艾俊 張佳娟 鄭文凱 李平

肝癌位居全球癌癥發(fā)病率的第6位，是惡性腫瘤相關(guān)死亡的第四大病因[1]。肝癌病程隱蔽、進(jìn)展迅速、病死率高、預(yù)后較差，5年生存率只有18%，是僅次于胰腺癌的第2大致命腫瘤。根據(jù)WHO年度報(bào)告預(yù)測(cè)，到2030年將有超過(guò)100萬(wàn)患者死于肝癌[2]。肝癌的發(fā)生與諸多因素相關(guān)，基因遺傳是影響因素之一。ABO血型是人類(lèi)遺傳的固有特征，具有個(gè)體間抗原的差異，與某些疾病發(fā)生存在顯著相關(guān)性[3]。多年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)ABO血型與肝癌的關(guān)系做了調(diào)查和分析，但結(jié)論尚不一致。本文收集國(guó)內(nèi)外已有的研究資料，從循證醫(yī)學(xué)的角度分析ABO血型與肝癌之間的相關(guān)性。

資料與方法

一、資料來(lái)源

以“ABO blood”、“hepatocellular carcinoma”、“HCC”、“hepatoma”、“l(fā)iver cancer”為英文檢索關(guān)鍵詞，以“血型”、“肝癌”、“肝細(xì)胞癌”、“肝惡性腫瘤”、“肝臟惡性腫瘤”和“肝腫瘤”為中文檢索關(guān)鍵詞，分別在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2020年7月。

二、文獻(xiàn)資料的納入標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)表時(shí)間確切；②病例診斷明確；③血型檢測(cè)方法明確；④提供病例及對(duì)照來(lái)源；⑤研究開(kāi)展年限確切；⑥研究人群有明確的地理分布。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)數(shù)據(jù)；(2)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷的研究；(3)綜述類(lèi)文章。

四、文獻(xiàn)資料的提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)下載全文并仔細(xì)閱讀，進(jìn)行再次篩選并交叉核對(duì)，如遇分歧，討論決定。隨后按預(yù)先設(shè)計(jì)好的表格提取相關(guān)數(shù)據(jù)資料，包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)、研究者數(shù)量、對(duì)照人群來(lái)源等內(nèi)容。根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)價(jià)納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，>5分者為可用研究。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3版統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入研究效應(yīng)量進(jìn)行合并分析，計(jì)算各血型與肝癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)和95%可信區(qū)間(CI)。若P<0.10，I2>50%，提示研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之，采用固定效應(yīng)模型分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Stata 11.0軟件編寫(xiě)命令，使用Egger回歸法進(jìn)行偏倚評(píng)估，以0.05為標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)研究是否存在偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

初步檢索到400余篇相關(guān)文獻(xiàn)，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入26篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。所有入選的文章均為觀察性研究，發(fā)表于1973年至2019年，中文17篇，英文9篇。共納入666 193名研究對(duì)象，其中17 618例肝癌患者和648 575名對(duì)照者，納入的文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)特征

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

二、Meta分析結(jié)果

(一)檢驗(yàn)分析 在所有研究中，血型A、B、O和AB與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著的相關(guān)性(P值分別為0.53、0.36、0.20和0.92)，見(jiàn)表2。而在亞組分析中，國(guó)外研究顯示：與非A血型相比，A血型患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了16%(RR=1.16，95%CI1.02～1.32，P=0.02)；而與非O血型相比，O血型患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了15%(RR=0.85，95%CI0.78～0.91，P<0.01)，見(jiàn)圖2和圖3。血型A與肝癌發(fā)生的關(guān)系在男性人群、慢性肝病患者中表現(xiàn)出正相關(guān)(RR=1.10，95%CI1.02～1.19；RR=1.13，95%CI1.04～1.22)；而血型O與肝癌發(fā)生之間的關(guān)系在男性人群、慢性肝病患者中表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)(RR=0.83，95%CI0.71～0.95；RR=0.87，95%CI0.80～0.96)，P均<0.05。但在健康人群中、女性人群以及國(guó)內(nèi)的研究中并未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性(P均>0.05)。

圖2 A血型和肝癌關(guān)系的森林圖

圖3 O血型和肝癌關(guān)系的森林圖

表2 不同組別敏感性分析匯總

(二)發(fā)表偏倚分析 使用Egger回歸法來(lái)評(píng)估研究是否存在發(fā)表偏倚。血型A、B、O和AB依次進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，P值分別為0.091、0.192、0.094和0.854，提示各組研究均無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

續(xù)表1

討 論

血型是人體血液的一種遺傳性狀，其中ABO血型系統(tǒng)是人體第一個(gè)確定的血型系統(tǒng)，也是研究最廣泛的紅細(xì)胞抗原系統(tǒng)。ABO抗原不僅存在于紅細(xì)胞和其他組織細(xì)胞表面，還廣泛存在于體液和分泌液中，在輸血、器官移植、骨髓移植等臨床實(shí)踐中發(fā)揮著重要作用。1953年Aird等[30]首次提出血型抗原A與胃癌發(fā)病相關(guān)。隨后關(guān)于ABO血型與疾病關(guān)系的探討一直是研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)有研究表明，ABO血型與宿主對(duì)感染性疾病(如幽門(mén)螺桿菌、惡性瘧原蟲(chóng)、HIV等)的易感性存在關(guān)聯(lián)，還與多種惡性腫瘤(如腎細(xì)胞癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、肝癌及胰腺癌等)的發(fā)生密切相關(guān)[31]。關(guān)于ABO血型與肝癌關(guān)系的研究一直有較多的關(guān)注，有研究認(rèn)為肝癌患者的血型分布主要以A血型為主[7,11]，也有研究認(rèn)為O血型患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)比較低[11,13]。鑒于不同研究結(jié)論，本Meta分析收集了不同國(guó)家、不同時(shí)期、不同對(duì)照人群的26項(xiàng)研究，結(jié)果顯示：?jiǎn)我坏腁BO血型因素與肝癌發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，但在不同人群中ABO血型和肝癌發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。

Liu等[32]對(duì)ABO血型和肝癌的關(guān)系進(jìn)行了Meta薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，O血型人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較低。由于ABO血型分布可能因不同國(guó)家、地區(qū)和民族而存在差異，這種差異與不同地區(qū)肝癌的病因構(gòu)成、遺傳背景和環(huán)境因素等之間的關(guān)系是錯(cuò)綜復(fù)雜的，因此針對(duì)不同遺傳背景和地理環(huán)境的人群研究相比較可能得出不同的結(jié)論。由于Liu等[32]的研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于國(guó)外文獻(xiàn)，因此推論在國(guó)外人群中，肝癌的發(fā)生與ABO血型存在關(guān)聯(lián)。這一結(jié)論在本次亞組分析中也得到證實(shí)：在國(guó)外人群中、男性、慢性肝病對(duì)照人群中，O血型人群肝癌發(fā)病率較低，而A血型人群肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高。

HBV感染是肝癌發(fā)生的最重要因素，全球范圍內(nèi)肝癌患者中45%和HBV感染相關(guān)，而在我國(guó)肝癌患者中這一比例高達(dá)84%。最近一項(xiàng)Meta統(tǒng)計(jì)了38項(xiàng)研究結(jié)果顯示：血型B與較低的HBV感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[31]。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)Meta分析顯示：B血型HBV感染者不易發(fā)生肝炎活動(dòng)[33]。然而在本研究中，無(wú)論是在健康對(duì)照人群、還是在慢性肝病對(duì)照人群中，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血型B和肝癌低發(fā)生率相關(guān)。提示肝癌的發(fā)生涉及多重因素的綜合作用，除了與病毒感染、慢性肝損傷有關(guān)外，與性別、年齡、吸煙、地理區(qū)域、飲食習(xí)慣等因素也有關(guān)。在諸多影響因素中，ABO血型這單一因素并不足以影響肝癌的發(fā)生。

由于本研究收集的資料涉及多個(gè)地區(qū)、時(shí)間跨越較長(zhǎng)，在研究設(shè)計(jì)、資料收集、數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計(jì)處理等過(guò)程中不可避免存在偏倚的可能。而對(duì)資料質(zhì)量的評(píng)價(jià)與舍取也可因不同作者而產(chǎn)生偏倚。另外發(fā)表偏倚可能影響分析的結(jié)果，因?yàn)殛?yáng)性數(shù)據(jù)結(jié)果的文章可能更易于發(fā)表。但本研究的發(fā)表偏倚經(jīng)檢驗(yàn)均大于0.05，表明結(jié)果是在控制偏倚基礎(chǔ)上分析的，具有較高的可靠性和一定的循證醫(yī)學(xué)意義。

雖然本研究結(jié)果顯示單一ABO血型與肝癌的發(fā)生無(wú)關(guān)，但是這并意味著肝癌與遺傳因素?zé)o關(guān)。本研究旨在探討肝癌發(fā)生相關(guān)的影響因素，為進(jìn)一步的臨床研究和治療提供方向和依據(jù)，從而有效應(yīng)對(duì)這一威脅人類(lèi)健康的疾病。