楊慧芳，魏碧玉，高明龍

隨著全球經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，糖尿病(diabetes mellitus，DM)已達(dá)到流行病程度。據(jù)估計(jì)，2045年全球DM患病人數(shù)將由2017年的4.25億上升到6.28億[1]，并且DM伴隨的并發(fā)癥也越來越多。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是DM最常見的并發(fā)癥之一[2]，其中糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP)被稱為DPN的一種變體，以從下至上、從遠(yuǎn)端至近端的雙側(cè)肢體對稱性疼痛為特征，常表現(xiàn)為燒灼痛、電擊樣痛、刺痛、異常接觸痛，尤夜間更重，導(dǎo)致睡眠障礙、焦慮抑郁、生活質(zhì)量下降并顯著增加醫(yī)療費(fèi)用和心理負(fù)擔(dān)[3-5]。國外研究報(bào)道，與DPNP相關(guān)的額外費(fèi)用每人每年可達(dá)6000美元[6]。但目前臨床醫(yī)師對于DPNP的診斷和治療仍存在缺陷[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，25%的患者出現(xiàn)疼痛癥狀但沒有神經(jīng)病變的證據(jù)[8]，而20%的周圍神經(jīng)性疼痛患者沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，72%的患者雖因疼痛咨詢但真正參與臨床一線治療的不足40%[9]。已有很多研究證明，血糖控制不良、脂質(zhì)代謝紊亂、病程、吸煙、肥胖等是DPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10]，但關(guān)于住院2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者發(fā)生DPNP患病率和危險(xiǎn)因素的臨床研究很少。本研究通過探討住院的T2DM患者發(fā)生DPNP的患病率和相關(guān)危險(xiǎn)因素，為降低DPNP的發(fā)生提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020-10至2021-02山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的年齡≥18歲的住院T2DM患者資料260例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診入院的T2DM患者；(2)符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)符合DPNP診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝、腎、肺、腦等重要器官疾??；(2)近3個月內(nèi)發(fā)生過糖尿病酮癥酸中毒或急性并發(fā)癥；(3)臨床資料不全。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過(倫理號：2016-71)，已在中國臨床研究注冊中心注冊(ChiCTR1800019190)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者的一般資料(性別、年齡、病程、身高、體重、BMI、吸煙史、飲酒史、家族史、學(xué)歷、合并高血壓、合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、合并糖尿病腎病、合并心血管疾病、用藥情況、監(jiān)測血糖情況、治療方案、體重管理、飲食控制和身體活動情況)和實(shí)驗(yàn)室資料(HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素、肌酐、尿酸、尿微量白蛋白、尿肌酐和尿微量白蛋白肌酐比值)。

使用神經(jīng)病理性癥狀和體征評分(LANSS)疼痛量表對患者進(jìn)行評估，該問卷是經(jīng)過驗(yàn)證的有效且可靠的篩查工具，靈敏度為70.2%，特異性為96.6%[11]。(1)該問卷包括4個有關(guān)癥狀的問題，皮膚存在麻刺痛、針扎痛(是5分，否0分)，皮膚接觸異常敏感(是3分，否0分)，存在電擊痛、挑痛、爆發(fā)痛(是2分，否0分)，疼痛存在發(fā)熱或灼熱感(是1分，否0分)；(2)1個有關(guān)皮膚外觀的問題，疼痛部位存在色斑或顏色更紅(是5分，否0分)；(3)2個有關(guān)臨床檢查問題，疼痛部位存在痛覺超敏(是，僅疼痛部位存在痛覺超敏5分；否，無痛覺超敏0分)，疼痛和非疼痛部位痛閾相等(是，疼痛部位的痛閾有變化3分；否，兩個部位的感覺相同0分)?？偟梅帧?2分說明神經(jīng)病理性機(jī)制有可能造成疼痛，總得分<12分說明神經(jīng)病理性機(jī)制不太可能造成疼痛。根據(jù)LANSS疼痛量表，將患者分為DPNP組(得分≥12分)129例和非DPNP組(得分<12分)131例。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 260例DPN患者，其中DPNP組129例，非DPNP組131例。兩組一般資料比較，病程、合并糖尿病視網(wǎng)膜病變和合并糖尿病腎病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、家族史、學(xué)歷、合并高血壓、合并心血管疾病、用藥情況、監(jiān)測血糖情況、治療方案、體重管理、飲食控制和身體活動差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者一般資料比較 (n;%)

2.2 實(shí)驗(yàn)室資料 兩組比較，HbA1c、HDL-C、尿微量白蛋白和尿微量白蛋白肌酐比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、尿素、肌酐、尿酸和尿肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者實(shí)驗(yàn)室資料比較

2.3 二元Logistic回歸分析 以組別為因變量(賦值：非DPNP組=0，DPNP組=1)，以病程、合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、合并糖尿病腎病、HbA1c、HDL-C、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值為自變量，二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病程、合并糖尿病腎病、HbA1c、HDL-C、UACR是DPNP發(fā)生的危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 糖尿病周圍神經(jīng)病變患者危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析

3 討 論

DPNP是DM患者最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，國內(nèi)對于住院T2DM發(fā)生DPNP的患病率及危險(xiǎn)因素研究很少，國外關(guān)于DPNP的流行病學(xué)研究表明，T2DM患者發(fā)生DPNP的患病率為17.9%～65.3%[12]，反映了不同研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異。本研究患病率為49.6%，這與前期國外進(jìn)行的大規(guī)模全國性人口研究的報(bào)道結(jié)果相符[12]。

DM患者發(fā)生DPNP病理生理機(jī)制是多方面且復(fù)雜的，包括疼痛傳導(dǎo)過程改變，上行傳導(dǎo)功能增強(qiáng)，下行抑制功能受損，還與背角神經(jīng)元對低于閾值或正常刺激發(fā)生超敏反應(yīng)(即中樞敏化)，擴(kuò)大受體視野，激活興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體從而引起Ca+通道異常開放，通過內(nèi)啡肽、5-羥色胺和去甲腎上腺素降低對腦干的遞減抑制作用加重中樞性疼痛有關(guān)。但目前仍沒有DPNP的確切發(fā)病機(jī)制，總之是多種機(jī)制相互影響最終導(dǎo)致DPNP的發(fā)生[13]。目前仍缺乏有效的DPNP預(yù)防和治療手段，因此，明確住院T2DM患者發(fā)生DPNP的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行早期干預(yù)對降低DPNP的發(fā)生率是必要的。

本研究發(fā)現(xiàn)，病程是DPNP的危險(xiǎn)因素，這與文獻(xiàn)[12，14-16]的研究結(jié)果一致。DM持續(xù)時間越長，發(fā)生DPNP的風(fēng)險(xiǎn)越高[17]。Huang等[18]也發(fā)現(xiàn)，DM患者發(fā)生微血管并發(fā)癥包括DPNP的風(fēng)險(xiǎn)也隨著病程的延長而增加。因此，對于臨床上病程長的患者需要早期篩查做到早期預(yù)防。

本研究中，DPNP患者中有41.1%合并糖尿病性腎病，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T2DM患者合并有糖尿病性腎病時，發(fā)生DPNP的可能性更大。這一結(jié)果在Jambart等[15]的發(fā)現(xiàn)中得到了證實(shí)。HbA1c可顯著影響DPNP的發(fā)病率，HbA1c每提升1個單位，導(dǎo)致DPNP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提升了17.9%。這與以往研究結(jié)果一致[19]，可能是由于慢性高血糖通過生成晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)，激活多元醇途徑，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)等多種代謝途徑導(dǎo)致神經(jīng)病變及病理性疼痛的發(fā)生。在一項(xiàng)關(guān)于T2DM患者的血糖控制與電生理變化關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，平均HbA1c大于8.5%會極大地改變T2DM患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度從而導(dǎo)致電生理變化更加惡化[18]。另一研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳將導(dǎo)致DPNP的發(fā)生[20]。因此，臨床上需要加強(qiáng)T2DM患者的血糖管理，良好的控制血糖是阻止DM發(fā)生并發(fā)癥的第一步，可減緩T2DM發(fā)展成DPNP的進(jìn)程，降低DPNP的發(fā)生率[21]。

有研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C與DM患者并發(fā)微血管病變(包括DPNP)有關(guān)[12，14]。本研究也發(fā)現(xiàn)低水平的HDL-C與DPNP的發(fā)生顯著相關(guān)，這可能與HDL-C降低導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，氧化應(yīng)激增加和細(xì)胞因子異常有關(guān)。John等[22]對比臨床上DPNP和非DPNP患者之間的炎性反應(yīng)，微血管反應(yīng)性關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，DPNP患者的神經(jīng)軸突反射相關(guān)血管舒張(NARV)，可溶性細(xì)胞間黏附分子(soluble intercellular adhesion molecule, sICAM)，C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)升高，證明炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物增加及神經(jīng)軸突反射的保留在DPNP的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。

本研究患者中，男156例，女104例，其中發(fā)生DPNP的男性80例，女性49例，但并未發(fā)現(xiàn)性別與住院T2DM患者發(fā)生DPNP之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與Dipika等[23]的研究結(jié)果一致。但也有研究表明，女性是T2DM患者發(fā)生DPNP的重要預(yù)測因素。在約旦進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)生神經(jīng)病變的概率是男性的2.45倍，而在尼日利亞進(jìn)行的研究中也發(fā)現(xiàn)，發(fā)生神經(jīng)病變的患者66.7%為女性[18]。 而Kamenov等[24]卻發(fā)現(xiàn)男性因承受的生活壓力更大，而比女性更容易早出現(xiàn)神經(jīng)病變，出現(xiàn)不同研究結(jié)果可能與不同種族的不同人群有關(guān)。

多項(xiàng)研究表明，年齡是DPNP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12，14，16]。年齡越大(年齡≥65歲)，DPNP發(fā)生的概率越高[15]。但本研究并未得出年齡與DPNP之間的關(guān)系?？赡苁怯捎诒狙芯窟x取的T2DM患者年齡大多數(shù)在45～64歲，因此未得出年齡是DPNP的危險(xiǎn)因素。有研究表明，肥胖(BMI≥30 kg/m2)可促進(jìn)發(fā)生DPNP[12，14，15，25，26]。但也有研究證實(shí)BMI與DPNP之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。本研究也未發(fā)現(xiàn)BMI與DPNP之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，據(jù)報(bào)道，低體力活動也是DPNP發(fā)生的一個危險(xiǎn)因素[27]。但是本研究尚未得出體育鍛煉與DPNP發(fā)生之間的關(guān)系，造成這種差異的原因可能是不同研究的樣本量，研究人群的種族，診斷標(biāo)準(zhǔn)和測量儀器等存在差異，因此還需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。本研究結(jié)果和文獻(xiàn)[16]基本一致，均未得出吸煙與DPNP之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)病程、合并糖尿病腎病、HbA1c、HDL-C、UACR是住院T2DM患者發(fā)生DPNP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)篩選出具有這些危險(xiǎn)因素的患者，積極干預(yù)生活方式以阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。這一研究結(jié)果可能為研究者進(jìn)一步探索DPNP的發(fā)病機(jī)制提供有用的信息，從而對DM患者進(jìn)行DPNP早期檢測和早期預(yù)防[28]。