何志軍 武強(qiáng)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一組累及淚腺、腮腺、甲狀腺、肺臟、胰腺等多個(gè)臟器和組織的免疫介導(dǎo)的炎癥纖維化疾病。2003年Kamisawa等首次提出IgG4-RD的概念[1]，2010年IgG4-RD作為一類系統(tǒng)性免疫疾病正式得到學(xué)術(shù)界的認(rèn)可[2]，受累組織出現(xiàn)彌漫性腫大同時(shí)伴有IgG4水平提升是其主要的臨床特點(diǎn)[3]。淚腺、胰腺、淋巴結(jié)、腎臟等均是IgG4-RD常見受累器官，其中以肺臟和腎臟最為常見，可單一受累，也可同時(shí)多個(gè)器官受累[4]。

IgG4相關(guān)性腎病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)是慢性進(jìn)行性炎癥，一般伴有纖維化和硬化，是IgG4-RD腎臟累及的統(tǒng)稱。腎小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)是IgG4-RKD 最常見的類型，此外，膜性腎病(IgG4-MN)也是IgG4-RKD的常見類型[5]。

2012 年IgG4-TIN 和IgG4-MN 正 式 被 命 名 為IgG4-RKD。IgG4-RKD也可表現(xiàn)為微小病變性腎小球病、系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎等。除上述原發(fā)性腎臟損害外，近年來陸續(xù)也有IgG4-RD繼發(fā)性腎損害病例的報(bào)道，包括腹膜后纖維化腎后梗阻、腎臟炎性假瘤、慢性硬化性腎盂炎、腎動(dòng)脈炎等。IgG4-RKD好發(fā)于中老年男性，平均年齡65歲[6]。目前國(guó)內(nèi)外人群中準(zhǔn)確的發(fā)病率尚不明確，日本近15年來一次調(diào)查研究表明，在40歲以上的人群中，IgG4-RKD發(fā)病率是0.9～3.1/100萬[7]。由于目前對(duì)IgG4-RKD的認(rèn)識(shí)不足，對(duì)IgG4-RKD的診斷常出現(xiàn)誤診。本文重點(diǎn)就IgG4-RKD在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查及診斷治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD的觸發(fā)因素目前尚不十分明確，可能與腸道菌群紊亂以及過敏和慢性感染等密切相關(guān)。雖然目前對(duì)IgG4-RD的自身抗原并不確定，但是IgG4-RD的發(fā)病被認(rèn)為與自身免疫有關(guān)。有研究表明[8]，與IgG4-RD有關(guān)的胰腺炎的發(fā)病中，膜聯(lián)蛋白A11是潛在的自身抗原。在IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞免疫起著重要作用。IgG4-RD發(fā)病的分子機(jī)制為T與B細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用。研究表明[9]，細(xì)胞因子白介素-21和白介素-4由濾泡輔助性T細(xì)胞分泌，白介素-21和白介素-4在促進(jìn)IgG4的生成中，發(fā)揮著重要的作用。此外，白介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生，白介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β也可誘導(dǎo)IgG4的生成[10]。目前IgG4 在IgG4-RD 中的作用尚無明確的定論，但I(xiàn)gG4-RD的補(bǔ)體激活可能與血清IgG4分子的巖藻糖基化水平密切相關(guān)。

與IgG4-RD相比，關(guān)于IgG4-RKD發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道較少。研究表明[11]對(duì)IgG4-TIN 患者腎組織RNA進(jìn)行多種細(xì)胞因子檢測(cè)，提出輔助型T細(xì)胞2型免疫細(xì)胞為小管間質(zhì)彌漫浸潤(rùn)的淋巴漿細(xì)胞中的主要細(xì)胞類型，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β為促進(jìn)纖維化的核心細(xì)胞因子，免疫熒光及電鏡下可見沿腎小管基底膜顆粒樣沉積的IgG和C3。Yamamoto等[12]的研究顯示，IgG4的Fab片段能與IgG的Fc片段直接結(jié)合，形成免疫復(fù)合物沉積于腎小管基底膜促進(jìn)IgG4-RKD的發(fā)生。研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑可能參與了IgG4-RKD的腎組織損傷[13]。

2 臨床表現(xiàn)

IgG4-RKD 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且不同類型及嚴(yán)重程度的IgG4-RKD臨床表現(xiàn)也存在很大差異。

2.1 IgG4-TIN IgG4-TIN 是IgG4-RKD 最 常 見 的疾病類型，中老年男性患者多見，臨床表現(xiàn)較輕，常伴有輕-中度蛋白尿，部分可合并鏡下血尿。腎功能損傷程度不同，大部分呈慢性進(jìn)展，部分IgG4-TIN 患者可見腎功能正常， 也有部分IgG4-TIN患者就診時(shí)已出現(xiàn)腎功能不全，甚至快速進(jìn)展至腎功能衰竭階段[14]。

2.2 IgG4-MN IgG4-MN 是IgG4-RKD 最 常 見 的腎小球損害，老年男性群體的發(fā)病率較高，大多呈腎病綜合征表現(xiàn)，出現(xiàn)水腫，水腫的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度與低蛋白血癥呈正相關(guān)。部分患者可出現(xiàn)腎功能損傷，提示可能伴有IgG4-TIN，診斷時(shí)常伴有IgG4-RD的臨床表現(xiàn)[15]。

2.3 IgG4 相關(guān)性腹膜后纖維化(IgG4-RPF)

IgG4-RPF患者以背、兩側(cè)肋部疼痛為主，腹膜后軟組織纖維化包繞輸尿管及其周圍軟組織造成輸尿管梗阻，最終導(dǎo)致腎功能的損傷。有研究報(bào)道顯示與特發(fā)性腹膜后纖維化患者比較，IgG4-RPF患者疼痛發(fā)生率更高[16]。

2.4 其他器官累及 IgG4-RKD 患者多累及胰腺，即IgG4相關(guān)胰腺炎，患者臨床表現(xiàn)主要為梗阻性黃疸，胰腺腫大。也可見IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)性唾液腺炎或淚腺炎、IgG4相關(guān)性肺炎和胸膜炎、IgG4相關(guān)性甲狀腺炎等等。

3 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 免疫球蛋白增高，低補(bǔ)體血癥以及外周血嗜酸粒細(xì)胞增多是IgG4-TIN患者有價(jià)值的診斷報(bào)告。IgG4-TIN患者應(yīng)監(jiān)測(cè)IgG4水平，以便對(duì)患者病情進(jìn)行了解。研究表明[14]，88%的IgG4-TIN患者中，約88%的患者血清總IgG或IgG4水平升高，56%患者出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥：C3和/或C4降低。此外，尿β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等水平在IgG4-TIN患者中也表現(xiàn)出了明顯的提升。IgG4-TIN患者血肌酐水平個(gè)體差異性較大，多見血肌酐水平緩慢升高，部分患者血肌酐水平就診時(shí)可完全正常，也有患者血肌酐快速進(jìn)展至腎衰竭水平。IgG4-MN常出現(xiàn)大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥，部分患者血肌酐水平升高。血清IgG4水平幾乎在所有的病例中均顯著升高[15]。PLA2R抗體是診斷特發(fā)性MN的標(biāo)志性抗體，但目前已有IgG4-MN中PLA2R抗體陽(yáng)性的報(bào)道[17]。IgG4-RKD患者血清IgG、γ球蛋白、紅細(xì)胞沉降率水平可明顯升高，部分患者可出現(xiàn)血清IgE升高。自身抗體方面，部分患者可合并抗核抗體或類風(fēng)濕因子低滴度的陽(yáng)性。

3.2 影像學(xué)檢查 IgG4-RKD的主要檢查手段為影像學(xué)檢查，增強(qiáng)CT掃描是診斷IgG4-RKD的常用方法。IgG4-TIN患者中約有80%可以通過增強(qiáng)CT掃描來檢出影像學(xué)異常，但需要注意的是，部分腎功能不全的患者，需要嚴(yán)格警惕導(dǎo)致造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)。IgG4-RKD患者中，特別是IgG4-TIN患者，影像學(xué)檢查時(shí)，多表現(xiàn)為雙側(cè)低密度圓形或楔形病變，彌漫性腎臟體積增大，腎周彌漫的軟組織密度影，或明確的低信號(hào)外生腫塊(多發(fā)或單發(fā))[18]。MRI作為無創(chuàng)性檢查手段，不受患者腎功能水平影響，也是當(dāng)增強(qiáng)CT有禁忌時(shí)的一種可以替代的可靠方法。雙側(cè)腎實(shí)質(zhì)多發(fā)的T2相低信號(hào)是IgG4-RKD的常見MRI影像表現(xiàn)。擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)IgG4-TIN 的檢測(cè)敏感度高達(dá)100%[19]。由于IgG4-TIN的影像學(xué)檢驗(yàn)需要與腎梗死、腎膿腫、惡性腫瘤和淋巴瘤等疾病相鑒別，因此，影像學(xué)診斷過程中，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師協(xié)助。近年來，正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像(PET-CT)逐漸應(yīng)用于IgG4-TIN的診斷中，但受制于高昂的檢查費(fèi)用，臨床應(yīng)用受限。

4 病理表現(xiàn)

4.1 IgG4-TIN的病理表現(xiàn) 其典型的病理特征為腎間質(zhì)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要位于腎皮質(zhì)及血管周，以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主，腎髓質(zhì)相對(duì)少見[20]。腎小管可見萎縮、狹窄及小管囊樣擴(kuò)張。梅奧診所描述了3種IgG4-TIN的組織學(xué)模式：具有最小間質(zhì)纖維化的急性IgG4-TIN；慢性IgG4-TIN伴大面積的間質(zhì)纖維化；晚期硬化模式[21]。IgG4-TIN約80%以上的患者存在小管基底膜局灶或彌漫性免疫復(fù)合物沉積[14]。若免疫熒光發(fā)現(xiàn)IgG4-RD 患者陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，則高度提示IgG4-TIN，陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的表現(xiàn)與其他腎炎相鑒別具有重要意義。電鏡下可見無定形電子致密物沉積于TBM，這是IgG4-TIN的重要病理表現(xiàn)[14]。

4.2 IgG4-MN的病理表現(xiàn) IgG4-MN光鏡下腎小球大致正常或腎小球基底膜增厚，上皮下可見免疫復(fù)合物沉積，33%患者亦可見內(nèi)皮下及系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積[22]。腎小球基底膜可見釘突形成，腎衰竭者可見球性硬化[6]。膜性腎病免疫熒光可見腎小球基底膜上IgG4、C3、κ鏈、λ鏈的顆粒樣沉積，抗磷脂酶A2受體抗體染色陰性[23]。IgG4-MN患者中TBM免疫復(fù)合物沉積僅占33%[24]。IgG4-MN電鏡下可見大量電子致密物在上皮下沉積。研究表 明[25-26]，7%～10%的IgG4-MN 患 者 均 合 并 有IgG4-TIN。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgG4-RKD的診斷要依賴于影像學(xué)、組織病理學(xué)以及血清學(xué)的綜合評(píng)估。目前IgG4-RKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為2011年Raissian等[14]制定的診斷(見表1)和Kawano等[27]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表2)。與早期的IgG4-RKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，IgG4-RKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表2)增加了影像學(xué)的表現(xiàn)。由于腎活檢受到某些臨床條件的限制，腎外臟器病理如符合IgG4-RKD典型表現(xiàn)亦可作為IgG4-RKD診斷的支持證據(jù)。

表1 Haissian IgG4-RKD診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011)

6 治療及預(yù)后

IgG4-RKD是IgG4-RD的腎臟累及，其治療原則與IgG4-RD 的治療原則基本一致。2015 年IgG4-RD國(guó)際診療指南共識(shí)指出：糖皮質(zhì)激素是IgG4-RD誘導(dǎo)緩解的一線藥物；單純使用激素治療疾病，不能達(dá)到滿意的治療效果，因此，IgG4-RD患者在進(jìn)行治療時(shí)，需要免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用；糖皮質(zhì)激素可用于復(fù)發(fā)IgG4-RD患者的治療，維持緩解期采用免疫抑制劑治療[28]。IgG4-RKD大多數(shù)情況下采用激素治療可達(dá)到一定的效果，但不同于經(jīng)典的IgG4-RD的治療反應(yīng)，IgG4-RKD患者糖皮質(zhì)激素用藥時(shí)間長(zhǎng)，只能改善部分腎功能，患者往往出現(xiàn)腎臟萎縮(45%)和病情反復(fù)出現(xiàn)(20%～61.5%)等情況[29-30]。對(duì)于單純采用糖皮質(zhì)激素難以耐受的患者需給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制劑聯(lián)合用藥。利妥昔單抗是一種單克隆抗CD20抗體，是最常用的B細(xì)胞清除藥物，近期在治療IgG4-RD中的效果受到醫(yī)界的認(rèn)可，甚至部分患者提出可用利妥昔單抗替代糖皮質(zhì)激素作為治療IgG4-RD的一線藥物。有文獻(xiàn)報(bào)道利妥昔單抗在IgG4-RKD治療中同樣取得良好療效[31]。但因生物制劑費(fèi)用高昂，目前尚缺乏更大樣本的研究數(shù)據(jù)支持。