符黃德

【關(guān)鍵詞】 腦出血;血腫擴(kuò)大;發(fā)生率;影響因素;治療方法

中圖分類號(hào)：R741 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.015

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者占所有中風(fēng)患者的10%～20%，40%左右的腦出血患者會(huì)在發(fā)病一個(gè)月內(nèi)死亡，只有12%～39%的幸存者能獲得獨(dú)立生活的能力[1]。目前ICH仍缺乏切實(shí)有效的治療手段。從ICH癥狀開始的6 h內(nèi)血腫擴(kuò)大（hematoma expansion，HE）的發(fā)生率為13%～38%[2]，發(fā)生率的差異與不同研究對(duì)HE的定義不同以及血腫測(cè)量的不同時(shí)間間隔有關(guān)。HE是ICH患者神經(jīng)系統(tǒng)惡化的一個(gè)可改變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。HE預(yù)防已被公認(rèn)為ICH治療中最有前途的治療策略之一[3]。前瞻性發(fā)現(xiàn)高危HE患者并給予更積極的預(yù)防治療是當(dāng)務(wù)之急?，F(xiàn)就HE的定義、影響因素和治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血腫擴(kuò)大的定義

HE是根據(jù)患者基線和隨訪CT之間的血腫體積變化來(lái)定義的，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。血腫增長(zhǎng)超過(guò)33%[4]、血腫絕對(duì)增長(zhǎng)超過(guò)6 mL[5]和相對(duì)增長(zhǎng)33%[6]都被用來(lái)定義HE。VIGNAN等考慮到腦室出血（intraventricular hemorrhage， IVH）是ICH預(yù)后不良的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，IVH的存在也可能是HE的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，基于該假設(shè)，他們?cè)贖E定義中加入IVH，結(jié)果顯示，加入IVH確實(shí)可以提高ICH患者90天預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[7]?？紤]到測(cè)量的便利性和統(tǒng)一性，目前急需一個(gè)統(tǒng)一規(guī)范的HE定義。

2 血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)指標(biāo)

具有HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ICH患者容易發(fā)生臨床惡化，需要更嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)，因此，HE影響因素可以幫助選擇高危ICH患者，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對(duì)患者制訂個(gè)體化治療方案改善患者預(yù)后。

2.1 臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)

收縮壓（systolic blood pressure，SBP）與ICH患者的初始血腫量呈正相關(guān)，入院后SBP≥160 mmHg的患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于SBP<160 mmHg的患者（P=0.0074），這使得早期降壓成為潛在的治療目標(biāo)[8]。盡管基線血壓變異性（baseline blood pressure variability，BPV）與HE無(wú)關(guān)，但入院后BPV獨(dú)立預(yù)測(cè)了HE以及患者功能預(yù)后不良[9]。一系列研究結(jié)果顯示[10～13]，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（national institute of health stroke scale，NIHSS）、格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma score，GCS）、體溫升高、基線體重、腦梗死病史和酗酒都與HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在一項(xiàng)最近的肝纖維化的ICH患者中開展的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB-4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比率指數(shù)與HE發(fā)生相關(guān)[14]。

2.2 實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)指標(biāo)

凝血狀態(tài)是HE發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。在那些存在血液系統(tǒng)疾病和使用抗血小板藥、抗凝藥而導(dǎo)致凝血功能障礙的人中，D-二聚體（D-D）水平升高、纖維蛋白原減少和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5都是HE發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。有研究顯示[15]，入院高血糖使HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。ICH的炎癥反應(yīng)也是HE發(fā)生的重要因素，因?yàn)檠装Y反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血腫周圍血管進(jìn)行性損傷和持續(xù)出血。研究顯示[16～17]，IL-6>24 pg/mL，CRP>10 mg/L和細(xì)胞纖連蛋白（c-Fn）>6 μg/mL均與HE發(fā)生有關(guān);與正常對(duì)照組相比，血漿CRP、IL-6和c-Fn濃度高的患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)分別增加4倍、16倍和92倍。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平升高是急性腦血管事件中血腦屏障分解的重要原因，也是HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=15.65）[18]。

2.3 影像學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)

①CTA預(yù)測(cè)指標(biāo)。CTA斑點(diǎn)征和漏狀征能很好地預(yù)測(cè)腦出血的發(fā)生，CTA可作為腦出血患者繼發(fā)性出血、血管畸形的篩查工具。CTA上的斑點(diǎn)征是臨床病情惡化的危險(xiǎn)因素和HE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，具有51%～62%的靈敏度和85%～88%的特異度[19]。斑點(diǎn)征的數(shù)目決定斑點(diǎn)征對(duì)HE的預(yù)測(cè)價(jià)值，而斑點(diǎn)征的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值與ICH發(fā)病至CTA時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[20]。日本學(xué)者于2016年提出一種新型的預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大標(biāo)志物——滲漏征，是指直徑為1 cm的感興趣區(qū)（ROI），延遲期ROI內(nèi)CT值較CTA期增加>10%的現(xiàn)象[21]。在預(yù)測(cè)HE上，滲漏征相比點(diǎn)征具有更高的靈敏度（93.3%）和特異度（88.9%）[21]。②非對(duì)比計(jì)算機(jī)斷層掃描（NCCT）預(yù)測(cè)指標(biāo)?；旌险魇侵父咚p區(qū)與相鄰的低衰減區(qū)的邊界清晰，其用于預(yù)測(cè)HE的特異性為95.5%[22～23]。黑洞征是另一個(gè)NCCT預(yù)測(cè)指標(biāo)，黑洞征必須同時(shí)具備以下4點(diǎn)：相對(duì)的低密度區(qū)包含在高密度血腫中;低密度區(qū)可以是圓形、卵圓形或棒狀但不能和周圍組織接壤;低密度區(qū)應(yīng)該有非常清楚的邊界;低密度區(qū)和高密度區(qū)有至少28 HU的CT值差。黑洞征預(yù)測(cè)HE的特異性為94.1%[24]，但其不是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[25]。島狀征是指3個(gè)或3個(gè)以上散在的小血腫脫離主血腫，或4個(gè)以上的小血腫部分或全部與主血腫相連的這種影像特征[26]，其預(yù)測(cè)HE的特異性為98.2%，同時(shí)也是一種預(yù)測(cè)預(yù)后不良的新的影像學(xué)指標(biāo)[27～28]。然而，上述三種NCCT征象的敏感性很低，混合征為39.3%，黑洞征為31.9%，島狀征為44.7%，這大大降低了其臨床實(shí)用價(jià)值。其他NCCT征象，如低密度和漩渦征象（等密度或高密度區(qū)域內(nèi)的低密度延伸至2個(gè)連續(xù)的5 mm軸向CT切片）也被認(rèn)為是HE的預(yù)測(cè)因子[29～30]，但還要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其在臨床實(shí)踐中的預(yù)測(cè)價(jià)值。③磁共振成像（MRI）預(yù)測(cè)指標(biāo)。1998年，MURAI等人首次報(bào)道了108例腦出血患者的MRI斑點(diǎn)征，即血腫內(nèi)的對(duì)比劑外滲。他們發(fā)現(xiàn)磁共振斑點(diǎn)征與后續(xù)CT掃描所證實(shí)的HE密切相關(guān)[31]。然而，在最近對(duì)50例腦出血患者的前瞻性研究中，MRI斑點(diǎn)征在預(yù)測(cè)HE方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。除了HE預(yù)測(cè)結(jié)果相互矛盾外，進(jìn)行MRI掃描需要很長(zhǎng)時(shí)間，不適合重癥患者和急診患者的檢查，而且成本相對(duì)較高。因此，MRI在預(yù)測(cè)HE方面的價(jià)值有限。

3 血腫擴(kuò)大的治療

盡管HE的防治仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，但臨床醫(yī)生仍在努力探索有效的治療方案。目前，HE的防治主要分為血壓控制、止血治療和血糖管理等。

3.1 強(qiáng)化降壓治療

一項(xiàng)大型腦出血試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，在ICH發(fā)生1 h內(nèi)獲得強(qiáng)化降壓治療并維持24 h的患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)降低[33]，特別是基底節(jié)腦出血患者。但奇怪的是即使是那些具有HE影像學(xué)指征的患者，在降壓治療后死亡率和殘疾率并沒(méi)有降低[34]，這種差異可能是由于中和作用所致，即SBP降低引起的其他并發(fā)癥掩蓋了抑制HE發(fā)生的益處[35]。考慮到強(qiáng)化降壓的潛在副作用，降壓的目標(biāo)、最佳抗高血壓藥仍然是治療難題。最新的研究結(jié)果顯示[36]，SBP維持在130～139 mmHg可能是急性ICH初始24 h的最佳血壓控制目標(biāo)。值得注意的是，鑒于高BPV與HE相關(guān)[9]，服用穩(wěn)定的抗高血壓藥物，如烏拉地爾可能會(huì)取得更好的臨床療效，未來(lái)非常有必要開展進(jìn)一步的研究以比較抗高血壓藥物降低HE的不同療效?？傊M管強(qiáng)化降壓治療可以降低HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并非所有患者都能從治療中受益，因此需要進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)來(lái)確定適宜強(qiáng)化降壓治療的患者。同時(shí)，適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)SBP水平對(duì)于臨床決策至關(guān)重要，需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)才能驗(yàn)證ICH患者收縮壓控制在130～139 mmHg是否是初始24 h的最佳血壓控制目標(biāo)。

3.2 止血療法

最近的研究表明，在ICH患者中，血小板活性降低與早期發(fā)生HE有關(guān)[37]。在與抗凝劑相關(guān)的ICH中發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)更高。相關(guān)研究結(jié)果顯示，與三因子凝血酶原復(fù)合濃縮物和新鮮冷凍血漿相比，四因子凝血酶原復(fù)合濃縮物降低HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果更好，不良事件更少[38～39]。對(duì)于有止血異常的患者，建議使用多種止血療法，包括血小板輸注、抗凝劑逆轉(zhuǎn)劑、凝血因子Ⅶ制劑和血栓素等特定的止血藥物，以預(yù)防ICH患者發(fā)生HE。盡管止血療法對(duì)于降低ICH患者的HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)行之有效，但止血治療會(huì)增加患者長(zhǎng)期恢復(fù)不利的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床應(yīng)用受到限制。在大多數(shù)情況下，止血療法僅適用于那些具有凝血功能障礙的患者，而在高血壓相關(guān)的ICH患者中，止血療法無(wú)法產(chǎn)生明顯的效果。因此，未來(lái)的研究應(yīng)注意選擇最佳的ICH患者進(jìn)行止血治療。

3.3 血糖管理

入院高血糖是HE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與患者是否有糖尿病病史無(wú)關(guān)。QURESHI等[15]揭示了合理范圍內(nèi)的葡萄糖監(jiān)測(cè)和控制可以降低HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，降低血糖可能會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在臨床實(shí)踐中不建議強(qiáng)烈降低ICH患者的血清葡萄糖水平[40]。鑒于血糖的升高實(shí)際上是ICH急性期能量代謝功能障礙的結(jié)果，因此短期血糖控制的臨床價(jià)值可能很高，但目標(biāo)血糖水平和控制ICH血糖的適當(dāng)管理方法仍有待進(jìn)一步研究。

3.4 其他

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑[41]、神經(jīng)保護(hù)劑[42]、自由基清除劑NSP-116[43]和促紅細(xì)胞生成素[44]等藥物都為HE的治療提供了線索，但仍需要進(jìn)一步研究以確認(rèn)這些藥物的療效和不良反應(yīng)。當(dāng)然，達(dá)到手術(shù)指征者，則需手術(shù)治療。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，臨床指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)都可以用于HE的預(yù)測(cè)，把上述3個(gè)方面的指標(biāo)結(jié)合起來(lái)構(gòu)建預(yù)測(cè)評(píng)分模型可能會(huì)增加預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度，提高HE預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。HE的治療主要分為血壓控制、止血治療、血糖管理等，但目前沒(méi)有哪種治療方法可以肯定地改善臨床結(jié)果，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定更準(zhǔn)確的HE發(fā)生預(yù)測(cè)指標(biāo)和更有效的治療方法。

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（收稿日期：2021-02-21 修回日期：2021-03-07）

（編輯：梁明佩）