儲(chǔ)昭新, 錢永祥, 嚴(yán)建明, 陳 潔, 陳相彪, 朱培培, 浦宸辰, 游培玨

(蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院 普外科, 江蘇 太倉(cāng), 215400)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，女性發(fā)病率約是男性的3倍[1]。青少年惡性腫瘤中，甲狀腺癌的發(fā)病率列于首位[2]。甲狀腺癌的病因尚不明確，目前唯一公認(rèn)的危險(xiǎn)因素是兒童時(shí)期的電離輻射，而其他因素(肥胖、吸煙、激素暴露和某些環(huán)境污染物)也可能起作用。近年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣和工作習(xí)慣的改變，居民肥胖率快速升高，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的發(fā)病率也快速攀升。研究[3-4]認(rèn)為肥胖是導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)病率升高的重要病因之一，但也有研究[5-6]持相反觀點(diǎn)。本研究分析了PTC與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及甲狀腺功能的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年1 月—2019 年12 月在蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院甲乳外科連續(xù)接受治療的1 504例甲狀腺疾病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 臨床資料完整者; ② 經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查診斷為PTC或甲狀腺良性結(jié)節(jié)(BTN)者，BTN包括甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎; ③ 年齡>18歲者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 再次手術(shù)患者; ② 非乳頭狀癌患者，即濾泡狀癌、髓樣癌和未分化癌患者。1 504 例患者中，男356例，女1 148 例。根據(jù)病理學(xué)診斷結(jié)果，將1 504 例甲狀腺疾病患者分為PTC組(n=662)和BTN組(n=842)。

1.2 方法

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，調(diào)取2015年1月—2019年12月在甲乳外科接受甲狀腺手術(shù)患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、術(shù)后病理和術(shù)前游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)水平。所有資料經(jīng)過人工復(fù)檢，排除資料不全及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，計(jì)算公式為BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。參照《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[7]將納入患者分為BMI<18.5 kg/m2組(體質(zhì)量過低)、BMI 18.5～<24.0 kg/m2組(體質(zhì)量正常)、BMI 24.0～<28.0 kg/m2組(超重)和BMI≥28.0 kg/m2組(肥胖)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 PTC組和BTN組的臨床特征比較

BTN組患者842例，平均年齡(52.93±12.38)歲，其中男179例，女663例; PTC組患者662例，平均年齡(47.34±12.87)歲，其中男177例，女485例。2組年齡、性別、BMI水平、FT3水平、TSH水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PTC組男性、TSH≥3.0 mIU/L者占比高于BTN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

2.2 影響PTC發(fā)生的多因素分析

將年齡、性別、BMI和血清TSH、FT3納入Logistic多因素分析，結(jié)果顯示，低年齡、男性、高TSH、低FT3、高BMI是PTC的危險(xiǎn)因素(P<0.05), 會(huì)增大PTC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。見表2。

表2 影響PTC發(fā)生的多因素分析

2.3 不同年齡段患者BMI分布情況

參照相關(guān)獻(xiàn)[8-9]并結(jié)合年齡階段差異將患者按年齡劃分為≤40歲亞組、41～64歲亞組和≥65歲亞組。PTC組≤40歲患者肥胖率高于BTN組≤40歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 2組其他年齡亞組肥胖率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不同年齡段患者BMI分布情況[n(%)]

3 討 論

近年來，分化型甲狀腺癌(DTC)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)快速升高，其中PTC的發(fā)病率急劇上升，引起了臨床的廣泛關(guān)注。鑒于甲狀腺癌同期病死率增長(zhǎng)不明顯，有觀點(diǎn)認(rèn)為甲狀腺癌的爆發(fā)增長(zhǎng)可完全歸因于高分辨率B超的早期篩查和過度診斷，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為甲狀腺癌是相對(duì)惰性的腫瘤，其發(fā)病率增長(zhǎng)可能是多因素造成的，包括肥胖在內(nèi)的其他因素也助長(zhǎng)了甲狀腺癌發(fā)病率升高的趨勢(shì)[10]。1980年以來，肥胖癥患病率在70多個(gè)國(guó)家中增加了1倍[11]。根據(jù)中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)成人肥胖率已從1992年的3.6%增至2012年的12.2%[7, 12]。

肥胖是僅次于吸煙的第2位常見可預(yù)防和可改變的致癌因子[3]。BMI是最常用的反映肥胖的指標(biāo)，也是最容易獲得的臨床指標(biāo)，根據(jù)計(jì)算公式，以臨床患者常規(guī)采集的身高、體質(zhì)量指標(biāo)即可快速計(jì)算出BMI。本研究發(fā)現(xiàn), PTC組BMI高于BTN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果提示，高BMI和TSH≥3.0 mIU/L會(huì)增加PTC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 與部分研究[13-14]結(jié)論一致，但也有研究[5]與本研究得出相反結(jié)論。但僅用BMI反映肥胖情況可能是不準(zhǔn)確的，臨床實(shí)踐中還需考慮到其局限性，可參考患者的肌肉比例、水腫情況、年齡和性別等情況進(jìn)行綜合考量[7]。大多數(shù)情況下，不同研究的爭(zhēng)議源于研究者使用了不同方法來評(píng)估肥胖狀況，而被評(píng)估者的族裔也可能帶來結(jié)果偏倚。綜合應(yīng)用多個(gè)指標(biāo)如內(nèi)臟脂肪組織、皮下脂肪組織、腰圍、腰臀比和BMI，可能更有利于全面判斷肥胖在個(gè)人層面的確切狀況。

肥胖引起甲狀腺疾病的機(jī)制較復(fù)雜，被較為廣泛接受的假說是高胰島素血癥及非高胰島素血癥機(jī)制。長(zhǎng)期肥胖會(huì)導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生抵抗，從而演變?yōu)楦咭葝u素血癥。胰島素是人體不可或缺的生長(zhǎng)因子，其能夠基于對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞中相關(guān)蛋白酶的激活，促進(jìn)腫瘤增殖。非高胰島素血癥的機(jī)制主要涉及雌激素/雄激素比例失調(diào)、脂肪因子數(shù)量變化、低度慢性炎癥、免疫反應(yīng)失調(diào)和氧化應(yīng)激損傷DNA等[15-16]。肥胖會(huì)導(dǎo)致脂聯(lián)素減少和瘦素增加。脂聯(lián)素下調(diào)可以升高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和B細(xì)胞淋巴瘤因子2(Bcl-2)水平，減弱腫瘤抑制因子(如P53)的活性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和存活[17]。瘦素可以增加VEGF、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，從而促進(jìn)甲狀腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[18]。多數(shù)肥胖患者的TSH水平高于其他類型患者，血清TSH是甲狀腺細(xì)胞增殖的重要生長(zhǎng)因子，可能通過激活PI3K-AKT和RAS-BRAF通路在甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[19]。FRANCO A T等[20]觀察甲狀腺特異性B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(BRAF)敲入小鼠模型發(fā)現(xiàn), TSH在BRAF誘發(fā)PTC的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。本研究觀察結(jié)果顯示, TSH≥3.0 mIU/L會(huì)增大PTC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

本研究發(fā)現(xiàn), PTC組≤40歲患者肥胖率高于BTN組≤40歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ITO Y等[9]將1 235例低危甲狀腺微小乳頭狀癌患者按照年齡分組，并進(jìn)行平均5年的隨訪研究, 發(fā)現(xiàn)<40歲組甲狀腺乳頭狀微小癌在癌灶大小、新出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面與≥40歲組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。賈曉蒙等[8]發(fā)現(xiàn), 40歲以下男性中，相較于BTN組，甲狀腺癌組超重和肥胖比率更高。由此提示，年齡40歲以下人群更應(yīng)注意控制BMI，對(duì)于選擇暫時(shí)隨訪的肥胖甲狀腺癌疑似患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪監(jiān)控，而年齡、性別等甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素的機(jī)制研究仍需進(jìn)一步深入。

綜上所述, PTC患者BMI偏高，提示肥胖可能與PTC發(fā)病相關(guān)。男性、低年齡、高BMI、低FT3、高TSH是PTC的危險(xiǎn)因素。合理膳食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量可能有助于降低PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。