李敏， 朱浩， 梅凌， 劉鵬

（1.武漢市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430014；2.武漢市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，湖北武漢430014）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病，其病理生理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足，導(dǎo)致心功能不全和（或）心肌缺血壞死，最終出現(xiàn)心臟功能障礙和（或）發(fā)生器質(zhì)性的病變。穩(wěn)定型心絞痛是最常見的冠心病心絞痛類型。該病合并高血脂癥具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn)。隨著我國(guó)老齡化的逐年加劇，冠心病的患病率和病死率近年來居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，具有冠心病心絞痛合并高血脂癥病史的患者，致死率高達(dá)70%，且猝死率是無冠心病病史患者的4～7倍，因此，冠心病心絞痛的二級(jí)預(yù)防尤為重要。目前，冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床治療以改變生活習(xí)慣、藥物治療及血運(yùn)重建為主，但存在病程長(zhǎng)、療效局限、副作用大以及復(fù)發(fā)率高等不足。目前普遍認(rèn)為，高血脂是冠心病心絞痛主要的發(fā)生發(fā)展因素，因此，冠心病的二級(jí)預(yù)防以降血脂最為關(guān)鍵。他汀類藥物降血脂療效確切，是目前最有效的降脂藥物，不僅能強(qiáng)效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而且能一定程度上降低甘油三酯（TG）水平，同時(shí)還能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，故他汀類藥物是指南推薦的首選降脂藥物[2-4]。他汀類藥物早期應(yīng)用于冠心病心絞痛合并高血脂癥的治療，能夠抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮抗炎、抗血栓及延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程等作用，但也有一定的副作用。其副作用的大小與服用劑量密切相關(guān)，當(dāng)服用劑量增至40 mg甚至80 mg時(shí)，就有可能發(fā)生以轉(zhuǎn)氨酶升高為特征的肝損害和以肌酸激酶升高為特征的橫紋肌溶解[5-8]。而中醫(yī)藥在治療冠心病心絞痛合并高血脂癥方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

冠心病屬于中醫(yī)的“胸痹”范疇，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“痰、濕、瘀”是冠心病的主要病理因素，且臨床以痰濕互結(jié)最為常見。胸痹的病名首見于《靈樞·本藏》，而《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》對(duì)胸痹的臨床表現(xiàn)有了較為詳盡的描述，提出：“胸痹之為病，喘息咳唾，胸背痛”，并指出以“瓜蔞薤白白酒湯”為主方進(jìn)行治療。我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)，在使用他汀類藥物治療冠心病心絞痛合并高血脂癥患者時(shí)，配伍以薤白湯加減化裁而來的，具有通陽散結(jié)、祛痰下氣功效的枳實(shí)薤白桂枝湯，療效更加確切，可達(dá)到協(xié)同增效的目的，同時(shí)可降低他汀類藥物對(duì)肝臟的損害，進(jìn)而能顯著提高冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者的總體生存率。采用中西醫(yī)聯(lián)合用藥，可揚(yáng)長(zhǎng)避短，達(dá)到良好的治療效果?；诖耍狙芯窟M(jìn)一步采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，以客觀評(píng)價(jià)枳實(shí)薤白桂枝湯與阿托伐他汀聯(lián)合對(duì)冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥的二級(jí)預(yù)防作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2017年6月至2019年4月武漢市中醫(yī)醫(yī)院收治的明確診斷為冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥的70例患者作為研究對(duì)象，其中男41例，女29例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各35例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過武漢市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)冠心病穩(wěn)定型心絞痛的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)發(fā)布的《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》[9]。高血脂癥的診斷參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[10]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2017年8月24日正式發(fā)布的中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[11]，該標(biāo)準(zhǔn)包括2項(xiàng)主要指標(biāo)（3分/項(xiàng)），即胸悶、脈濡或滑；3項(xiàng)次要指標(biāo)（2分/項(xiàng)），即苔膩、苔滑、舌胖邊有齒；8項(xiàng)其他指標(biāo)（1分/項(xiàng)），即肢體困重、口黏、體胖、大便黏滯、脘腹痞滿、面色晦濁、嗜睡、納呆。符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且上述指標(biāo)累計(jì)賦分≥6分者即可診斷為冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)二級(jí)以上醫(yī)院診斷為冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥，至少有半年及以上病史；②按照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或冠脈CT檢查證實(shí)至少一支冠狀動(dòng)脈狹窄＞50%；③血脂紊亂：空腹血甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，及（或）空腹血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜0.9 mmol/L（男）或＜1.0 mmol/L（女），及（或）總膽固醇（TC）＞5.4 mmol/L，及（或）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）＞3.3 mmol/L；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①急性心肌梗死、勞力性心絞痛的患者；②合并感染性疾病和炎癥性疾病的患者；③合并嚴(yán)重的肝、腎功能異常的患者；④合并嚴(yán)重心力衰竭的患者；⑤合并惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病的患者；⑥1年內(nèi)死亡的患者；⑦對(duì)他汀類藥物過敏或有嚴(yán)重反應(yīng)的患者；⑧未按規(guī)定用藥，或中途退出，資料不全，無法對(duì)其療效進(jìn)行判斷的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)口服阿托伐他汀的二級(jí)預(yù)防治療。用法：患者于晚餐時(shí)口服阿托伐他汀鈣片（生產(chǎn)廠家：Pfizer Pharmaceuticals LLC；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170129；規(guī)格：20 mg×7片），每次20 mg，每天1次，連續(xù)治療4周。

1.5.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合枳實(shí)薤白桂枝湯治療。方藥組成：枳實(shí)12 g、厚樸12 g、薤白9 g、桂枝3 g、瓜蔞12 g。上述中藥均由武漢市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供。每天1劑，水煎2次，共煎取400 mL，分早晚2次服用，每次200 mL，連續(xù)治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 血脂指標(biāo)檢測(cè)觀察2組患者治療前后外周血血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等的變化情況。上述血脂指標(biāo)的檢測(cè)由武漢市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一完成。

1.6.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[11]，以胸悶為臨床主要指標(biāo)，以舌苔膩為臨床次要指標(biāo)擬定冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。①臨床治愈：胸悶、舌苔膩等癥狀和體征基本消失；②有效：胸悶、舌苔膩等癥狀和體征明顯改善；③無效：胸悶、舌苔膩等癥狀和體征無明顯改善甚或加重?？傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2組患者均無脫落剔除病例，均能完成全部療程的治療。對(duì)照組35例患者中，男21例，女14例；年齡60～75歲，平均年齡（65.13±8.78）歲。治療組35例患者中，男20例，女15例；年齡58～77歲，平均年齡（64.61±8.48）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血脂水平比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低，HDL-C水平均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組的TC、TG、LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者治療前后血脂水平比較Table 1 Comparison of blood lipid levels in the two groups of stable angina pectoris patients of coronary heart disease complicated with hyperlipidemia and differentiated as phlegm-damp syndrome （±s，mmol·L-1）

表1 2組冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者治療前后血脂水平比較Table 1 Comparison of blood lipid levels in the two groups of stable angina pectoris patients of coronary heart disease complicated with hyperlipidemia and differentiated as phlegm-damp syndrome （±s，mmol·L-1）

①P＜0.05，治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

?

2.3 2組患者臨床療效比較表2結(jié)果顯示：經(jīng)二級(jí)預(yù)防治療4周后，治療組的總有效率為85.71%（30/35），對(duì)照組為57.14%（20/35）；組間比較，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical effiacy in the two groups of stable angina pectoris patients of coronary heart disease complicated with hyperlipidemia and differentiated as phlegm-damp syndrome[例（%）]

3 討論

枳實(shí)薤白桂枝湯臨床上常用于治療胸痹。其中，薤白合瓜蔞宣陽寬胸、滌痰散結(jié)，以開胸中痰結(jié)；枳實(shí)合厚樸下氣、消痞除滿；桂枝通陽降逆，助薤白、瓜蔞通陽散結(jié)之功；五藥聯(lián)用，共奏通陽散結(jié)、祛痰下氣之功效，使胸陽得復(fù)、陰寒得消、痰結(jié)得散而諸癥自除。現(xiàn)代研究[12-13]證實(shí)，枳實(shí)薤白桂枝湯方中薤白、瓜蔞和桂枝可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，其中桂枝還有增強(qiáng)心肌收縮的作用，而枳實(shí)聯(lián)合厚樸可改善冠心病心絞痛合并高血脂癥患者的心功能，并有較好的抗血栓形成作用。亦有研究[14-17]表明，枳實(shí)薤白桂枝湯在發(fā)生心肌缺血再灌注損傷時(shí)能產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，降低缺血再灌注后心肌組織的細(xì)胞凋亡率，改善缺血再灌注后的心肌細(xì)胞病理損傷以及減輕心肌的過氧化損傷作用。血脂異常引發(fā)的冠心病心絞痛合并高血脂癥，多屬痰濕互結(jié)證之胸痹，中醫(yī)臨床常通過溫陽散寒、祛濕化痰的方法祛除致病因素和病理產(chǎn)物，因此，臨證單獨(dú)應(yīng)用枳實(shí)薤白桂枝湯即具有很好的治療效果。夏寒星等[18]研究表明，枳實(shí)薤白桂枝湯能夠降血脂，可明顯降低高脂血癥大鼠的TC、TG和LDL-C含量。

目前臨床降血脂多以他汀類藥物為主，尤其是阿托伐他汀的療效更佳、應(yīng)用更廣。研究[19-20]表明，阿托伐他汀能夠顯著降低血漿中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）水平，且對(duì)脂肪組織和血管形成均有一定的影響作用，因此，臨床多將其作為降脂的首選藥，但缺點(diǎn)在于本藥在服用過程中對(duì)肝臟有一定的損傷作用。造成這種結(jié)果的關(guān)鍵是其代謝途徑，通常其在肝臟和腸道中被CYP3A4代謝，并通過OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白消除。研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，冠心病心絞痛合并高血脂癥患者肝臟CYP3A4易被破壞，阿托伐他汀曲線下的血漿面積增加高達(dá)3.3倍，從而發(fā)生肝毒性和肌炎，故單純長(zhǎng)期使用阿托伐他汀利弊共存。綜合考慮，中西藥聯(lián)用對(duì)冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥二級(jí)預(yù)防意義重大，中西醫(yī)結(jié)合可利用枳實(shí)薤白桂枝湯經(jīng)腸道吸收的特性，以補(bǔ)充阿托伐他汀在肝臟和腸道代謝過程中的不完全性，從而達(dá)到在降低肝毒性的同時(shí)發(fā)揮最佳治療作用的目的。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療4周后，治療組的總有效率高達(dá)85.71%，而對(duì)照組僅有57.14%，組間比較，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明兩藥聯(lián)用的療效明顯優(yōu)于單用阿托伐他汀。同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示，治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低，HDL-C水平均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組的TC、TG、LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明枳實(shí)薤白桂枝湯聯(lián)合他汀類藥在冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥患者的二級(jí)預(yù)防中對(duì)血脂水平的改善作用明顯優(yōu)于單純使用他汀類藥物。

綜上所述，枳實(shí)薤白桂枝湯與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用在冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者的二級(jí)預(yù)防中療效確切，其療效優(yōu)于單純阿托伐他汀口服治療。該結(jié)果可為枳實(shí)薤白桂枝湯與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高血脂癥患者的二級(jí)預(yù)防提供臨床依據(jù)。