邱雪婷, 王 敏, 王知笑, 楊 濤, 孫 敏

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 南京, 210029)

高密度脂蛋白(HDL)是由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)及其所攜帶的調(diào)節(jié)因子組成的復(fù)雜脂蛋白[1], 其最主要的功能是將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸形式排泄[2]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[3]發(fā)現(xiàn)，低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與自身免疫性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，進(jìn)一步細(xì)分疾病亞組后發(fā)現(xiàn)，低HDL-C水平與乳糜瀉、干燥綜合征及1型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而與橋本甲狀腺炎(HT)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。既往認(rèn)為低水平的HDL-C僅是自身免疫性疾病炎癥持續(xù)活動(dòng)的結(jié)果，而目前有證據(jù)[4-7]指出HDL-C各種成分可能通過(guò)調(diào)控骨髓造血干細(xì)胞增殖及影響細(xì)胞表面受體來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的成熟和功能，從而參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。目前，HT公認(rèn)的病因是器官特異性自身免疫[9], 起初可僅表現(xiàn)為血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性，進(jìn)而可發(fā)展為甲狀腺組織破壞和甲狀腺功能低下。目前，關(guān)于中國(guó)人群甲狀腺自身免疫狀態(tài)和HDL-C關(guān)系的研究[10-12]較為少見(jiàn)。本研究探討中老年人群血清TgAb、TPOAb與HDL-C的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是REACTION研究[13]基線調(diào)查的一部分，隨機(jī)選擇來(lái)自于南京市鼓樓區(qū)的3 000名社區(qū)人員，抽取其空腹靜脈血檢測(cè)甲狀腺功能及其自身抗體和生化指標(biāo)。專業(yè)人員對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行全面檢查，包括詳細(xì)的問(wèn)卷調(diào)查和人體測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往有糖尿病病史及此次新診斷糖尿病[空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT) 2 h血糖≥11.1 mmol/L]者; ② 高甘油三酯血癥(甘油三酯≥2.26 mmol/L)患者; ③ 既往有甲狀腺疾病病史及甲狀腺功能異常者; ④ 病毒性肝炎及肝硬化患者; ⑤ 劇烈運(yùn)動(dòng)者; ⑥ 目前正使用降脂藥物者。本研究最終共納入1 348名研究對(duì)象，均未服用會(huì)影響HDL-C代謝的藥物。

根據(jù)HDL-C水平的不同將1 348名研究對(duì)象分為3組，即<1.26 mmol/L組、1.26～<1.53 mmol/L組和≥1.53 mmol/L組。分析3組的基線資料、血清TgAb陽(yáng)性率、血清TPOAb陽(yáng)性率以及影響社區(qū)人群甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率的因素。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理審查號(hào)2014-SR-095), 且所有研究對(duì)象均提供書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

應(yīng)用國(guó)產(chǎn)安圖生物(Autobio)試劑盒，以化學(xué)發(fā)光法分別檢測(cè)游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TgAb和TPOAb水平。采用加速選擇性溶解劑法檢測(cè)HDL-C水平。各指標(biāo)正常值參考范圍如下: FT3為3.5～6.5 pmol/L, FT4為8.5～22.5 pmol/L, TSH為0.35～5.29 μIU/mL, TgAb為0～110 IU/mL, TPOAb為0～40 IU/mL。

1.3 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié) 果

2.1 基線特征比較

3組年齡、舒張壓(DBP)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 3組性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、腰圍(WC)、臀圍(HC)及血TSH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組基線特征比較

2.2 血清TgAb、TPOAb檢測(cè)結(jié)果比較

將血清TgAb、TPOAb檢測(cè)結(jié)果分為4種情況，即TgAb陽(yáng)性且TPOAb陰性、TgAb陰性且TPOAb陽(yáng)性、TgAb陽(yáng)性且TPOAb陽(yáng)性、TgAb陰性且TPOAb陰性。3組間4種檢測(cè)結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。進(jìn)一步行Spearman相關(guān)分析顯示, HDL-C水平與TgAb陽(yáng)性率或TPOAb陽(yáng)性率均無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.023、-0.002,P=0.393、0.950)。

表2 3組血清TgAb、TPOAb檢測(cè)結(jié)果比較[n(%)]

2.3 不同抗體滴度組HDL-C水平比較

根據(jù)抗體水平的不同將受檢者分為2個(gè)亞組，即抗體高滴度組(抗體滴度超過(guò)參考范圍上限2倍及以上，其中TgAb≥220 IU/mL, TPOAb≥80 IU/mL)和抗體正常滴度組(TgAb>0～<110 IU/mL, TPOAb>0～<40 IU/mL)。結(jié)果顯示, 2組HDL-C水平分別為(1.41±0.33) mmol/L和1.38(1.18, 1.62) mmol/L,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.942)。

2.4 不同TSH水平HT患者HDL-C水平比較

本研究1 348名研究對(duì)象中，一共有200例HT患者(HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為TgAb、TPOAb單獨(dú)陽(yáng)性或雙陽(yáng)性)。依據(jù)TSH水平的不同將200例HT患者分為3個(gè)亞組，即<2.06 μIU/mL組(n=66)、2.06～<3.26 μIU/mL組(n=67)、≥3.26 μIU/mL組(n=67), 3組HDL-C水平分別為(1.40±0.33)、(1.41±0.39)、(1.48±0.31) mmol/L。結(jié)果顯示, 3組間HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.395)。

2.5 影響社區(qū)人群甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率的因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示, DBP為甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率的影響因素(P=0.002), 而HDL-C水平、年齡均不是甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率的影響因素(P>0.05), 見(jiàn)表3。

表3 甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

既往研究[14]認(rèn)為自身免疫性疾病的炎癥活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致血脂異常并改變脂蛋白的組成與功能，近來(lái)有證據(jù)[8, 15]表明HDL的功能障礙或低濃度本身可能參與炎癥與自身免疫的調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，中老年人群HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(TgAb、TPOAb陽(yáng)性率)與血清HDL-C水平無(wú)顯著相關(guān)性。

MADSEN C M等[3]對(duì)哥本哈根普通人群進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)性別、年齡等多因素調(diào)整后，自身免疫性疾病(從疾病亞組來(lái)看，主要為乳糜瀉、干燥綜合征和1型糖尿病)高風(fēng)險(xiǎn)與低HDL-C水平相關(guān)，而HT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則與HDL-C水平無(wú)關(guān)，與本研究結(jié)果一致。但MADSEN C M等的研究是以登記臨床癥狀的形式統(tǒng)計(jì)各種自身免疫疾病的發(fā)生率，這可能會(huì)遺漏一些病程處于早期的患者(例如TgAb和/或TPOAb已呈陽(yáng)性但甲狀腺功能正常而無(wú)特異性臨床表現(xiàn)的HT患者)，而本研究則是以自身抗體陽(yáng)性代替臨床癥狀診斷HT, 為進(jìn)一步驗(yàn)證HDL-C與HT免疫反應(yīng)的關(guān)系提供了更豐富的臨床數(shù)據(jù)。

在甲狀腺自身免疫疾病與非甲狀腺自身免疫疾病患者中，甲狀腺自身免疫與代謝指標(biāo)并無(wú)顯著相關(guān)性。MAZAHERI T等[16]發(fā)現(xiàn)，僅受試者TPOAb>1 000 IU/mL時(shí)，才觀察到其HDL-C水平低于其他受試者，故推測(cè)甲狀腺自身免疫性抗體與HDL-C之間的關(guān)聯(lián)可能在自身免疫反應(yīng)十分明顯的群體中才能顯現(xiàn)。本研究根據(jù)TgAb、TPOAb滴度水平進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)抗體高滴度組和抗體正常滴度組的HDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故推測(cè)HDL-C水平與HT甲狀腺自身免疫異常無(wú)關(guān)。相關(guān)研究[17]指出，甲狀腺自身免疫可能對(duì)高脂血癥有一定影響，表現(xiàn)為絕經(jīng)前的HT女性TPOAb水平與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，然而該研究的納入對(duì)象較為特殊，該研究結(jié)果是否適用于普通人群尚值得商榷。MADSEN C M等[3]在HT診斷水平未發(fā)現(xiàn)HT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與HDL-C的相關(guān)性，本研究在HT免疫異常水平也未發(fā)現(xiàn)HT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與HDL-C的相關(guān)性，這可能提示HDL-C的免疫調(diào)節(jié)作用在HT的發(fā)生機(jī)制中無(wú)顯著效應(yīng)。

一項(xiàng)納入中國(guó)31個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)共55 891名研究對(duì)象的大型流行病學(xué)調(diào)查[10]、ZHANG J J等[11]納入17 964名參與者的研究以及華東地區(qū)納入9 082名甲狀腺功能正常的成年人的調(diào)查報(bào)告[12]均未發(fā)現(xiàn)TgAb、TPOAb陽(yáng)性率與HDL-C水平的相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。LIU J等[18]發(fā)現(xiàn)，非肥胖的自身免疫性甲狀腺炎患者HDL-C水平與自身抗體陰性對(duì)照組相比未見(jiàn)顯著差異，根據(jù)TPOAb滴度水平分組后，亦未發(fā)現(xiàn)對(duì)照組、低滴度組及高滴度組的HDL-C水平差異。而一項(xiàng)納入1 607名受試者的回顧性研究[19]報(bào)道了不一致的結(jié)果，與TPOAb陰性組相比，TPOAb陽(yáng)性組的HDL-C水平升高，值得思考的是，雖然所有受試者甲狀腺功能均在正常范圍，但TPOAb陽(yáng)性組的TSH水平顯著高于TPOAb陰性組。既往有調(diào)查[20]指出，正常范圍內(nèi)的高TSH水平也會(huì)導(dǎo)致血脂異常，因此TSH水平升高可能是影響脂質(zhì)代謝的一個(gè)因素，從而導(dǎo)致研究結(jié)果的不同。

基于上述研究結(jié)果的不一致，本研究納入較大的樣本量再次探索了甲狀腺功能正常的中國(guó)中老年人群甲狀腺自身免疫狀態(tài)與HDL-C水平之間的相關(guān)性。本研究男女比例相當(dāng)，以自身抗體陽(yáng)性代替臨床癥狀診斷HT, 且同時(shí)包含TgAb和TPOAb, 分析了單個(gè)抗體的特異性作用。此外，以往針對(duì)中國(guó)人群的研究多著重于探討甲狀腺自身免疫與膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)系，并未深入研究HDL-C的作用。本研究比較了不同HDL-C水平組的血清TgAb、TPOAb陽(yáng)性率，探討HDL-C水平與抗體陽(yáng)性率的相關(guān)性，并比較抗體高滴度組和抗體正常滴度組HDL-C水平，比較不同TSH水平組HT患者的HDL-C水平，分析影響社區(qū)人群甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率的因素，多角度探索HDL-C與甲狀腺自身免疫狀況的相關(guān)性。然而本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，僅探索了兩者間的相關(guān)性，無(wú)法驗(yàn)證因果關(guān)系，故無(wú)法進(jìn)一步探討HDL-C在HT免疫異常發(fā)生發(fā)展中的作用。

綜上所述，中老年人群HDL-C水平與部分甲狀腺自身抗體(TgAb、TPOAb)的陽(yáng)性率無(wú)顯著相關(guān)性，盡管HDL-C水平被證實(shí)與部分自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但目前缺乏HDL-C與HT免疫異常相關(guān)性的研究，推測(cè)HDL-C的免疫調(diào)節(jié)作用在HT發(fā)生機(jī)制中的作用可能有限。