曹 陽 何曉麗 曹 晨 朱子文 夏良斌

1.湖北省監(jiān)利市人民醫(yī)院(433300)；2.湖北省人民醫(yī)院

人乳頭瘤病毒(HPV)是一種球形DNA病毒，誘導(dǎo)人體皮膚粘膜的鱗狀上皮生長，可導(dǎo)致各種上皮細(xì)胞發(fā)生良性和惡性病變[1]。HPV有120多種類型，分為低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)病毒，超過30種參與生殖道感染過程[2]。重組人干擾素-α2b(rhIFN-α2b)適用于由病毒感染引起的宮頸糜爛等疾病，具有廣譜性，可以抑制細(xì)胞增殖；藤甲酸氯化鈉是一種廣譜抗病毒藥物，直接抑制病毒特異性DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性[3]。HPV負(fù)荷量與宮頸癌和宮頸癌前病變的病變程度密切相關(guān)。Th1/Th2相關(guān)指數(shù)是反映人體免疫情況的重要指標(biāo)，其對(duì)宮頸HPV疾病患者的研究價(jià)值也很高[4]。本研究探討rhIFN-α2b與藤甲酸氯化鈉聯(lián)合治療HPV感染的效果。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2016年3月-2018年10月本院婦科收治的宮頸HPV感染患者134例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組各67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；②近宮頸脫落細(xì)胞檢查均為高危型HPV持續(xù)感染；③主要表現(xiàn)為宮頸炎，宮頸炎性評(píng)分>2分；④陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)中等及以上宮頸柱狀上皮異位。排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸或其他附件惡性腫瘤；②妊娠及哺乳期；③伴有其他類型的性傳播疾??；④嚴(yán)重的肝腎功能疾病；⑤對(duì)本研究治療藥物過敏。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組使用rhIFN-α2b栓劑[安徽安科生物工程(集團(tuán))有限公司，100 000 IU/粒]。睡前使用，將產(chǎn)品直接置于陰道髂骨接近子宮頸位置，每次1粒，每兩天一次，9粒膠囊1個(gè)療程，治療時(shí)間3個(gè)月。聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用藤甲酸氯化鈉(江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司，250ml：3.0g)，靜脈滴注，劑量個(gè)體化，推薦劑量為40 mg/Kg，每8或12h/次，輸液時(shí)間≥1h，1個(gè)療程為2周。密切監(jiān)測腎功能，并調(diào)整劑量。囑患者滴注過程中多喝水，促進(jìn)膦甲酸鈉的排出。治療時(shí)間3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后血清白細(xì)胞介素-2(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、HPV-DNA載荷量、宮頸炎性評(píng)分。宮頸炎性評(píng)分根據(jù)宮頸液基波層細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果(TCT)、體征評(píng)分之和，評(píng)分越高表示患者宮頸炎性癥狀越明顯。臨床療效評(píng)價(jià)：①痊愈，較治療前HPV-DNA載荷量降低超過90%；②顯效，較治療前HPV-DNA載荷量降低61%～89%；③有效，較治療前HPV-DNA載荷量降低≥30～60%；④無效。未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

聯(lián)合組年齡(41.6±7.0)歲(27～56)歲，孕次(3.0±1.2)次(0～6)次，產(chǎn)次(1.9±0.5)次(0～3)次；HPV感染分型為HPV16型32例、HPV18型26例、其他類型9例；伴有宮頸上皮瘤變(CIN)Ⅰ級(jí)22例、CINⅡ級(jí)9例，中途退出研究2例。對(duì)照組年齡(42.2±8.4)歲(29～59)歲，孕次(2.9±1.5)次(0～5)次，產(chǎn)次(2.0±0.7)次(0～3)次；HPV感染分型為HPV16型29例、HPV18型25例、其他類型13例；伴有CINⅠ級(jí)20例、CINⅡ級(jí)5例，中途退出研究3例。兩組上述資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子水平變化比較

治療后，聯(lián)合組血清IL-2、IFN-γ、IL-10h和IL-4水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子水平變化比較

2.3 兩組治療前后HPV-DNA載荷量變化比較

HPV-DNA載荷量，治療前聯(lián)合組(5.71±1.84 log10 copies/μl)與對(duì)照組(5.50±1.70 log10 copies/μl)無差異(t=0.673，P>0.05)，治療后聯(lián)合組(1.60±0.63 log10 copies/μl)低于對(duì)照組(2.21±0.61 log10 copies/μl)(t=-5.586，P=0.000)。

2.4 兩組治療前后宮頸炎性評(píng)分比較

宮頸炎性評(píng)分，治療前聯(lián)合組(4.0±0.9分)與對(duì)照組(3.9±0.9分)無差異(t=0.859，P=0.392)，治療后聯(lián)合組(1.3±0.6分)低于對(duì)照組(1.9±0.7分)(t=-5.383，P=0.000)。

2.5 兩組臨床療效比較

治療后聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討論

HPV病毒感染人類表皮和粘膜組織，并通過性行為將其傳遞給生殖器和周圍皮膚，導(dǎo)致宮頸癌。低風(fēng)險(xiǎn)HPV具有低發(fā)病率，高危型HPV可能導(dǎo)致宮頸癌前病變和宮頸癌[6]。高風(fēng)險(xiǎn)的HPV感染導(dǎo)致宮頸癌是由于病毒在子宮頸上的長期作用導(dǎo)致細(xì)胞惡性分化[7]。

rhIFN-hIF具有廣譜抗病毒作用，通過與靶細(xì)胞表面干擾素受體結(jié)合，使靶細(xì)胞中2～5(A)合成酶、蛋白激酶PKR、MX蛋白等多重抗病毒蛋白受到活化，導(dǎo)致病毒蛋白的合成受到抑制，病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程受阻，常用于重組干擾素治療宮頸炎[8]。同時(shí)，rhIFN-α2b 還可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長過程，調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使宿主與腫瘤細(xì)胞之間的關(guān)系發(fā)生改變[9]。干擾素還可以增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的作用并增強(qiáng)免疫功能，機(jī)體酶的活性可能發(fā)生改變，其中細(xì)胞色素酶的活性受到抑制[10]。

藤甲酸氯化鈉是一種人工合成抗病毒藥物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用；可以與病毒DNA聚合酶的焦磷酸鹽結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合構(gòu)成弱穩(wěn)定的核苷磷酸鹽，中間體可有效抑制皰疹病毒的復(fù)制，抑制潛在HPV-DNA病毒的復(fù)制，增強(qiáng)宿主對(duì)HPV感染的防御反應(yīng)，使逆轉(zhuǎn)錄病毒和艾滋病病毒等受到抑制[11]。藤甲酸氯化鈉是一種有效的廣譜抗病毒藥物，臨床用于病毒引起的皮膚感染，粘膜感染，人類免疫缺陷病毒和HPV感染；同時(shí)也可調(diào)節(jié)和促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，增強(qiáng)免疫保護(hù)作用[12]。

Th1/Th2相關(guān)指數(shù)是人體免疫力的重要方面，對(duì)機(jī)體免疫力變化的反應(yīng)值很高。宮頸局部組織的Th1/Th2相關(guān)指數(shù)可以反映宮頸局部免疫狀態(tài),其指標(biāo)包括IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-4，均具有較高的靈敏度檢測值[13]。因此，HPV感染的高危宮頸病變患者對(duì)上述各指標(biāo)的檢測可以在一定程度上了解機(jī)體局部免疫調(diào)節(jié)情況，為該病的診斷和治療提供臨床參考[14]。此外，高危HPV感染與宮頸疾病的發(fā)生有關(guān)[15]。因此，特別需要對(duì)高危HPV感染患者的Th1/Th2相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究，以有效對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷。

本研究中，治療后聯(lián)合組血清IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-4水平均低于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療可明顯提高患者免疫功能，因?yàn)閞hIFN-α2b可以提高機(jī)體的免疫水平，維持機(jī)體免疫正常功能；聯(lián)合組HPV-DNA載量低于對(duì)照組，宮頸炎癥評(píng)分和臨床療效高于對(duì)照組。手術(shù)后HPV-DNA負(fù)荷量明顯減少(RLU/CO<110)，從根本上阻止了HPV整合的疾病因子對(duì)宮頸移行上皮細(xì)胞的局部長期刺激。因?yàn)樘偌姿崧然c聯(lián)合rhIFN- α2b可以有效抑制病毒DNA聚合酶的作用，抑制潛在HPV-DNA病毒的復(fù)制，顯著減少HPV-DNA負(fù)荷量。提高臨床療效，與單獨(dú)使用rhIFN- α2b相比更具優(yōu)勢。

綜上所述，rhIFN- α2b聯(lián)合藤甲酸氯化鈉治療HPV持續(xù)感染的效果優(yōu)于單純r(jià)hIFN- α2b治療。