIH(AIH-1)的特征是抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體(SMA)，或抗可溶性肝抗原抗體(抗-SLA)陽性，而2型AIH(AIH-2)是抗肝腎微粒體抗體-1型(抗LKM-1)和(或)抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型(抗LC-1)陽性[1, 2]。然而，這些自身抗體大多缺乏特異性，在其他肝臟疾病如原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、慢性丙型肝炎(CHB)、慢性乙型肝炎(CHC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物性肝炎(DILI)、Wilson病等也可表現(xiàn)為抗體陽性[3]。

抗-SLA被認(rèn)為是AIH的高度特異性標(biāo)志物，與病情惡化有關(guān)[4]。本研究對(duì)不同病因肝病患者血清進(jìn)行抗SLA及相關(guān)抗體檢測(cè)，并對(duì)抗SLA陽性患者的臨床特征、IAIHG-AIH評(píng)分、治療和結(jié)局進(jìn)行分析。

資料與方法

一、病例選擇

對(duì)2017年1月至2021年10月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)確診為AIH、AIH/PBC重疊綜合征、PBC、PSC、HCV、HBV、NASH、DILI、Wilson病患者的病歷進(jìn)行回顧性分析。完成自身抗體檢測(cè)的患者被納入研究。確診或可能的AIH診斷參照IAIHG制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。AIH/PBC重疊綜合征，PBC、PSC、NASH、DILI和Wilson病的診斷參照文獻(xiàn)[4-10]。血清抗-HCV陽性和HCV RNA陽性超過半年診斷為CHC， 血清HBsAg陽性和抗-HBc陽性超過半年診斷為CHB。AIH患者的治療應(yīng)答、緩解和復(fù)發(fā)參照AASLD指南制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

二、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法

采用雅培公司化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清抗HCV、HBsAg和抗-HBc。采用日本日立公司7170A特種蛋白全自動(dòng)免疫儀檢測(cè)IgG水平。采用羅氏(Cobas Ampliprep/Coasa Taqman)第二代實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)HCV RNA和HBV DNA水平。采用間接免疫熒光法檢測(cè)ANA、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody, AMA)、SMA、抗LKM-1。采用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)抗SLA、抗LC-1。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用Student’st檢驗(yàn)；分類資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，采用Chi-squared檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同肝病患者自身抗體檢測(cè)結(jié)果

共納入853例肝病患者。其中AIH 176例，AIH /PBC 66例，PBC 114例，PSC 2例， CHC 121例，CHB 135例，NASH 104例，DILI 125例， Wilson病10例?；颊哐錋NA、抗SMA、抗LKM-1、AMA和抗SLA的檢測(cè)結(jié)果見表1。

表1 853例不同肝病患者自身抗體檢測(cè)結(jié)果[例(%)]

二、抗SLA陽性肝病患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征

18例抗SLA陽性的肝病患者中位年齡為42歲(4～68)歲，女性15例，其中4例患者確診肝硬化。根據(jù)患者就診的主訴，有癥狀的患者10例，無癥狀的患者8例。患者中7例檢測(cè)到ANA，3例檢測(cè)到SMA，6例同時(shí)檢測(cè)到ANA和SMA，均未檢測(cè)到抗LKM-1和抗LC-1。

3例AIH/PBC患者均有AMA陽性，其中1例患者同時(shí)有ANA和SMA陽性，另2例ANA陽性；2例AIH/PBC患者診斷為肝硬化；AIH/PBC患者采用熊去氧膽酸(UDCA)聯(lián)合免疫抑制治療(激素和/或硫唑嘌呤)，所有患者對(duì)治療均表現(xiàn)出良好的生化反應(yīng)，其中1例患者在治療維持期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

在11例AIH患者中，9例患者有ANA和(或)SMA陽性；11例患者接受肝活檢，其中2例為肝硬化；11例患者接受免疫抑制治療(激素和/或硫唑嘌呤)，均獲得生化學(xué)緩解，有6例患者復(fù)發(fā)(停藥后5例復(fù)發(fā)，緩解期1例復(fù)發(fā))。

2例PBC患者表現(xiàn)出一些AIH的生化和組織學(xué)特征，但不滿足AIH/PBC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1例CHB患者和1例DILI患者均伴有IgG水平的升高，是否原發(fā)疾病合并AIH值得探討。所有患者僅用UDCA治療均獲得生化學(xué)緩解，隨訪期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

三、抗SLA陽性和陰性AIH患者的臨床表現(xiàn)比較

抗SLA陽性患者和抗SLA陰性患者的年齡、性別、平均隨訪時(shí)間、血清ALT、總膽紅素和IgG水平、肝硬化的發(fā)生率、IAIHG簡(jiǎn)化評(píng)分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。根據(jù)該評(píng)分系統(tǒng)，11例抗SLA陽性患者均診斷為AIH(9例確定，2例可能)，而153例抗SLA陰性患者被診斷為AIH(74%確定，19%可能)。抗SLA陽性患者對(duì)免疫抑制治療的初始反應(yīng)稍好，但停藥后或緩解期間復(fù)發(fā)的概率較高，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。同樣，在抗SLA陽性和抗SLA陰性的患者中，因終末期肝病并發(fā)癥引起的死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 抗SLA陽性和陰性AIH患者的臨床特征、AIH評(píng)分、治療反應(yīng)和預(yù)后比較

討 論

Manns等[11]首次在23例慢性活動(dòng)性肝炎患者中檢測(cè)到抗SLA。后來陸續(xù)有研究評(píng)估了來自不同國(guó)家的AIH患者抗SLA的臨床意義和發(fā)生率，在這些研究中，抗SLA的陽性率為7%～30%[12-15]。

本研究中，18例抗SLA陽性患者中，AIH 11例，AIH/PBC 3例，PBC 2例，CHB 1例，DILI 1例，結(jié)果提示抗SLA對(duì)AIH有特異性。Eyraud等[16]評(píng)估了7年間收集的3975例患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)僅81例患者檢測(cè)到抗SLA陽性，其中72例患者診斷為AIH或AIH/PBC、AIH/PSC重疊綜合征，另有3例丙型肝炎，3例DILI和3例患者診斷不明。Wies等[15]對(duì)2000例患有各種肝臟和非肝臟疾病的患者進(jìn)行了評(píng)估，只在AIH和AIH/PBC重疊綜合征患者中檢測(cè)到抗SLA。在非AIH患者中檢測(cè)到抗SLA的報(bào)道極少。但Vitozzi等[17]報(bào)告CHC患者中抗SLA陽性率為10%(5/48)，高于其他已發(fā)表的文章，這種差異可能與檢測(cè)抗SLA技術(shù)的敏感性不同有關(guān)。

Eyraud等[16]報(bào)道了3例抗SLA陽性的DILI患者，本研究中僅發(fā)現(xiàn)1例DILI患者出現(xiàn)抗SLA陽性。各種藥物，包括呋喃妥因、雙氯芬酸、米諾環(huán)素和阿托伐他汀，可以誘發(fā)AIH，僅根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和組織學(xué)的表現(xiàn)難以區(qū)分。藥物誘導(dǎo)的AIH患者需要短期治療，停藥后很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)。另一方面，真正的AIH、非藥物偽裝患者需要長(zhǎng)期的免疫抑制，并且在停止治療后復(fù)發(fā)是很常見的?；谀壳拔墨I(xiàn)報(bào)道的抗SLA的高度特異性，考慮這些抗SLA陽性患者很有可能是藥物誘發(fā)的AIH，而不是真正的DILI。

本研究中，2例PBC患者檢測(cè)到抗SLA。Manns等[11]研究發(fā)現(xiàn)23例抗ALA陽性肝病患者中，有5例檢測(cè)到AMA，其中3例有抗SLA和AMA同時(shí)陽性?？筍LA在PBC中的臨床意義尚不完全清楚。本研究2例PBC患者對(duì)UDCA治療有效，并且在隨訪期間沒有復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，在AIH患者中抗SLA的檢出率為6%。其中，單獨(dú)抗SLA陽性率為1%(2/176)，與先前人群研究中的4%(18/434)相似[12]。此外，本研究觀察到所有抗SLA陽性AIH患者的初始治療均出現(xiàn)生化學(xué)緩解，與文獻(xiàn)報(bào)道的免疫抑制治療的有效率較高相符[12-14]。這提示抗SLA陽性與患者初始治療應(yīng)答不佳無關(guān)。研究顯示抗SLA陽性AIH患者復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高[4, 12, 18]。

Baeres等[12]指出抗SLA與誘導(dǎo)緩解或停藥后復(fù)發(fā)率較高有關(guān)，本研究也發(fā)現(xiàn)抗SLA陽性患者的復(fù)發(fā)率較高。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)抗SLA的檢出率很低，但對(duì)AIH的特異性很高。需要進(jìn)一步建立大規(guī)模的人群研究來證實(shí)抗SLA對(duì)AIH預(yù)后的判斷價(jià)值。