張震

食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化門靜脈高壓癥患者死亡的主要原因之一。近50%肝硬化門靜脈高壓癥患者可出現(xiàn)食管、胃底靜脈曲張，其發(fā)生率與肝硬化和門靜脈高壓的嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。肝功能Child-Pugh分級A級的患者40%出現(xiàn)靜脈曲張，Child-Pugh分級C級的患者則高達(dá)85%。一般靜脈曲張出血的發(fā)生率為5%～15%，但其再出血率較高，1～2年內(nèi)再次出血的發(fā)生率為60%～70%，病死率高達(dá)33%[1]。因此，尋找一種安全、穩(wěn)定、高效、低復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥少的介入止血治療措施十分重要。內(nèi)鏡下靜脈組織膠注射(tissue adhesive injection，TAI)、硬化劑注射(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)和套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)是相對簡單、快速、有效的EGVB臨床治療方法，以往研究顯示單一治療方案能夠帶來一定的療效，但對于聯(lián)合治療模式是否能帶來更好的臨床療效尚未有明確定論[2-5]。本研究將我院169例食管胃底靜脈曲張患者分為聯(lián)合組(94例)與對照組(75例)，分析其臨床療效與預(yù)后，旨在為臨床治療食管胃底靜脈曲張?zhí)峁﹨⒖肌?/p>

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者資料 回顧性分析在遼陽市中心醫(yī)院的胃鏡中心(入組時間：2016年1月至2018年6月)接受內(nèi)鏡診療的169例(男99例，女70例)食管胃底靜脈曲張患者：年齡35歲～81歲、平均年齡(56.5±4.1)歲。其中，對照組75例：男44例、女31例，年齡35～78歲、平均年齡(56.2±4.6)歲；聯(lián)合組94例：男55例、女39例，年齡38～81歲、平均年齡(57.4±3.9)歲。所有患者均進(jìn)行以下檢查：三大常規(guī)(血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī))、肝功腎功、電解質(zhì)(離子六項(xiàng))、凝血功能及D-二聚體、肝炎病毒相關(guān)標(biāo)志物(乙肝兩對半、乙肝病毒DNA，丙肝抗體、丙肝病毒RNA等)、腹部彩超和(或)CT檢查。皆診斷為肝硬化：乙肝性肝硬化105例，酒精性肝硬化27例，丙肝性肝硬化20例，原發(fā)性膽汁性肝硬化8例，乙肝合并丙肝性肝硬化6例，藥物性肝硬化3例，其中肝功能Child-Pugh A級40例，B級97例，C級32例。本研究已獲得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①大于或等于18周歲的有自主認(rèn)知能力的成年人且自愿簽署內(nèi)鏡治療知情同意書；②由肝硬化導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張并且至少有過1次胃腸道的出血史；③無內(nèi)鏡下TAI、EIS、EVL治療病史；④沒有使用過β受體阻滯劑如阿替洛爾、美托洛爾等以及硝酸酯類藥物如硝酸甘油、硝酸異山梨酯等。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心、肺、腎、腦等有嚴(yán)重內(nèi)科疾??；②患有食管炎、癌栓及合并門脈栓塞；③患有腫瘤疾??；④有胃鏡操作的禁忌證；⑤近期生存期<3個月。

1.2 方法

1.2.1 器械與材料

高清內(nèi)鏡(Olympus EVIS LUCERA CLV-260SL)；組織膠(臺灣柏朗)；聚桂醇注射液(聚氧乙烯月桂醇醚，國藥準(zhǔn)字H20080445，陜西天宇制藥有限公司)；硬化劑注射針和套扎器(MBL-6-F，美國 COOK)。

1.2.2 治療方法

聯(lián)合組(TAI+EIS+EVL)治療：①TAI:在胃底采用U型倒鏡的方法進(jìn)行仔細(xì)觀察避免遺漏，發(fā)現(xiàn)靜脈曲張?zhí)巹t按以下順序注射聚桂醇5 mL、組織膠0.5 mL～2 mL、聚桂醇5 mL。針頭應(yīng)盡量從鞘中拔出，并注意出血的發(fā)生。探查注射后的靶靜脈質(zhì)地較硬則提示效果佳。②EVL:在離賁門約2cm的位置首先用負(fù)壓持續(xù)抽吸靜脈曲張至紅球，然后放置套扎環(huán)。負(fù)壓釋放后，注入氣體。采用“螺旋”或“水平”結(jié)扎法，每次4～6個點(diǎn)。③EIS:套扎注意是否牢固，有無繼續(xù)出血，如有出血則選擇出血點(diǎn)靠肛側(cè)的靜脈注入一定量的聚桂醇；如無出血，則需要小心避開結(jié)扎球，靜脈注射一定量的聚桂醇，每個點(diǎn)5 mL～10 mL，總量不超過40 mL。

對照組(TAI)治療：TAI治療具體方法同上。

術(shù)中同時給予對癥支持治療：鎮(zhèn)靜、心電監(jiān)護(hù)(心率、血壓、血氧等)、補(bǔ)液(葡萄糖、氨基酸、電解質(zhì)等)、低流量吸氧等。

1.2.3 術(shù)后治療

術(shù)后24～48 h禁食、禁飲。術(shù)后進(jìn)行一級護(hù)理，監(jiān)測生命體征(心率血壓脈搏及體溫)，給予低流量吸氧，同時預(yù)防感染；術(shù)后2周內(nèi)進(jìn)行流質(zhì)飲食，同時應(yīng)用護(hù)胃的相關(guān)藥物抑制胃酸分泌來避免胃黏膜損傷；保持大小便通暢，盡量減少嚴(yán)重咳嗽，打噴嚏，用力排便和其他容易導(dǎo)致腹壓升高的活動。

1.2.4 療效判斷

①食管靜脈曲張療效評價：顯效，從重度降至中度以下伴有紅色體征消失；有效，從重度降至中度以下或者只有紅色體征消失[1,6-7]。②胃底靜脈曲張療效評價：顯效，團(tuán)狀或結(jié)節(jié)狀成條狀，收縮大于50%或消失，紅色征象消失；有效，靜脈曲張縮小，但小于50%，有或無紅色征象[1,6-7]。③復(fù)發(fā)者的定義標(biāo)準(zhǔn)為：食管靜脈曲張經(jīng)有效治療后，又出現(xiàn)了紅色征象和靜脈曲張，靜脈曲張直徑減小50%以上的靜脈曲張恢復(fù)到原來的大小甚至更大[1,6-7]。

1.2.5 隨訪

在術(shù)后1個月、6個月、12個月、24個月四個時間點(diǎn)對顯效率、有效率、總有效率、復(fù)發(fā)率、有效性的相關(guān)指標(biāo)(靜脈曲張的數(shù)目、直徑以及紅色征象，門靜脈高壓性胃病)、并發(fā)癥(發(fā)熱、食管狹窄、一過性胸痛等)發(fā)生率、死亡率進(jìn)行觀察記錄。

1.2.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

2 結(jié)果

2.1 兩組食管胃底曲張靜脈療效評價

隨訪時間四個時間點(diǎn)(術(shù)后1個月、6個月、12個月、24 個月)療效評價如表1所示。統(tǒng)計學(xué)分析表明對照組的顯效率、有效率和總有效率都低于聯(lián)合組，而復(fù)發(fā)率明顯高于聯(lián)合組，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，1個月組、6個月組、12個月組、24個月組均P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者的療效評價 [n(%)]

2.2 兩組有效性相關(guān)指標(biāo)的改善情況

兩組有效性相關(guān)指標(biāo)的改善情況如表2所示。統(tǒng)計學(xué)分析表明聯(lián)合組在曲張靜脈數(shù)目、直徑及紅色征改善方面顯著好于對照組，采用T檢驗(yàn)，曲張靜脈數(shù)目組、直徑組及紅色征組均P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；然而在門脈高壓性胃病方面兩組之間并沒有出現(xiàn)明顯差異，采用T檢驗(yàn)，門脈高壓性胃病組P>0.05，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組有效性相關(guān)指標(biāo)的改善情況

2.3 隨訪情況

對照組：治療后出現(xiàn)并發(fā)癥17例(22.67%)，其中發(fā)熱6 例(8%)，食管狹窄4例(5.3%)，一過性胸痛 7 例(9.3%)；隨訪期間死亡9例(12%)，其中肝性腦病死亡5例(6.7%)，肝癌死亡4例(5.3%)。

聯(lián)合組：治療后出現(xiàn)并發(fā)癥7例(7.45%)，其中發(fā)熱4例(4.3%)，一過性胸痛3例(3.2%)例；隨訪期間死亡2例(2.1%)，其中肝性腦病死亡1例(1.1%)，肝癌死亡1 例(1.1%)。

圖1 兩組患者的生存曲線

表3 兩組的隨訪情況

3 討論

流行病學(xué)研究顯示在我國每年約有7%肝硬化患者發(fā)生食管或胃底靜脈曲張，由此發(fā)生的血管破裂十分危險，首次出血有高達(dá)50%的死亡率[8]。所以如何預(yù)防和有效控制食管或胃底靜脈曲張出血是一個非常重要且亟需解決的問題[9]。臨床上食管胃底靜脈曲張的治療有藥物保守治療(如血管加壓素、生長抑素等)、三腔二囊管壓迫止血、內(nèi)鏡治療(TAI、EIS、EVL)、介入治療和外科手術(shù)治療。目前，臨床上應(yīng)用最廣泛的是內(nèi)鏡治療，其他治療方法具有一定的局限性。藥物治療周期長、止血顯效慢、再出血率較高、停藥容易出血反跳現(xiàn)象，且需要監(jiān)控凝血機(jī)制情況，多用于輔助治療[10]；三腔二囊管技術(shù)，即刻止血效果好，但再發(fā)出血率高，操作過程中患者較痛苦、耐受性較差[11]；介入治療、外科手術(shù)治療需要多科室協(xié)作、且創(chuàng)傷較大、患者耐受程度不同步、恢復(fù)慢、并發(fā)癥較多，在無法實(shí)現(xiàn)多科室協(xié)作條件的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，開展急診開放手術(shù)治療具有難度，臨床推廣受到較大限制[12]。與其他治療方法相比，內(nèi)鏡治療具有及時、可視條件下的準(zhǔn)確定位、操作簡單、止血迅速而效果穩(wěn)定等特點(diǎn)，具有不可替代的高效性和滿意的臨床治愈率。

以往研究顯示內(nèi)鏡下單一治療方案能夠帶來一定的療效，但并不是最佳的治療方案。因此對于聯(lián)合治療模式(TAI+EIS+EVL)相對于單純TAI治療食管胃底靜脈曲張出血能否獲得更好的臨床療效和預(yù)后，是一個值得探討的問題。目前研究尚未有明確定論，本研究分為對照組(單純TAI)和聯(lián)合組(TAI+EIS+EVL)對此作進(jìn)一步分析。雖然在入組時兩組患者的靜脈曲張數(shù)目等基線資料具有差異性，即聯(lián)合組的患者病情更為嚴(yán)重，該組采用聯(lián)合治療模式也更符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，但從隨訪情況來看，相比于對照組，聯(lián)合治療模式還是獲得更好的臨床療效和預(yù)后。聯(lián)合組四個時間點(diǎn)(術(shù)后1個月、6個月、12個月、24 個月)的顯效率、有效率、總有效率均高于對照組，而復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，值得一提的是聯(lián)合組術(shù)后24個月的總有效率還能達(dá)到91.49%，相對的對照組的總有效率則降至了42.67%。具體表現(xiàn)為聯(lián)合組在靜脈曲張數(shù)目、直徑及紅色征改善方面顯著好于對照組。聯(lián)合組曲張靜脈數(shù)目、直徑術(shù)前分別為(3.5±0.2)個、(1.2±0.4)cm，術(shù)后則一直在減少，說明治療有效，術(shù)后24個月分別減少為(0.9±0.4)個、(0.5±0.4)cm。而對照組曲張靜脈數(shù)目、直徑術(shù)前分別為(3.4±0.1)個、(1.4±0.2)cm，術(shù)后則在增加，說明治療效果不佳，曲張靜脈沒有有效栓塞，術(shù)后24個月進(jìn)展到了(3.8±0.4)個、(1.6±0.5)cm。聯(lián)合組紅色征術(shù)前為58.5%，術(shù)后則降至25.5%，有效改善了紅色征。而對照組紅色征術(shù)前為58.7%，術(shù)后沒有改善，仍然為58.7%，說明單純組織膠注射治療并不能改善紅色征的情況。聯(lián)合組在靜脈曲張數(shù)目、直徑及紅色征方面的改善可能與術(shù)后排膠出血、套扎術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)。術(shù)后排膠出血是EGVB再出血的重要原因，而聯(lián)合組織膠和硬化劑注射治療能夠使靜脈曲張更快緩解，從而降低再出血的風(fēng)險[13]，同時能夠降低食管曲張靜脈壓，減少異位栓塞的風(fēng)險[14]。由于套扎術(shù)只能套扎較淺層的靜脈，對于深層交通靜脈無法處理，并且套扎較粗靜脈容易脫落，所以單純采用套住術(shù)治療靜脈曲張復(fù)發(fā)率會更高[15]，而套扎術(shù)聯(lián)合硬化劑注射能夠使血液固化，完全閉塞血管，從而減少復(fù)發(fā)率[16]。然而兩組對于門靜脈高壓性胃病的改善并沒有明顯差異。同時根據(jù)隨訪情況，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組并發(fā)癥(發(fā)熱、食管狹窄、一過性胸痛等)發(fā)生率為7.45%，明顯低于對照組的22.67%。聯(lián)合組死亡率為2.1%，明顯低于對照組的12%，聯(lián)合組的生存情況顯著優(yōu)于對照組。

現(xiàn)將本研究中聯(lián)合組治療食管胃底靜脈曲張的相關(guān)要點(diǎn)總結(jié)如下，詣在為臨床治療提供參考：①聯(lián)合組的鏡下治療食管胃底靜脈曲張過程中，術(shù)者要準(zhǔn)確選取注射區(qū)的靶靜脈和注射點(diǎn)的定位[17-18]，同時熟練的把握注射針的進(jìn)針角度和進(jìn)針深度，調(diào)控注射速度和注射劑量，避免引起食管穿孔、大出血，甚至導(dǎo)致異位栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥[19-20]。②術(shù)者盡量采取先縮針后拔針，可以減少二次出血的風(fēng)險。③聯(lián)合治療中的TAI可采用“三明治”法：在胃底 U 型倒鏡下進(jìn)行仔細(xì)觀察避免遺漏，向靜脈曲張內(nèi)注入5 mL聚桂醇、0.5 mL～2 mL組織膠和5 mL聚桂醇，鞘管內(nèi)拔針，觀察出血情況及靶靜脈質(zhì)地情況[21]。④行食管胃底靜脈曲張EVL治療時，負(fù)壓持續(xù)抽吸靜脈曲張至紅球后再放置套雜環(huán)，套雜環(huán)放在離賁門2 cm的靶靜脈，負(fù)壓釋放后，注入氣體。采用“螺旋”或“水平”結(jié)扎法，每次4～6個點(diǎn)，使結(jié)扎后靜脈球呈“紫葡萄狀”。⑤套扎結(jié)束探查活動性出血情況，行食管胃底靜脈曲張EIS治療，無需摘除鏡身前端套扎透明帽，鏡身前端置入透明帽后更有利于出針及針點(diǎn)壓迫止血，注意硬化劑注射進(jìn)針角度不得超過30°，進(jìn)針不得過深，避開套扎靜脈球旋轉(zhuǎn)鏡身進(jìn)鏡至賁門部，觀察有無繼續(xù)出血，如有出血則選擇出血點(diǎn)靠肛側(cè)的靜脈注入一定量的聚桂醇；如無出血，則需要小心避開結(jié)扎球，靜脈注射一定量的聚桂醇，每點(diǎn)5～10 mL，注射總量不超過40 mL。⑥術(shù)前所有患者均需完善肝功能檢查并給予護(hù)肝治療；治療結(jié)束后降低門脈壓力，以降低復(fù)發(fā)率[22-23]。

本研究結(jié)果表明采用內(nèi)鏡下聯(lián)合組(TAI+EIS+EVL)治療食管胃底靜脈曲張，相比于對照組(TAI)，能夠獲得更好的臨床療效和預(yù)后：聯(lián)合組隨訪期間(術(shù)后1個月、6個月、12個月、24 個月)的顯效率、有效率、總有效率顯著高于對照組，具體表現(xiàn)為聯(lián)合組在靜脈曲張數(shù)目、直徑及紅色征改善方面顯著好于對照組，然而在門靜脈高壓性胃病兩組并沒有明顯差異；并且聯(lián)合組的復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率顯著低于對照組。但對于不同分級分型的食管胃底靜脈曲張出血采用聯(lián)合治療模式能否帶來更好的臨床療效和預(yù)后，本研究病歷數(shù)目尚不足，需要多中心、大樣本量進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究，才能得到確切的臨床數(shù)據(jù)支持，從而為治療食管胃底靜脈曲張出血提供更多的可能。