鐘艷丹 俞海英 郭銀燕 丁巧云 曹興國 彭姍姍 楊永峰

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種病因不明的肝臟慢性炎癥性疾病。AIH的診斷主要基于血清出現(xiàn)多種自身抗體、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)水平和肝組織學改變[1]。國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)制定了AIH的診斷積分系統(tǒng)，用于臨床最終診斷[2]。根據(jù)血清自身抗體的不同將AIH分為兩型：1型AIH(AIH-1)的特征是抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體(SMA)，或抗可溶性肝抗原抗體(抗-SLA)陽性，而2型AIH(AIH-2)是抗肝腎微粒體抗體-1型(抗LKM-1)和(或)抗肝細胞溶質抗原-1型(抗LC-1)陽性[1, 2]。然而，這些自身抗體大多缺乏特異性，在其他肝臟疾病如原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、慢性丙型肝炎(CHB)、慢性乙型肝炎(CHC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物性肝炎(DILI)、Wilson病等也可表現(xiàn)為抗體陽性[3]。

抗-SLA被認為是AIH的高度特異性標志物，與病情惡化有關[4]。本研究對不同病因肝病患者血清進行抗SLA及相關抗體檢測，并對抗SLA陽性患者的臨床特征、IAIHG-AIH評分、治療和結局進行分析。

資料與方法

一、病例選擇

對2017年1月至2021年10月在南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)確診為AIH、AIH/PBC重疊綜合征、PBC、PSC、HCV、HBV、NASH、DILI、Wilson病患者的病歷進行回顧性分析。完成自身抗體檢測的患者被納入研究。確診或可能的AIH診斷參照IAIHG制定的診斷標準[2]。AIH/PBC重疊綜合征，PBC、PSC、NASH、DILI和Wilson病的診斷參照文獻[4-10]。血清抗-HCV陽性和HCV RNA陽性超過半年診斷為CHC， 血清HBsAg陽性和抗-HBc陽性超過半年診斷為CHB。AIH患者的治療應答、緩解和復發(fā)參照AASLD指南制定的標準[1]。

二、實驗室指標檢測方法

采用雅培公司化學發(fā)光法檢測血清抗HCV、HBsAg和抗-HBc。采用日本日立公司7170A特種蛋白全自動免疫儀檢測IgG水平。采用羅氏(Cobas Ampliprep/Coasa Taqman)第二代實時PCR法檢測HCV RNA和HBV DNA水平。采用間接免疫熒光法檢測ANA、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody, AMA)、SMA、抗LKM-1。采用蛋白質印跡法檢測抗SLA、抗LC-1。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示，采用Student’st檢驗；分類資料以例數(shù)(百分數(shù))表示，采用Chi-squared檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、不同肝病患者自身抗體檢測結果

共納入853例肝病患者。其中AIH 176例，AIH /PBC 66例，PBC 114例，PSC 2例， CHC 121例，CHB 135例，NASH 104例，DILI 125例， Wilson病10例?；颊哐錋NA、抗SMA、抗LKM-1、AMA和抗SLA的檢測結果見表1。

表1 853例不同肝病患者自身抗體檢測結果[例(%)]

二、抗SLA陽性肝病患者的臨床和實驗室特征

18例抗SLA陽性的肝病患者中位年齡為42歲(4～68)歲，女性15例，其中4例患者確診肝硬化。根據(jù)患者就診的主訴，有癥狀的患者10例，無癥狀的患者8例?；颊咧?例檢測到ANA，3例檢測到SMA，6例同時檢測到ANA和SMA，均未檢測到抗LKM-1和抗LC-1。

3例AIH/PBC患者均有AMA陽性，其中1例患者同時有ANA和SMA陽性，另2例ANA陽性；2例AIH/PBC患者診斷為肝硬化；AIH/PBC患者采用熊去氧膽酸(UDCA)聯(lián)合免疫抑制治療(激素和/或硫唑嘌呤)，所有患者對治療均表現(xiàn)出良好的生化反應，其中1例患者在治療維持期間出現(xiàn)復發(fā)。

在11例AIH患者中，9例患者有ANA和(或)SMA陽性；11例患者接受肝活檢，其中2例為肝硬化；11例患者接受免疫抑制治療(激素和/或硫唑嘌呤)，均獲得生化學緩解，有6例患者復發(fā)(停藥后5例復發(fā)，緩解期1例復發(fā))。

2例PBC患者表現(xiàn)出一些AIH的生化和組織學特征，但不滿足AIH/PBC重疊綜合征的診斷標準。1例CHB患者和1例DILI患者均伴有IgG水平的升高，是否原發(fā)疾病合并AIH值得探討。所有患者僅用UDCA治療均獲得生化學緩解，隨訪期間未出現(xiàn)復發(fā)。

三、抗SLA陽性和陰性AIH患者的臨床表現(xiàn)比較

抗SLA陽性患者和抗SLA陰性患者的年齡、性別、平均隨訪時間、血清ALT、總膽紅素和IgG水平、肝硬化的發(fā)生率、IAIHG簡化評分等差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。根據(jù)該評分系統(tǒng)，11例抗SLA陽性患者均診斷為AIH(9例確定，2例可能)，而153例抗SLA陰性患者被診斷為AIH(74%確定，19%可能)?？筍LA陽性患者對免疫抑制治療的初始反應稍好，但停藥后或緩解期間復發(fā)的概率較高，兩組差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。同樣，在抗SLA陽性和抗SLA陰性的患者中，因終末期肝病并發(fā)癥引起的死亡率無統(tǒng)計學差異。見表2。

表2 抗SLA陽性和陰性AIH患者的臨床特征、AIH評分、治療反應和預后比較

討 論

Manns等[11]首次在23例慢性活動性肝炎患者中檢測到抗SLA。后來陸續(xù)有研究評估了來自不同國家的AIH患者抗SLA的臨床意義和發(fā)生率，在這些研究中，抗SLA的陽性率為7%～30%[12-15]。

本研究中，18例抗SLA陽性患者中，AIH 11例，AIH/PBC 3例，PBC 2例，CHB 1例，DILI 1例，結果提示抗SLA對AIH有特異性。Eyraud等[16]評估了7年間收集的3975例患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)僅81例患者檢測到抗SLA陽性，其中72例患者診斷為AIH或AIH/PBC、AIH/PSC重疊綜合征，另有3例丙型肝炎，3例DILI和3例患者診斷不明。Wies等[15]對2000例患有各種肝臟和非肝臟疾病的患者進行了評估，只在AIH和AIH/PBC重疊綜合征患者中檢測到抗SLA。在非AIH患者中檢測到抗SLA的報道極少。但Vitozzi等[17]報告CHC患者中抗SLA陽性率為10%(5/48)，高于其他已發(fā)表的文章，這種差異可能與檢測抗SLA技術的敏感性不同有關。

Eyraud等[16]報道了3例抗SLA陽性的DILI患者，本研究中僅發(fā)現(xiàn)1例DILI患者出現(xiàn)抗SLA陽性。各種藥物，包括呋喃妥因、雙氯芬酸、米諾環(huán)素和阿托伐他汀，可以誘發(fā)AIH，僅根據(jù)實驗室檢查結果和組織學的表現(xiàn)難以區(qū)分。藥物誘導的AIH患者需要短期治療，停藥后很少出現(xiàn)復發(fā)。另一方面，真正的AIH、非藥物偽裝患者需要長期的免疫抑制，并且在停止治療后復發(fā)是很常見的?；谀壳拔墨I報道的抗SLA的高度特異性，考慮這些抗SLA陽性患者很有可能是藥物誘發(fā)的AIH，而不是真正的DILI。

本研究中，2例PBC患者檢測到抗SLA。Manns等[11]研究發(fā)現(xiàn)23例抗ALA陽性肝病患者中，有5例檢測到AMA，其中3例有抗SLA和AMA同時陽性?？筍LA在PBC中的臨床意義尚不完全清楚。本研究2例PBC患者對UDCA治療有效，并且在隨訪期間沒有復發(fā)。

本研究結果顯示，在AIH患者中抗SLA的檢出率為6%。其中，單獨抗SLA陽性率為1%(2/176)，與先前人群研究中的4%(18/434)相似[12]。此外，本研究觀察到所有抗SLA陽性AIH患者的初始治療均出現(xiàn)生化學緩解，與文獻報道的免疫抑制治療的有效率較高相符[12-14]。這提示抗SLA陽性與患者初始治療應答不佳無關。研究顯示抗SLA陽性AIH患者復發(fā)率高，預后差，肝移植術后復發(fā)率高[4, 12, 18]。

Baeres等[12]指出抗SLA與誘導緩解或停藥后復發(fā)率較高有關，本研究也發(fā)現(xiàn)抗SLA陽性患者的復發(fā)率較高。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)抗SLA的檢出率很低，但對AIH的特異性很高。需要進一步建立大規(guī)模的人群研究來證實抗SLA對AIH預后的判斷價值。