管 璇 董云虹 宮煥艷

遼寧省遼陽市中心醫(yī)院(111000)

宮頸癌是目前唯一知曉致病機(jī)制的婦科惡性腫瘤，宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)是宮頸癌重要的前期表征。有研究表示，妊娠期CIN發(fā)生率與非妊娠期相似，但CIN發(fā)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于非妊娠期[1]。人乳頭狀病毒(HPV)感染與CIN密切相關(guān)，HPV長(zhǎng)期持續(xù)性感染將促進(jìn)CIN發(fā)展，增加宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]；此外，HPV感染將影響胚胎發(fā)育，造成不良妊娠結(jié)局[4-5]。目前，關(guān)于妊娠CIN合并HPV感染與妊娠結(jié)局相關(guān)性研究較少?；谝陨媳尘氨疚拈_展此研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2016年1月-2019年1月本院婦產(chǎn)科收治的妊娠合并CIN Ⅱ/Ⅲ級(jí)患者60例納為研究對(duì)象，同期產(chǎn)前檢查健康孕婦50例為對(duì)照組。兩組孕婦均單胎妊娠；妊娠≥13周；資料完整；妊娠合并CIN Ⅱ/Ⅲ級(jí)者經(jīng)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查-陰道鏡檢查-活組織病理學(xué)檢查篩查，符合CIN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除接受輔助生殖技術(shù)的非自然妊娠；胎兒畸形行人工流產(chǎn)；合并其他類型病毒感染；合并梅毒及艾滋?。患韧訉m頸手術(shù)；習(xí)慣性流產(chǎn)；既往陰道手術(shù)；合并精神疾病；胎盤前置。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與者均知情同意。

1.2 檢查方法

1.2.1宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)使用子宮頸刷常規(guī)收集孕婦宮頸表面及經(jīng)頸管脫落上皮細(xì)胞樣本行病理檢查，參照宮頸細(xì)胞學(xué)分類系統(tǒng)分類法[7]確定檢查結(jié)果。TCT檢測(cè)結(jié)果讀取:宮頸細(xì)胞學(xué)診斷TBS報(bào)告系統(tǒng)分為非典型鱗狀細(xì)胞、低度鱗狀上皮內(nèi)病變、高度鱗狀上皮內(nèi)病變。病理結(jié)果讀取:根據(jù)綜合細(xì)胞成熟度、核異型性、有絲分裂活性分為CINⅠ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ、鱗癌。病理結(jié)果CIN Ⅱ級(jí)別以上為TCT異常，行陰道鏡下對(duì)宮頸組織活檢病理檢查，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)疾病分類標(biāo)準(zhǔn)做出病理判斷。

1.2.2HPV分型基因檢測(cè)常規(guī)采樣獲得上皮細(xì)胞樣本，采用亞能生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的人乳頭瘤病毒分型基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)性PCR擴(kuò)增、雜交、洗膜及染色處理，基因芯片閱讀儀掃描，自動(dòng)識(shí)別、保存及打印檢查結(jié)果，高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、73、83，低危型HPV包括6、11、42、43、44。

1.2.3HR-HPVDNA載量檢測(cè)常規(guī)使用宮頸刷管采集宮頸外分泌物，使用第二代雜交捕獲試驗(yàn)(HC-Ⅱ)技術(shù)行HR-HPV定性及半定量檢測(cè)，HR-HPV類型、HR-HPV DNA載量定量檢測(cè)參照WHO人乳頭狀瘤病毒感染及病毒載量檢測(cè)方法。

1.3 復(fù)查隨訪

根據(jù)已有研究[4]，由于孕期免疫力低下，CIN患者HR-HPV DNA在孕期的載量與產(chǎn)后6個(gè)月相比明顯升高，可能同時(shí)感染多種HR-HPV亞型。隨著產(chǎn)后免疫力提升，低致病力的病毒可被清楚，表現(xiàn)為自然逆轉(zhuǎn)，而高致病力的病毒自然逆轉(zhuǎn)的可能性很小。因此除了對(duì)孕期合并CIN的患者篩查外，還需要產(chǎn)后定期復(fù)查隨訪，測(cè)定病毒載量以預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸。故CIN妊娠孕婦每8～12周復(fù)查一次陰道鏡，對(duì)宮頸可疑病變?nèi)』顧z并行HR-HPV DNA載量檢測(cè)；產(chǎn)后6個(gè)月復(fù)查陰道鏡，發(fā)現(xiàn)宮頸可疑病變?nèi)』顧z行HR HPV DNA載量檢測(cè)。若孕期病情發(fā)展為宮頸癌，做適當(dāng)處理或終止妊娠。

1.4 觀察指標(biāo)

HPV陽性率及產(chǎn)后6個(gè)月轉(zhuǎn)陰率。不同病變組HPV感染情況。單型感染及多重感染發(fā)生率。妊娠結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組年齡、孕周、產(chǎn)次、孕次、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史及飲酒史均無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 孕婦HPV陽性率

孕婦HPV陽性率CIN Ⅱ組、CIN Ⅲ組無差異但均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 各組HPV感染陽性情況比較[例(%)]

2.3 產(chǎn)后6個(gè)月HPV感染轉(zhuǎn)陰情況

如表3所示，產(chǎn)后6個(gè)月，CIN Ⅱ組HPV轉(zhuǎn)陰率高于CIN Ⅲ組(P<0.05)。未自然轉(zhuǎn)陰的CIN Ⅱ組患者中有8例較生產(chǎn)前有所減輕，4例病情無明顯改變，2例病情進(jìn)展為CIN Ⅲ。未自然轉(zhuǎn)陰的CIN Ⅲ組患者中有11例較產(chǎn)前減輕，9例病情無明顯改變，5例病情有輕微進(jìn)展。組間無患者在產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為宮頸癌。

表3 各組產(chǎn)后6個(gè)月HPV感染轉(zhuǎn)陰情況比較[例(%)]

2.4 CIN合并HPV感染者HPV-DNA載量

妊娠期HPV感染者HPV-DNA載量CIN Ⅱ組(354.15±41.13 pg/ml)低于CIN Ⅲ組(427.54±44.36 pg/ml)(P<0.05)，產(chǎn)后6個(gè)月，CIN Ⅱ組、CIN Ⅲ組HPV-DNA載量均下降，且CIN Ⅱ組(161.12±30.25 pg/ml)低于CIN Ⅲ組(235.16±31.54 pg/ml)(t=5.868、8.213，均P=0.000)。

2.5 HVP感染與不良結(jié)局

妊娠不良結(jié)局及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率，CIN組合并HPV感染與無HPV感染者間無差異，CINⅡ組與對(duì)照組無差異(均P>0.05)。CIN Ⅲ組不良妊娠結(jié)局高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4、表5。

表4 HVP感染與不良結(jié)局關(guān)系 [例(%)]

表5 各組不良結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

宮頸癌病變是一個(gè)連續(xù)發(fā)展的質(zhì)變過程，其經(jīng)歷宮頸CIN(CINⅠ-CIN Ⅱ-CIN Ⅲ)-早期浸潤(rùn)癌-浸潤(rùn)癌，CIN是宮頸癌的重要前期表征[8]。CINⅠ期發(fā)展為浸潤(rùn)性癌變的風(fēng)險(xiǎn)較小，大多數(shù)患者在未經(jīng)治療的情況下可自行好轉(zhuǎn)，而CIN Ⅱ/Ⅲ期自然消退率有限，有發(fā)展為宮頸原位癌或浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)，其癌變風(fēng)險(xiǎn)隨著CIN分期的延后而加大[9-10]。HPV持續(xù)感染是CIN發(fā)展為宮頸癌的重要因素。

HPV根據(jù)其對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力，臨床將其分為高危型與低危型，高危型HPV16、18、39已被證實(shí)有高度致癌性，可演變?yōu)轺[狀上皮細(xì)胞癌，且90%以上有侵襲性癌變組織中可檢出以上亞型[11-12]。本研究將60例妊娠期合并CINⅡ/Ⅲ級(jí)患者行HPV檢測(cè)，HPV感染率高于正常妊娠的對(duì)照組，且均為高危型HPV。產(chǎn)后隨訪6個(gè)月，對(duì)照組中HPV感染者均全部轉(zhuǎn)陰，CIN組中Ⅱ期患者HPV轉(zhuǎn)陰率為33.3%，CIN Ⅲ期患者HPV轉(zhuǎn)陰率僅7.4%。提示隨著CIN分級(jí)的上升，感染HPV患者產(chǎn)后HPV轉(zhuǎn)陰難度更大。積極篩查HPV感染，監(jiān)測(cè)感染孕婦產(chǎn)后HPV轉(zhuǎn)陰狀況，對(duì)預(yù)防宮頸癌具有重要意義。

有研究表示[13-15]，妊娠期感染HPV可直接侵犯胎膜損害胎膜細(xì)胞，增加炎癥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，為致病菌與微生物感染滋生創(chuàng)造條件，造成不良妊娠結(jié)局。本研究發(fā)現(xiàn)，合并HPV感染CIN孕婦中共10例發(fā)生早產(chǎn)、胎膜早破、難產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，共5例發(fā)生新生兒高膽紅素血癥、新生兒HPV感染及死胎等圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，不良結(jié)局發(fā)生率均高于無HPV感染者。提示CIN患者合并HPV感染將增加不良妊娠結(jié)局，但由于本研究樣本過小，以上數(shù)據(jù)未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文隨著CIN分級(jí)上升，孕婦不良妊娠結(jié)局及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率均有上升趨勢(shì)，但CIN Ⅱ、Ⅲ期患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，妊娠期CIN Ⅱ、Ⅲ期患者HPV感染率高，且隨著CIN分級(jí)增加HPV感染率上升、產(chǎn)后HPV轉(zhuǎn)陰率下降。妊娠期CIN合并HPV感染孕婦不良結(jié)局和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率上升，提示HPV感染可能增加CIN妊娠不良結(jié)局發(fā)生，雖然這種上升無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與病例較少有關(guān)。提示，相比孕期HPV感染篩查，孕前篩查能夠更加準(zhǔn)確篩選高危人群，對(duì)指導(dǎo)健康妊娠重要意義。但出于臨床實(shí)際工作對(duì)追蹤孕前篩查的難度較大，本次研究對(duì)象局限為孕期人群。為進(jìn)一步明確HPV感染與CIN患者妊娠不良結(jié)局關(guān)系，可對(duì)孕前婦女進(jìn)行大樣本臨床觀察，以增加結(jié)論的真實(shí)性。