黃欣慰 徐 璞

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)(210004)

多囊卵巢綜合征(PCOS)在我國女性中發(fā)病率達(dá)5%～10%，而女性不孕癥患者中有20%～30%存在排卵功能障礙，其中有90%以上是由PCOS引起[1]。臨床治療PCOS不孕多應(yīng)用促排卵藥物結(jié)合人工授精技術(shù)，促排卵過程中多以注射hCG代替內(nèi)源性促黃體生成素(LH)，誘導(dǎo)卵泡成熟促進(jìn)排卵。但研究發(fā)現(xiàn)[2]，注射hCG后患者體內(nèi)的雌二醇(E2)水平會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生理水平，易引起卵巢過度刺激綜合征。近期有研究指出[3]，以GnRH-a代替hCG促卵泡成熟可有效降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生風(fēng)險。本研究旨在明確GnRH-a代替hCG在PCOS不孕促卵泡成熟中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院在2016年3月-2020年3月收治的PCOS不孕患者116例作為研究對象，隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～40歲；自然周期監(jiān)測無排卵，明確診斷為PCOS[4]；經(jīng)輸卵管通液檢查或碘油造影檢查證實(shí)雙側(cè)或一側(cè)輸卵管暢通；排卵周期中優(yōu)勢卵泡直徑超過18mm時，未發(fā)生內(nèi)源性LH峰。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥者；基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)≥12mIU/ml，或睪酮>60ng/dl，或泌乳素(PRL)≥25ng/ml；子宮畸形、子宮內(nèi)膜過薄或過厚、子宮縱隔、卵巢實(shí)性腫瘤者；優(yōu)勢卵泡直徑≥18mm時有內(nèi)源性LH峰；男方因素導(dǎo)致不孕。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批，患者均簽署知情同意書。

1.2 促排卵治療

兩組患者均采用相同促排卵方案，即在月經(jīng)周期第3～5d始口服來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，劑量根據(jù)患者監(jiān)測結(jié)果調(diào)整；從月經(jīng)第10d始行陰道B超檢查，監(jiān)測卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜厚度，并根據(jù)卵泡直徑確定下一次B超檢查時間。在最大卵泡直徑≥18mm，血清LH處于快速上升與峰值時注射HCG(H組)或GnRHa(G組)誘發(fā)排卵：H組應(yīng)用hCG(馬鞍山豐原制藥有限公司)肌注6000～1萬IU的hCG，G組應(yīng)用GnRH-a(益普生法國生物技術(shù)公司)皮下注射0.1mg醋酸曲普瑞林。兩組在注射藥物后36h行宮腔內(nèi)人工授精或指導(dǎo)同房。兩組均排卵后給予口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司)100mg/次，每日2次，或口服地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V)10mg/次，每日2次，持續(xù)用藥2周。排卵后2周行血清或尿hCG檢測，hCG陽性者持續(xù)口服黃體酮膠囊或地屈孕酮，并在排卵后35d行陰道B超檢查以明確是否妊娠。若B超檢查可見宮內(nèi)妊娠囊則判定為臨床妊娠，從月經(jīng)周期第1d開始進(jìn)行基礎(chǔ)體溫測量，基礎(chǔ)體溫升高0.3℃～0.5℃并能持續(xù)12d以上表明有黃體形成；未妊娠者在下一周期月經(jīng)期的第3～5d行陰道B超檢測以明確有無卵巢囊腫。

1.3 觀察指標(biāo)

①對比兩組誘發(fā)排卵日的子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡(直徑≥14mm)個數(shù)、成熟卵泡(直徑≥18mm)個數(shù)、血清LH、E2、孕激素(P)水平。②對比兩組誘導(dǎo)排卵前后(注射前及注射后4h、8h、24h、36h)尿LH水平。③統(tǒng)計兩組排卵率、未破裂卵泡黃素化發(fā)生率、黃體功能不足發(fā)生率、妊娠率、多胎率、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率、卵巢囊腫發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

H組年齡(33.4±3.7)歲(22～40歲)，不孕(4.0±1.9)年(2～11年)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(24.2±2.9)kg/m2；G組年齡(34.1±4.2)歲(26～38歲)，不孕(4.1±1.7)年(3～10年)，BMI(24.0±2.7)kg/m2。兩組比較無差異(P>0.05)。

2.2 誘發(fā)排卵日各項(xiàng)指標(biāo)

兩組患者誘發(fā)排卵日優(yōu)勢卵泡數(shù)、成熟卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、血清E2、P水平比較均無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組誘發(fā)排卵日相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.3 誘導(dǎo)排卵前后尿LH水平

尿LH水平兩組患者注射誘導(dǎo)排卵前無差異(P>0.05)，注射藥物后兩組均高于注射前且G組注射后4h、8h時高于H組(P<0.05)；注射后24h G組開始下降而H組持續(xù)升高，在注射藥物后24h、36h尿LH水平高于G組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者誘導(dǎo)排卵前后尿LH水平比較

2.4 治療效果與妊娠結(jié)局

治療后兩組排卵率、妊娠率、多胎率、黃體功能不足發(fā)生率比較均無差異(P>0.05)，黃素化發(fā)生率、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率、卵巢囊腫發(fā)生率G組均低于H組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療效果與妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

PCOS不孕的發(fā)生是由于稀發(fā)排卵或無排卵，故臨床治療本病的關(guān)鍵在于誘導(dǎo)排卵。女性正常情況卵泡發(fā)育成熟時，血E2水平倍增并持續(xù)48～72h，垂體分泌大量FSH、LH，LH峰值可持續(xù)48h以上， LH峰值出現(xiàn)后的35～44h即為排卵時間[5]。hCG是一種生物制劑，一次性注射1萬IU的hCG可產(chǎn)生相當(dāng)于自然周期排卵前20倍LH峰值的效能，且能較長時間維持LH峰值。GnRH-a為短效促性腺激素釋放激素激動劑，與GnRH受體結(jié)合刺激垂體迅速釋放大量LH、FSH，使LH出現(xiàn)一過性升高，但對FSH的刺激作用時間比LH更短，GnRH-a激發(fā)的LH峰與自然周期更接近[6-7]。

本次研究結(jié)果顯示，G組在注射GnRH-a后4h、8h時尿LH水平均高于H組，注射后24h開始下降，而H組持續(xù)升高，H組注射藥物后24h、36h時尿LH水平均高于G組。說明相比hCG誘導(dǎo)促排卵，GnRH-a誘發(fā)的內(nèi)源性LH水平升高與降低更快，作用時間相對更短，與女性自然排卵周期的LH水平變化更接近。國外一項(xiàng)文獻(xiàn)報道顯示[8]，GnRH-a與hCG誘導(dǎo)排卵所獲得的排卵結(jié)果接近，二者的誘導(dǎo)排卵率均能達(dá)到90%以上;一項(xiàng)mata分析顯示[9]，使用GnRH-a誘導(dǎo)卵泡成熟的促排卵周期中，獲得的卵子成熟率與受精率與hCG誘導(dǎo)周期接近。本次研究結(jié)果顯示，兩組誘發(fā)排卵日測得的優(yōu)勢卵泡數(shù)、成熟卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、血LH、血E2、血P水平接近，注射藥物誘導(dǎo)排卵后兩組排卵率、妊娠率、多胎率、黃體功能不足發(fā)生率出現(xiàn)差異。與前述文獻(xiàn)結(jié)論相符，證實(shí)了GnRH-a用于PCOS誘導(dǎo)排卵的有效性。這是因?yàn)镚nRH-a所產(chǎn)生的爆發(fā)樣作用，刺激產(chǎn)生的內(nèi)源性LH水平變化更接近生理性LH水平變化，可較好誘導(dǎo)卵泡成熟，促進(jìn)卵子排出；另一方面，GnRH-a還能作用于卵巢，刺激顆粒細(xì)胞合成前列腺素，增強(qiáng)卵巢中組織型纖維蛋白溶解酶原激活因子活性，觸發(fā)卵母細(xì)胞成熟與排卵。此外，GnRH-a還能刺激垂體產(chǎn)生大量的FSH，F(xiàn)SH可刺激卵丘顆粒細(xì)胞排列松散，增強(qiáng)膠原酶與纖溶酶活性，促使卵泡壁、卵泡基底膜及周圍間質(zhì)降解、破裂，利于卵子排出。

卵巢過度刺激綜合征是輔助生殖技術(shù)實(shí)施過程中一種并發(fā)癥，發(fā)生與hCG用量、血E2水平和大卵泡數(shù)目均有關(guān)系系。有研究認(rèn)為[10]，hCG用于PCOS促排卵，雖然能夠有效提高LH水平促進(jìn)排卵，但由于LH峰值持續(xù)時間較長，也易增加卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠與下一周期卵巢囊腫的發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，G組的黃素化發(fā)生率、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率、卵巢囊腫發(fā)生率均低于H組，說明GnRH-a用于促排卵治療可有效預(yù)防卵巢過度刺激綜合征、黃素化及卵巢囊腫的發(fā)生。這可能是因?yàn)镚nRH-a能夠迅速誘發(fā)FSH/LH峰，對垂體GnRH受體進(jìn)行降調(diào)節(jié)，引起黃體早期非正常的LH分泌，減少LH對黃體的支持，降低黃體期E2與孕酮水平，進(jìn)而降低卵巢過度刺激綜合征發(fā)生風(fēng)險。國內(nèi)有學(xué)者指出[11]，相對hCG誘發(fā)排卵，GnRH-a誘發(fā)排卵后黃體期的雌激素與孕酮水平更低，患者發(fā)生黃體功能不全的風(fēng)險更高。但國外也有報道顯示[12]，GnRH-a誘發(fā)排卵可通過優(yōu)化黃體支持方案來降低黃體功能不全發(fā)生風(fēng)險。本研究也顯示兩組黃體功能不全發(fā)生率接近。

綜上所述，在PCOS不孕癥促排卵治療中，GnRH-a與hCG均能有效誘導(dǎo)患者卵泡成熟，二者的促排卵效果接近。但前者能夠有效預(yù)防卵巢過度刺激綜合征與卵巢囊腫的發(fā)生，安全性更好；而后者的費(fèi)用更低，經(jīng)濟(jì)性更好。二者的優(yōu)缺點(diǎn)各異，臨床應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況合理選用。