李 健 王彤潔 胡 霞 張 勇

1.四川省江油市中心醫(yī)院(621700)；2.四川省綿陽市中心醫(yī)院

妊娠期糖尿病(GDM)[1]在我國發(fā)病率為10%～15%，近年發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。GDM早期癥狀隱匿而易于忽視，當(dāng)被臨床確診時(shí)患者體內(nèi)已持續(xù)高血糖態(tài)及代謝紊亂，易對全身多系統(tǒng)及器官造成損傷，其中比較嚴(yán)重的是腎功能損傷。大量研究表明[3]，GDM合并早期腎功能損傷可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，常規(guī)尿素氮、血清肌酐、內(nèi)生肌酐清除率等檢測方法受腎臟內(nèi)外因素影響可導(dǎo)致無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期腎損傷。游離脂肪酸(FFA)是一種脂類代謝產(chǎn)物，高血糖、肝損傷等多種因素均可影響其水平異常。劉環(huán)宇等[4]報(bào)道FFA在GDM早期腎功能損傷診斷中有一定價(jià)值。妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)是孕早期產(chǎn)前篩查常用指標(biāo)之一。Farina等[5]報(bào)道PAPP-A可作為預(yù)測GDM生物標(biāo)志物。但很少有關(guān)PAPP-A用于GDM早期腎功能損傷評(píng)價(jià)的報(bào)道。尿腎損傷分子-1(Kim-1)屬新型腎損傷標(biāo)記物，在腎病方面具有重要臨床意義[6]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)作為早期腎功能損傷生物標(biāo)記物已逐漸得到認(rèn)可[7]，但關(guān)于NGAL用于GDM早期腎功能損傷診斷的報(bào)道較少。鑒于此，本研究檢測FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平，研究其用于GDM早期腎功能損傷診斷的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)江油市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取2019年1月-2020年1月該院產(chǎn)科收治的124例GDM孕婦為研究對象。參考文獻(xiàn)[8]根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)情況將其劃分為腎功能正常組(Ccr<80ml/min)83例和腎功能損傷組(Ccr≥80ml/min)41例。另選同期常規(guī)產(chǎn)前檢查60例健康孕婦為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：①符合謝幸等主編《婦產(chǎn)科學(xué)》(第九版)關(guān)于GDM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)OGTT試驗(yàn)確診；②均為單胎妊娠；③患者及家屬知情本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙胎或多胎妊娠；②孕前既往心臟器質(zhì)性病變、血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者③胎兒發(fā)育異?；蛳忍旎巍⑷旧w異常者；④妊娠期合并其他病癥；⑤非自然受孕等。對照組匹配標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、孕周、BMI指數(shù)等一般資料相匹配；②否認(rèn)孕前糖尿病或糖耐量減退；③經(jīng)常規(guī)產(chǎn)檢確認(rèn)身體健康未見并發(fā)癥等。

1.2 方法

收集3組孕婦24h尿液，離心處理取上清液，采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐Scr、Ucr水平，按照Ccr=Ucr/Scr×min尿量，正常參考范圍80～120mL/min[10]。采集3組孕婦空腹靜脈血離心分離上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清FFA、PAPP-A、Kim-1水平，儀器為日本日立HIITA-CHI7180自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購自博研生物科技有限公司。采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測血清NGAL水平，儀器為德國羅氏COBAS501全自動(dòng)生化檢測儀，試劑盒購自西寶生物科技股份有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

腎功能正常組年齡(28.1±4.7)歲(21～42歲)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.4±2.7)kg/m2(19.4～30.2 kg/m2)，孕周(26.4±4.7)周；初產(chǎn)婦51例，經(jīng)產(chǎn)婦32例。腎功能損傷組年齡(28.4±4.9)歲(20～43歲)，BMI(24.1±2.9)kg/m2(19.8～30.9 kg/m2)，孕周(26.7±4.8)周；初產(chǎn)婦26例，經(jīng)產(chǎn)婦15例。對照組年齡(28.5±4.6)歲(20～44歲)，BMI(23.3±2.8)kg/m2(19.6～30.7 kg/m2)，孕周(26.5±4.6)周；初產(chǎn)婦39例，經(jīng)產(chǎn)婦21例。3組基本資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平

GDM孕婦中腎功能損傷組血清FFA、Kim-1及NGAL高于腎功能正常組且均高于對照組，PAPP-A水平低于腎功能正常組且均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 各組孕婦血清各檢測指標(biāo)水平比較

2.3 FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平相關(guān)性分析

對GDM孕婦血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平Spearman相關(guān)性分析，F(xiàn)FA水平與Kim-1、NGAL水平呈顯著正相關(guān)(r=0.674、0.712，P<0.01)；與PAPP-A水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.648，P<0.01)。PAPP-A水平與Kim-1、NGAL水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.711、-0.754，P<0.01)。Kim-1水平與NGAL水平呈顯著正相關(guān)(r=0.731，P<0.01)。

2.4 血清各指標(biāo)水平對GDM早期腎功能損傷診斷價(jià)值ROC曲線

PAPP-A、Kim-1及NGAL 對GDM早期腎功能損傷診斷價(jià)值高于FFA。 見表2。

表2 血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL對GDM早期腎功能損傷診斷價(jià)值ROC曲線分析

3 討論

大量臨床研究證實(shí)[11]，GDM可影響孕婦腎功能，早期篩查孕婦腎功能損傷情況對及時(shí)干預(yù)治療和保障母嬰安全具有重要意義。臨床可通過Ccr、UAER、尿素氮等指標(biāo)評(píng)估腎功能，但上述指標(biāo)出現(xiàn)異常時(shí)患者腎功能往往已損傷嚴(yán)重，對早期腎功能損傷的臨床診斷缺乏靈敏性和特異性。相關(guān)研究表明[12]，F(xiàn)FA在正常生理活動(dòng)中發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體能量作用，當(dāng)人體受高血糖、高血壓等病變影響時(shí)可誘導(dǎo)FFA升高。本研究中GDM孕婦中早期腎功能損傷患者血清FFA高于腎功能正?；颊咭约敖】祵φ战M，說明FFA與GDM早期腎功能損傷密切相關(guān)。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA用于GDM早期腎功能損傷的臨床診斷敏感度相對較低，分析認(rèn)為這可能與FFA極易受肝損傷、高血糖、高血脂等多種因素影響而升高，因此即使GDM早期腎功能損傷患者血清FFA水平升高，其對GDM早期腎功能損傷的敏感度依舊略低。

PAPP-A妊娠期可由胎盤滋養(yǎng)層蛻膜細(xì)胞和合體細(xì)胞分泌產(chǎn)生，非妊娠期則由黃體產(chǎn)生[13]。多項(xiàng)研究表明[14]，PAPP-A在調(diào)節(jié)胰島素代謝及GDM有密切關(guān)聯(lián)。本研究GDM孕婦血清PPAP-A水平低于對照組，且腎功能損傷孕婦低于腎功能正常孕婦，說明PPAP-A降低與GDM密切相關(guān)。與有關(guān)文獻(xiàn)[15]報(bào)道結(jié)果相一致，證實(shí)PPAP-A水平降低對GDM病情進(jìn)展的影響。通過ROC曲線分析顯示，血清PPAP-A水平≤4.5U/L時(shí)GDM患者發(fā)生早期腎功能損傷的可能性較高。PPAP-A對GDM早期腎功能損傷的臨床診斷靈敏度和特異度均達(dá)到80%以上，AUC為0.901。

Kim-1大量表達(dá)于缺血再灌注損傷后再生的腎臟近曲小管。Kushlinskii[16]、Tanase[17]、Kamel[18]等分別從不同病因誘發(fā)腎功能損傷方面報(bào)道了Kim-1對腎功能損傷的臨床診斷價(jià)值，充分表明Kim-1在腎功能損傷早期診斷方面具有較高應(yīng)用價(jià)值。本研究結(jié)果表明，GDM患者早期腎功能損傷者血清Kim-1水平高于腎功能正常者以及對照組。ROC曲線分析顯示，GDM患者血清Kim-1水平≥7.0 ng/ml時(shí)可能發(fā)生腎功能損傷，其對GDM早期腎功能損傷的臨床診斷特異度達(dá)到95.6%，AUC為0.887。

NGAL是臨床上被認(rèn)為能夠鑒別急性腎損傷的生物標(biāo)記物，可在Ccr或UAER水平異常改變前通過血清或尿液檢測到NGAL異常表達(dá)。Madalina[19]等報(bào)道NGAL在早期腎功能損傷診斷中具有較高靈敏性和特異性，比Ccr更具早期診斷價(jià)值；Mariia[20]等則提出NGAL評(píng)價(jià)慢性腎炎患者腎功能損傷確切可信。可見NGAL在早期腎功能損傷的臨床診斷方面具有優(yōu)勢。本研究結(jié)果表明，GDM孕婦早期腎功能損傷者血清NGAL水平高于腎功能正常者以及對照組，說明患者血清NGAL水平升高與發(fā)生早期腎功能損傷有關(guān)。NGAL在腎祖細(xì)胞轉(zhuǎn)換成腎小管上皮細(xì)胞和腎小管過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠在腎小管上皮細(xì)胞增殖過程中高表達(dá)。當(dāng)腎功能損傷時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)性增殖從而誘導(dǎo)NGAL升高。通過ROC曲線分析顯示，當(dāng)GDM患者血清NGAL水平>55.9 ug/L時(shí)發(fā)生早期腎功能損傷的可能性較大，對GDM早期腎功能損傷的臨床診斷靈敏度和特異度為80%以上，AUC為0.891。

對GDM孕婦血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平進(jìn)行相關(guān)性分析表明，F(xiàn)FA與Kim-1、NGAL呈顯著正相關(guān)，與PAPP-A水平呈顯著負(fù)相關(guān)。PAPP-A水平與Kim-1、NGAL水平呈顯著負(fù)相關(guān)，Kim-1與NGAL呈顯著正相關(guān)。提示，F(xiàn)FA、Kim-1、NGAL水平升高以及PAPP-A水平降低，均與GDM發(fā)生早期腎功能損傷相關(guān)。提示通過綜合檢測血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平將有助于提高GDM早期腎功能損傷的臨床診斷準(zhǔn)確性。然而，基于聯(lián)合檢測的經(jīng)濟(jì)性、實(shí)用性等考量，本研究認(rèn)為臨床上可綜合考慮選擇適合的聯(lián)合檢驗(yàn)組合，如NGAL+ PAPP-A、PAPP-A+ Kim-1等亦可達(dá)到較好診斷效果。

綜上所述，血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL有助于GDM孕婦早期腎功能損傷的臨床篩查，尤其是PAPP-A、Kim-1及NGAL對GDM腎功能損傷的靈敏度和特異度較高，可作為GDM早期腎功能損傷臨床診斷標(biāo)志物。