余暢 馬可 余洲 趙禮金

病人，男，32歲。因腹痛、皮膚鞏膜黃染10天于2018年8月14日入院。10天前出現(xiàn)腹痛伴皮膚鞏膜黃染，呈進(jìn)行性加重，治療無(wú)好轉(zhuǎn)，并伴有腹脹等不適。半月前病人曾考慮為胰腺炎并住院治療。體格檢查：全身皮膚鞏膜輕度黃染，腹部平坦，上腹部深壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，墨菲氏征(-)，肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。2018年8月14日急診腹部CT檢查提示：(1)膽囊泥沙樣結(jié)石;(2)膽總管下段梗阻;(3)左腎結(jié)石。2018年8月15日腹部磁共振(MRI)檢查提示：可疑膽囊炎，胰頭鉤突性病變并梗阻性膽道擴(kuò)張。血常規(guī)：白細(xì)胞10.06×109/L，血紅蛋白135 g/L。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 205 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST )98 U/L，堿性磷酸酶(ALP )320 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT )823 U/L，總膽紅素(TBIL )375 μmol/L，直接膽紅素(DBIL )202.5 μmol/L，血淀粉酶無(wú)異常，CA19-9 104 U/ml,鐵蛋白819.2 μg/L,甲胎蛋白及癌胚抗原正常,乙肝五項(xiàng)、艾滋病病毒(HIV)、梅毒均未見異常。診斷為梗阻性黃疸, 胰頭癌可疑，炎性腫塊可疑。完善術(shù)前準(zhǔn)備后于2018年8月16日行ERCP+ENBD術(shù)(圖1)。術(shù)中顯示：左肝內(nèi)及肝外膽管顯影，右肝膽管、膽囊、胰管均未顯影，膽總管下段長(zhǎng)約3 cm狹窄，肝外膽管直徑最粗達(dá)14 mm,置入鼻膽管持續(xù)引流并固定，術(shù)后予抑酶、制酸、保肝等治療。2018年8月21日復(fù)查腹部CT提示胰腺鉤突低密度影，水腫或占位(圖2)。復(fù)查肝功能：TBIL 501.6 μmol/L，DBIL 254.7 μmol/L。病人黃疸加重，考慮鼻膽管引流不暢。2018年8月23日行PTCD減黃治療。1個(gè)月后再次入院。于2018年9月14日行腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)中肝臟未見腫塊，膽囊增大,膽總管擴(kuò)張，直徑約15 mm；胰腺鉤突質(zhì)地較硬，侵犯腸系膜上靜脈，術(shù)中出血100 ml。術(shù)后予抗感染、抑酸、保肝等治療，病理結(jié)果提示：自身免疫性胰腺炎(圖3)。術(shù)后診斷：(1)梗阻性黃疸 ;(2)1型自身免疫性胰腺炎。1年后門診復(fù)查肝功能：ALT 153 U/L，AST 106 U/L，ALP 1 008 U/L，GGT 274 U/L，TBIL 32.9 μmol/L，伴有全身皮膚瘙癢，無(wú)腹脹腹痛、無(wú)惡心嘔吐等。入院后予保肝等對(duì)癥處理，查自身免疫性肝炎抗體：抗核抗體(ANA)1∶100弱陽(yáng)性、1∶40陽(yáng)性、1∶80弱陽(yáng)性，免疫球蛋白E 326 IU/ml，抗核抗體譜陰性，考慮自身免疫性肝炎。目前，經(jīng)保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，暫不考慮激素治療。隨診：病人持續(xù)肝功能異常曾就診多家醫(yī)院，查血IgG4抗體陽(yáng)性，服用激素1個(gè)月后效果欠佳，并發(fā)胃潰瘍后停藥?，F(xiàn)病人基本生活自理，飲食正常。定期門診復(fù)查肝功能。

a.十二指腸降段乳頭呈橢圓形，開口絨毛狀，口側(cè)隆起明顯。b.膽總管下段長(zhǎng)約3 cm狹窄，肝外膽管直徑最粗達(dá)14 mm

a.腹部CT平掃顯示胰腺鉤突低密度影，水腫或占位；b.增強(qiáng)掃描胰腺鉤突部見片狀弱強(qiáng)化，胃-十二指腸乳頭部-膽總管-肝門區(qū)膽管走行區(qū)管狀影，考慮ERCP術(shù)后表現(xiàn)

a.胰腺腺泡萎縮甚至消失，間質(zhì)大量纖維組織增生,HE×40;b.硬化伴大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),HE×100;c.免疫組化見IgG(漿細(xì)胞+)，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞<40%，Ki-67<1%；CD138漿細(xì)胞(+)；CEA(-)；CK19(-)，肝門淋巴結(jié)(5枚)反應(yīng)性增生。

討論自身免疫性胰腺炎(AIP )屬于罕見疾病，其發(fā)病率≤1/10萬(wàn)[1]。目前，AIP分為兩種類型，AIP 1型又稱為IgG4 相關(guān)AIP，病理描述為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，通常與IgG4和血清自身抗體陽(yáng)性相關(guān)[2]。AIP 2型的病理描述為特發(fā)性導(dǎo)管中心型胰腺炎。2型AIP偶爾與炎癥性腸病并存(16%～30%)，可通過(guò)程序性死亡受體配體1(PD-L1)幫助確診[3-4]。Gupta 等[5]提出了濾泡性胰腺炎，男性老年病人發(fā)病率較高，組織學(xué)特征包括大量淋巴濾泡存在，同時(shí)IgG4+漿細(xì)胞計(jì)數(shù)低，IgG4/IgG比率低。

IgG4-AIP發(fā)病機(jī)制可能與免疫、遺傳、感染等因素相關(guān)。血清IgG4升高可能與Th1/Th2免疫平衡、通過(guò)Toll樣受體(TLR)激活固有免疫、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)有關(guān)，激活胰腺慢性炎癥和組織纖維化[6-7]。臨床表現(xiàn)常以急性胰腺炎為首發(fā)表現(xiàn)，常有慢性腹痛持續(xù)發(fā)作，伴有黃疸、消瘦等癥狀[6]。CT檢查顯示胰腺?gòu)浡阅[大伴增強(qiáng)延遲、多發(fā)性主胰管狹窄且不伴遠(yuǎn)端胰管擴(kuò)張；特征性表現(xiàn)為“臘腸形”胰腺?gòu)浡阅[大，并常伴有胰腺外器官受累表現(xiàn)[6]。血清學(xué)IgG4濃度≥1.35 g/L為診斷AIP的一個(gè)重要指標(biāo)。其他指標(biāo)還包括高γ球蛋白血癥、抗核抗體及類風(fēng)濕因子陽(yáng)性及CA19-9異常等[8]。組織病理學(xué)檢查診斷1型AIP標(biāo)準(zhǔn)為 IgG4/IgG 陽(yáng)性細(xì)胞>40%或高倍鏡下觀測(cè)IgG4漿細(xì)胞>10個(gè)，典型特征包括席紋狀纖維化、閉塞性脈管炎等[7]。影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查均缺乏特異性，臨床上超聲穿刺可以輔助診斷[9]。對(duì)于疑似胰腺癌行手術(shù)治療的病人，可以達(dá)到診斷與治療的雙重效果，術(shù)后疾病也能緩解[1]。

IgG4相關(guān)疾病(IgG4 related-disease，IgG4-RD)是一個(gè)或多個(gè)器官的慢性纖維炎癥性疾病。血清IgG4濃度升高和表達(dá)大量IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)是該疾病的關(guān)鍵診斷特征，累及的器官包括胰腺、膽管、肝臟、唾液腺等[10]。若累及肝臟引起自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)。有研究指出，IgG4-AIH常繼發(fā)于硬化性膽管炎(IgG4-SC)和(或)I型AIP，血清學(xué)檢查中IgG4抗體增高，且AST值較非典型AIH高。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清IgG4濃度>1.35 g/L;(2)肝組織中IgG4細(xì)胞增多>10 每高倍視野HPF;(3)慢性肝炎伴帶狀和橋狀壞死或廣泛塌陷;(4)其他器官表達(dá)IgG 4抗體異時(shí)或同步關(guān)聯(lián)[11]。本例病人肝功能持續(xù)異常，自身免疫性抗體ANA示陽(yáng)性，考慮為AIH，但病人未做肝臟活檢，故未能確定病理形態(tài)結(jié)果。

IgG4-AIP治療，激素初始誘導(dǎo)劑量應(yīng)從每天0.6～1.0 mg/kg，治療2～4周后進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，癥狀緩解者再用2.5～10 mg維持治療3～6個(gè)月。日本指南建議對(duì)于癥狀緩解病人可予2.5～5.0 mg/d 維持半年，在影像學(xué)和血清學(xué)改善的情況下3年內(nèi)終止治療，對(duì)于反復(fù)發(fā)作或服用激素副作用明顯者，利妥昔單抗、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫調(diào)節(jié)劑是有效的備選方案[6]。

IgG4-RD同時(shí)累及胰腺和肝臟臨床極少見。本例行胰十二指腸切除術(shù)后腹痛及黃疸得到緩解，手術(shù)對(duì)AIP治療具有可行性，但ALT、AST長(zhǎng)期維持在較高水平，可能是早期未能規(guī)律行激素緩解治療，且病人服用激素后副作用大。應(yīng)警惕肝功能持續(xù)損害引起肝衰竭或引起多個(gè)器官發(fā)生自身免疫性疾病，可考慮加用免疫調(diào)節(jié)劑治療，需要定期隨診。