李圣坤，王 俠

(1.貴州大學(xué) 教育部綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025;2.貴州大學(xué) 精細(xì)化工研究開發(fā)中心，貴州 貴陽 550025;3.南京農(nóng)業(yè)大學(xué) 植物保護(hù)學(xué)院， 江蘇 南京 210095)

天然產(chǎn)物具有特殊的結(jié)構(gòu)特征和獨(dú)特的生物活性機(jī)制，一直是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新醫(yī)藥[1]和農(nóng)用化學(xué)品[2]的重要來源。Drimane氫醌類化合物，由補(bǔ)身烷骨架與苯基、取代苯基或氧化苯基(醌)組成，此類天然產(chǎn)物表現(xiàn)出抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗HIV等重要的生物活性和藥理活性，是新藥創(chuàng)制的重要模型。天然產(chǎn)物Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 稠合四環(huán)骨架，此類天然產(chǎn)物具有良好的藥理活性，天然含量低且分離難度大，不能滿足進(jìn)一步藥理學(xué)或者藥物化學(xué)研究的需求。因此，通過來源易得的原料和有效的化學(xué)合成策略實(shí)現(xiàn)Chromazonarol類天然產(chǎn)物的制備，對實(shí)現(xiàn)此類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及深入探討構(gòu)效關(guān)系和藥理活性作用機(jī)制具有重要意義。鑒于此，本文介紹了Chromazonarol類天然產(chǎn)物的分離與生物活性，并對Chromazonarol類天然產(chǎn)物的合成進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和對比。

1 天然混源萜Chromazonarol的分離和生物活性

Drimane混源萜類天然產(chǎn)物中很重要的一類是Drimane氫醌類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如圖1-A所示(紅色部分為drimane骨架、藍(lán)色部分為苯基或醌)，其中Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 四環(huán)骨架(如圖1-B所示)，目前有3種立體異構(gòu)體。1975年，CIMINO等[3]首次從海綿Disideapallescens中分離出(+)-chromazonarol； 2012年， PRAWAT課題組從海綿Smenospongiasp中也分離出(+)-chromazonarol[4]。1975 年，F(xiàn)ENICAL等[5]首次從海綿Disideaundulata中分離出(-)-chromazonarol；ISHIBASHI[6]和KUMAGAI[7]等課題組在對海綿Disideaundulata進(jìn)行活性追蹤的化學(xué)成分研究中也分離出(-)-chromazonarol。

圖1 Dramane 氫醌類天然產(chǎn)物模型及chromazonarol的異構(gòu)體

1999年，BARRERO課題組首先測定并發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol對腫瘤細(xì)胞P-388、A-549、HT-29、MEL-28具有不錯(cuò)的抑制活性，IC50值分別為15.91、15.91、15.91、15.91 μmol/L(如表1所示)。2004年，QUESADA等也測定了(+)-chromazonarol對內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞(BAEC、A-549、H116、PSN1、SKBR3、T98G)的生長影響，如表1所示。結(jié)果表明，(+)-chromazonarol顯示出一定的抗腫瘤活性，并且對內(nèi)皮細(xì)胞沒有選擇性[8-9]。

表1 (+)-chromazonarol對內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長的影響

KUMAGAI等從海綿Disideaundulata1中分離出(-)-chromazonarol，并測定了它的1,1-二苯基-2-吡啶并肼基(DPPH)自由基清除活性。(-)-Chromazonarol顯示出中等的DPPH自由基清除活性，EC50值為121 μmol/L[7]。ISHIBASHI等于2013年從海綿Disideaundulata中分離出(-)-chromazonarol，同時(shí)測定了它的殺藻活性，如表2所示。在1 μg/mL濃度處理下，(-)-chromazonarol對H.akashiwo和H.circularisquama顯示出良好的殺藻活性，平均死亡率分別為78%和93%[6]。

表2 (-)-chromazonarol和α-linolenic acid的殺藻活性

此外，本課題組以廉價(jià)易得的二萜香紫蘇醇，通過Barton脫羧偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)了(+)-chromazonarol的合成(見下節(jié))并測試了它的抗真菌活性，發(fā)現(xiàn)(+)-chromazonarol對油菜菌核病菌(Sclerotiniascleotiorum)表現(xiàn)出良好的抗真菌活性，EC50值為24.1 μmol/L[10]。

研究表明，Chromazonarol類天然產(chǎn)物具有抗腫瘤、抗真菌、殺藻等重要生物活性。鑒于其重要的生物活性，這些天然產(chǎn)物自分離以來一直受到有機(jī)合成化學(xué)家的青睞。

2 Chromazonarol的合成進(jìn)展

Chromazonarol類天然產(chǎn)物因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和多種重要的藥理活性引起了合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注。目前針對Chromazonarol類天然產(chǎn)物發(fā)展的合成策略包括：芳基金屬試劑對羰基的親核加成、Friedel-Crafts烷基化、仿生環(huán)化、Diels-Alder環(huán)加成、Barton脫羧偶聯(lián)以及 C(sp2)-C(sp3)偶聯(lián)。

2.1 芳基金屬試劑對羰基的親核加成

BARRERO等[8]于1999年首次完成了(+)-chromazonarol的合成：以香紫蘇醇4為起始原料，核心步驟是drimanic醛6與芳基鋰化合物的親核加成(圖2)。首先香紫蘇醇4經(jīng)過四氧化鋨-高碘酸鈉氧化生成16個(gè)碳的乙酰氧基醛，再通過相應(yīng)烯醇衍生物的氧化降解變成15個(gè)碳的醛中間體6，隨后與化合物7的鋰鹽反應(yīng)得到化合物8，用亞硫酰氯和吡啶進(jìn)行脫水處理后產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體9a-b(比例1 ∶ 2)。通過用氫氧化鉀處理9a-b的乙酸酯后，再用硼氫化鈉進(jìn)一步還原可得到10a-b，接著用四丁基氟化銨處理，以高收率得到去保護(hù)的11a-b，最后用三氟化硼乙醚環(huán)化便可非對映選擇性得到(+)-chromazonarol。

圖2 BARRERO小組對(+)-chromazonarol立體選擇性合成

2006年，VILLAMIZAR[11]等以(+)-manool為原料，通過相似的策略合成了(+)-chromazonarol(圖3)。首先(+)-manool12經(jīng)過高錳酸鉀氧化裂解成酮，在氧氣存在下，再用叔丁醇鉀氧化得到酸中間體13，經(jīng)LiAlH4還原得到醇14，隨后用四丙基高釕酸銨(TPAP)氧化得到醛15。利用間氯過氧苯甲酸處理化合物15，經(jīng)Baeyer-Villiger氧化生成甲酸酯16，在氫氧化鉀水解條件下得到(+)-albicanol17，再用四丙基高釕酸銨氧化后便可得到關(guān)鍵中間體(+)-albicanal18。在仲丁基鋰條件下，18與芳基鋰化合物發(fā)生親核反應(yīng)得到異構(gòu)芐醇19。用Li/NH3/NH4Cl還原芐醇19得到化合物20，再經(jīng)過脫保護(hù)，環(huán)化即可得到天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol。

圖3 VILLAMIZAR小組對(+)-chromazonarol立體選擇性合成

2013年，雷曉光[12]課題組利用親核反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟也實(shí)現(xiàn)了(+)-chromazonarol的合成(圖4)。與VILLAMIZAR方法相比，其是從香紫蘇內(nèi)酯制備，關(guān)鍵中間體醛22比以前使用(+)-manool作為起始原料的方法更有效。

圖4 雷曉光對(+)-chromazonarol立體選擇性合成

2.2 Friedel-Crafts烷基化

2017年，DETHE小組[13]利用上文提到的相似的醛中間體，通過區(qū)域選擇性脫水和還原獲得關(guān)鍵的烯丙醇中間體23，通過三氟化硼乙醚(BF3·OEt2)催化的區(qū)域選擇性傅克反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟方法合成了(+)-chromazonarol。如圖5所示[14]，烯丙醇中間體23在Lewis酸條件下與富電子的二羥基苯甲醚24發(fā)生傅克反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到化合物25。在0 ℃下，用三氟甲磺酸酐和吡啶處理化合物25的酚羥基，得到三氟甲磺酸酯26。經(jīng)過三氟甲磺酸酯基的還原裂解，得到甲基保護(hù)的(+)-chromazonarol27，脫甲基后即可得到(+)-chromazonarol。

圖5 Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)合成(+)-chromazonarol

2.3 仿生環(huán)化

YAMAMOTO[15-17]課題組利用手性路易斯酸催化劑，通過立體選擇性的多烯環(huán)化合成了天然產(chǎn)物(-)-chromazonarol(圖6，圖7)。利用此類催化劑((S)-LBA3、(S)-3·SnCl4)，可以實(shí)現(xiàn)4-芐氧基苯基法呢基醚28的串聯(lián)環(huán)化，隨后經(jīng)Pd/C脫芐基保護(hù)，以40%的產(chǎn)率和44% ee得到(-)-chromazonarol。此路線較短，為制備苯并二氫吡喃骨架的多環(huán)萜類化合物提供了新思路。

圖6 YAMAMOTO課題組通過新型(S)-LBA 3 合成(-)-chromazonarol

圖7 YAMAMOTO課題組通過新型(S)-3·SnCl4 合成(-)-chromazonarol

針對上述路線中反應(yīng)時(shí)間過長且選擇性不高的問題， YAMAMOTO[18]課題組于2004年又設(shè)計(jì)了一種新的手性Lewis酸催化劑((S)-2e·SnCl4)，利用其誘導(dǎo)化合物29選擇性環(huán)化,最終以總收率39% 得到 (-)-chromazonarol(83% dr，91% ee )(圖8)。較之前路線，選擇性上有了很大提升。

圖8 YAMAMOTO課題組通過新型(S)-2e·SnCl4 合成(-)-chromazonarol

2.4 Diels-Alder環(huán)加成

2007年，ALVAREZ-MANZANEDA[19]研究小組從香紫蘇醇氧化物30出發(fā)合成了(+)-chromazonarol。如圖9所示，以香紫蘇醇氧化物30為起始原料，在溴代、堿性條件下，經(jīng)過水解、氧化和Wittig反應(yīng)等步驟合成了雙烯體31，其在加熱條件下與親雙烯體合成子氯丙烯腈32發(fā)生Diels-Alder環(huán)加成，實(shí)現(xiàn)6-6-6-6稠環(huán)化合物33的構(gòu)建。依次經(jīng)過1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二氯二氰苯醌(DDQ)處理，化合物33發(fā)生脫氯脫氫氧化得到芳香腈34，再經(jīng)過還原、Baeyer-Villiger重排和水解等3步便可得到 (+)-chromazonarol。

圖9 Diels-Alder環(huán)加成化反應(yīng)合成(+)-chromazonarol

2.5 Barton脫羧偶聯(lián)

本課題組從香紫蘇醇出發(fā)，以Barton脫羧偶聯(lián)作為關(guān)鍵步驟合成了天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol[10]。合成途徑如圖10所示。在醋酸酐(Ac2O)存在下，用高錳酸鉀氧化降解香紫蘇醇4，以中等收率得到酸35，酸35與2-巰基吡啶氮氧化物在Steglich酯化條件下縮合得到氧化還原活性酯36?；钚怎ヅc對苯醌在光照下發(fā)生脫羧偶聯(lián)，生成化合物37，用雷尼鎳處理便可得到乙酸酯保護(hù)的(+)-yahazunol38，再用LiAlH4還原得到(+)-yahazunol39。在室溫下，用三氟乙酸(TFA)處理(+)-yahazunol，以94%的收率得到(+)-chromazonarol。該方法從香紫蘇醇出發(fā)僅需3步即可構(gòu)建連接Drimane和醌的共價(jià)鍵，且合成天然產(chǎn)物(+)-yahazunol僅需要5步。相比之下，通常將drimanyl醛與有機(jī)鋰化合物偶聯(lián)或在Suzuki偶聯(lián)方法中將“硼雜香紫蘇內(nèi)酯”偶聯(lián)需要6步以上。

圖10 通過Barton脫羧偶聯(lián)合成(+)-chromazonarol

2.6 C(sp2)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)模塊化合成chromazonarol及類似物

2.6.1通過“硼雜香紫蘇內(nèi)酯”合成 (+)-chromazonarol及類似物

2012年，BARAN[20]小組通過硼雜香紫蘇內(nèi)酯40合成了(+)-chromazonarol。如圖11所示，化合物40從香紫蘇內(nèi)酯21出發(fā)，通過5步得到，其中包括：DIBAL-H介導(dǎo)的香紫蘇內(nèi)酯21的還原，PIDA/I2介導(dǎo)的C—C鍵氧化斷裂、消除、水解和BH3硼氫化后，獲得關(guān)鍵合成砌塊硼雜香紫蘇內(nèi)酯40。在K2S2O8和AgNO3的條件下，通過用過量的1,4-苯醌處理40即可得到(+)-chromazonarol。

圖11 BARAN小組對(+)-chromazonarol的合成

以硼雜香紫蘇內(nèi)酯40為中間體使得(+)-chromazonarol的合成比以前建立的方法更簡潔，并可多樣性地合成相關(guān)的Drimane氫醌類化合物。在合成硼雜香紫蘇內(nèi)酯40過程中，C8α-位置上的甲基會(huì)發(fā)生差向異構(gòu)化，形成C8α-Me和C8β-Me差向異構(gòu)體混合物。

2.6.2鈀催化腙與芳基碘的交叉偶聯(lián)

2018年，吳彥超[21]團(tuán)隊(duì)以香紫蘇內(nèi)酯21為原料，通過鈀催化腙與芳基碘偶聯(lián)的方法合成了天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol。如圖12所示，在-78 ℃下用六甲基二硅疊氮化鉀(KHMDS)處理香紫蘇內(nèi)酯21，然后在P(OMe)3存在下與氧氣反應(yīng)，得到單一非對映異構(gòu)體的α-羥基內(nèi)酯。α-羥基內(nèi)酯經(jīng)過四氫鋁鋰、高碘酸鈉處理后，再與對甲苯磺酰肼縮合得到所需的腙中間體41。通過鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備烯醇化合物42a-b，用Et3SiH進(jìn)行烯丙基還原和酸性條件下的脫水反應(yīng)，以81%的產(chǎn)率得到化合物43。經(jīng)過硝酸鈰銨(CAN)氧化、連二亞硫酸鈉還原得到化合物44，用三氟化硼乙醚(BF3·OEt2)進(jìn)行環(huán)化即可得到(+)-chromazonarol。

圖12 通過鈀催化交叉偶聯(lián)合成(+)-chromazonarol

2.6.3Stille 羰基化偶聯(lián)反應(yīng)

2018年，厙學(xué)功團(tuán)隊(duì)[22]首次對映選擇性全合成8-epi-chromazonarol。如圖13所示，該路線以Stille羰基化交叉偶聯(lián)反應(yīng)作為核心步驟。由(R)-香芹酮45經(jīng)過4步制備雙環(huán)酮46[23]，用KHMDS和苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺 (PhNTf2)處理得到雙環(huán)三氟甲磺酸酯47。通過芳基錫烷48與雙環(huán)三氟甲磺酸酯47的Stille 羰基化偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)drimane骨架與芳環(huán)的連接，完成了α,β-不飽和芳基酮49的合成。用三氟甲磺酸(TfOH)選擇性脫芐基定量得到化合物50，由N2H4·H2O促進(jìn)的分子內(nèi)oxa-Michael環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)chromazonarol的四環(huán)構(gòu)建合成化合物51，再經(jīng)過脫保護(hù)、脫羰后得到8-epi-chromazonarol。

圖13 通過Stille羰基化交叉偶聯(lián)合成8-epi-chromazonarol

2.6.4脫羧硼化和Suzuki 偶聯(lián)

本課題組開發(fā)了脫羧硼化與Suzuki 偶聯(lián)相結(jié)合的一種策略，利用該方法可模塊化地合成drimane氫醌類天然產(chǎn)物及其類似物。如圖14所示，以香紫蘇醇4為原料，經(jīng)過三氯化釕和高碘酸鈉氧化得到酸35，與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺縮合生成氧化還原活性酯52。在乙酰丙酮酸銅催化下，化合物52進(jìn)行脫羧硼化得到關(guān)鍵合成子53，隨后在Pd2(dba)3和RuPhos的催化組合下與溴代苯54進(jìn)行Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)，以87%的產(chǎn)率得到芐基保護(hù)的(+)-yahazunol55。根據(jù)之前報(bào)道的文獻(xiàn)，化合物55再經(jīng)過脫保護(hù)[24]、環(huán)化[10]2步便可得到(+)-chromazonarol。相比于BARAN小組的方法，該策略合成的關(guān)鍵中間體步驟短，中間體穩(wěn)定且有良好的化學(xué)選擇性。

圖14 通過Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)合成(+)-chromazonarol

3 總結(jié)與展望

本文對天然產(chǎn)物Chromazonarol及其異構(gòu)體的分離和生物活性，該類天然產(chǎn)物的合成研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。如表3所示，有機(jī)化學(xué)家從香紫蘇醇、香紫蘇內(nèi)酯、淚杉醇等廉價(jià)易得的萜類原料出發(fā)，采用羰基與芳香金屬試劑的親核反應(yīng)、Diels-Alder 環(huán)加成、Friede-Crafts 反應(yīng)、C-C偶聯(lián)以及仿生環(huán)化等關(guān)鍵步驟完成了Chromazonarol類天然產(chǎn)物的合成。

表3 Chromazonarol 的合成研究工作總結(jié)

就目前所報(bào)道的全合成效率而論，其中羰基與芳香金屬試劑的親核反應(yīng)、Diels-Alder 環(huán)加成、Friede-Crafts 反應(yīng)合成路線多數(shù)較為冗長，有些轉(zhuǎn)化需要采用貴金屬試劑或催化劑、易燃試劑或超低溫環(huán)境等不利于方便實(shí)用性制備目標(biāo)分子的條件。仿生環(huán)化步驟雖短，但只能合成特定的幾個(gè)天然產(chǎn)物，多樣性不足；采用C(sp2)與C(sp3)偶聯(lián)的策略則可高效模塊化地合成Drimane氫醌類天然產(chǎn)物及相關(guān)類似物。本文總結(jié)了天然混源萜Chromazonarol的活性與合成研究進(jìn)展，為結(jié)構(gòu)相關(guān)Drimane氫醌類天然產(chǎn)物目標(biāo)導(dǎo)向的合成、多樣性制備和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了很好的借鑒，為基于此類天然產(chǎn)物模型進(jìn)行藥物創(chuàng)制導(dǎo)向的化學(xué)生物學(xué)以及藥理學(xué)研究打下很好的基礎(chǔ)。