李澤宇，曹 瑞#，郝二偉，杜正彩，李瑞林，沈玉彬，鄒靈輝，侯小濤*，鄧家剛*

1.廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200

2.廣西農(nóng)作物廢棄物功能成分研究協(xié)同創(chuàng)新中心，廣西 南寧 530200

3.廣西中醫(yī)濕病方藥理論與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200

廣西莪術(shù)為姜科（Zingiberaceae）植物廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensisS.G.Lee et C.F.Liang 的干燥根莖，又名桂莪術(shù)、毛莪術(shù)，廣西莪術(shù)與姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeocaulisVal.及溫郁金Curcuma wenyujinY.H.Chen et C.Ling 共同作為中藥莪術(shù)的來源，主要分布于廣西欽州、貴港、南寧、百色、上思、玉林等地[1-2]，《證類本草》中有廣西莪術(shù)的使用記載[3]。廣西莪術(shù)氣微香，味微苦而辛，優(yōu)品具有質(zhì)堅(jiān)實(shí)、香氣濃等特性，多生用或醋制使用。其作為廣西十大桂藥之一，是我國傳統(tǒng)中藥，也是壯瑤藥的主要品種，傳統(tǒng)功效為行氣破血、消積止痛，在壯藥理論中還能夠通調(diào)龍、火兩路。現(xiàn)代研究表明，廣西莪術(shù)具有抗血栓、抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗病毒等功效[4]。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平的提高成為中藥現(xiàn)代化的“瓶頸”，標(biāo)準(zhǔn)化是中藥現(xiàn)代化的重要前提，研究中藥的療效、物質(zhì)基礎(chǔ)和代表性成分之間的關(guān)系，有利于中藥質(zhì)量研究的整合[5-6]。本文在綜合分析廣莪術(shù)化學(xué)成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其傳統(tǒng)功效和拓展功效的藥理作用進(jìn)行綜述，并對(duì)其基于功效、藥性、化學(xué)成分可測(cè)性等的質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行分析預(yù)測(cè)，以期為廣西莪術(shù)的精準(zhǔn)質(zhì)量控制及深入開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 化學(xué)成分

廣西莪術(shù)屬于姜科植物，主要包含揮發(fā)油和姜黃素2 大類成分。而揮發(fā)油類主要成分以倍半萜類化合物為主，姜黃素類主要成分以二苯基庚烷類化合物為主。

1.1 倍半萜類成分

倍半萜類成分主要存在于廣西莪術(shù)揮發(fā)油中，其中多數(shù)成分為莪術(shù)的特有性成分和藥效物質(zhì)，如莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、莪術(shù)二酮、吉馬酮、β-欖香烯等。由于廣西莪術(shù)多種倍半萜類成分在抗腫瘤及心血管系統(tǒng)和肝臟疾病等方面具有明顯的療效，近年來對(duì)廣西莪術(shù)倍半萜類成分的研究成為了熱點(diǎn)，學(xué)者通過紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振光譜、硅膠、柱色譜、高效液相色譜、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）等方法從廣西莪術(shù)中分離出多種化學(xué)成分，具體成分見表1、圖1[7-15]。

表1 廣西莪術(shù)中的倍半萜類成分Table 1 Sesquiterpenoids from C.kwangsiensis

圖1 廣西莪術(shù)中的倍半萜類化合物的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of sesquiterpenoids from C.kwangsiensis

1.2 二苯基庚烷類成分

二苯基庚烷類成分主要為姜黃素類成分，其母核為二苯基庚烷，根據(jù)其結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上有無酚羥基可分為酚性和非酚性2 類，姜黃素作為廣西莪術(shù)的主要成分，在抗腫瘤、保肝等方面具有顯著的療效，對(duì)于其成分的研究和開發(fā)有著重大的價(jià)值，近年來研究多應(yīng)用紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振光譜等方法分離分析了廣西莪術(shù)中多種二苯基庚烷類成分，具體成分見表2、圖2[9,16-17]。

表2 廣西莪術(shù)中的二苯庚烷類成分Table 2 Diphenylheptanes from C.kwangsiensis

圖2 廣西莪術(shù)中的二苯庚烷類化合物Fig.2 Diphenylheptanes from C.kwangsiensis

1.3 其他

除此之外，廣西莪術(shù)中還含有三萜類化合物如β-谷甾醇、羽扇豆醇等，酯類化合物如月桂酸甘油 酯、正十三烷酸單甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯等，甾體化合物如豆甾醇[18-19]。

2 基于傳統(tǒng)功效的藥理作用

廣西莪術(shù)味辛、苦，能溫通，歸肝、脾經(jīng)，入氣、血兩分。其傳統(tǒng)功效分為行氣破血、消積止痛2 個(gè)方面，臨床常用于胸痹心痛、食積氣滯、脘腹脹痛、血滯經(jīng)痛、瘀血經(jīng)閉、痛經(jīng)、癥瘕痞塊、瘀腫疼痛等癥，常與其他活血療傷藥聯(lián)合應(yīng)用，醋制后祛瘀止痛作用增強(qiáng)。

2.1 行氣破血——促進(jìn)血液循環(huán)（心腦血管疾病及血液?。?/h3>

廣西莪術(shù)具有抗血栓、改善血液循環(huán)的功效，廣西莪術(shù)水提取物能抑制由膠原蛋白-腎上腺素引起的小鼠血栓形成，其中的莪術(shù)醇能夠明顯降低腎上腺素添加激素的模型大鼠全血黏度高、中切變速率，增加小鼠的凝血時(shí)間[20]。陳曉軍等[21-24]驗(yàn)證了廣西莪術(shù)50%乙醇洗脫部位能發(fā)揮抗血栓作用，其機(jī)制與升高一氧化氮、6-酮前列腺素F1α（6-ketoprostaglandin F1α，6-keto-PGF1α）水平和一氧化氮/ 內(nèi)皮素-1、6-keto-PGF1α/血栓素B2比值，降低內(nèi)皮素-1、血栓素B2水平，抑制血小板聚集有關(guān)。廣西莪術(shù)中的姜黃素是主要的行氣破血成分，研究表明，其機(jī)制可能為降低膠原蛋白酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板酪氨酸磷酸化，同時(shí)抑制血小板活化、自由基生成、黏附和聚集來發(fā)揮抗凝血作用；通過鈣通道阻礙肌球蛋白輕鏈磷酸化和鈣內(nèi)流，具有對(duì)抗血管平滑肌收縮的功效；還可激活纖溶酶發(fā)揮抗血栓功效。廣西莪術(shù)中β-欖香烯的抗血栓作用是通過減少血小板生成，釋放血栓素A2和抑制血小板凝聚來達(dá)到的[25]。因此，廣西莪術(shù)中的莪術(shù)醇、β-欖香烯、姜黃素以及50%乙醇洗脫部位中的部分成分均能發(fā)揮良好的促進(jìn)血液循環(huán)功效，在臨床上應(yīng)用于心腦血管疾病有著較大的開發(fā)潛力。

2.2 消積——加強(qiáng)胃腸功能，助消化（胃動(dòng)力不足、消化不良、胃腸功能紊亂等病癥及良性或惡性腫瘤等）

2.2.1 對(duì)胃腸道的作用 25%廣西莪術(shù)乙醇水提液能顯著改善大鼠的胃排空率、慢波頻率變異系數(shù)和異常節(jié)律指數(shù)，表明其對(duì)胃電節(jié)律失常有調(diào)節(jié)作用且能增強(qiáng)胃動(dòng)力[26-27]。25%廣西莪術(shù)水煎劑具有增強(qiáng)模型大鼠胃排空率，增加胃動(dòng)力，改善功能性消化不良的功效[28]。這表明廣西莪術(shù)能夠明顯地增加胃腸運(yùn)動(dòng)，在增強(qiáng)胃腸功能方面有著良好的功用，但其中的具體藥效物質(zhì)還有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 抗腫瘤作用 廣西莪術(shù)中的莪術(shù)油、姜黃素能夠抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞的生長，莪術(shù)油中主要活性成分包括莪術(shù)醇、β-欖香烯、莪術(shù)酮、莪術(shù)二酮、吉馬酮、姜黃素等，這些成分均能發(fā)揮抗腫瘤作用。曾建紅等[29]發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)成分中抑制腫瘤作用成分諸多，以莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、β-欖香烯、吉馬酮、莪術(shù)酮作用最為顯著，其發(fā)揮抗腫瘤作用可能與其各成分的聯(lián)合作用有關(guān)。李萍等[30]比較廣西莪術(shù)5 種不同炮制品（鮮品、醋煮品、水煮品、蒸品、醋炙品）對(duì)體內(nèi)移植性腫瘤小鼠的抑制作用，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醋煮品和醋炙品的抗瘤作用稍強(qiáng)。

廣西莪術(shù)目前在抗卵巢癌、結(jié)直腸癌和鼻咽癌方面研究較多。盧可等[31]研究發(fā)現(xiàn)壯藥莪術(shù)揮發(fā)油可以誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3 細(xì)胞的凋亡、脹亡，逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性，從而減輕患者不良反應(yīng)且具有價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，揮發(fā)油中的莪術(shù)醇能抑制腫瘤細(xì)胞生長及RNA 的合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抗癌機(jī)制為抑制胰島素樣生長因子1 受體（insulin-like growth factor receptor 1，IGF-1R）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）途徑。蔣興明等[32]研究表明廣西莪術(shù)醇提物中姜黃素對(duì)SKOV3 細(xì)胞有抑制作用，與順鉑聯(lián)合用藥可協(xié)同抑制SKOV3 細(xì)胞的增殖。Wang 等[10]在體外測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)中的acomadendrane-4β,10β-diol 以時(shí)間相關(guān)性地方式抑制人結(jié)腸癌RKO 細(xì)胞遷移。Yu等[33]研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇通過腫瘤抑制因子MicroRNA-30a-5p 和Hippo 信號(hào)通路抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。Wang 等[34]實(shí)驗(yàn)證明廣西莪術(shù)中姜黃素能誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞活性氧的生成，使Akt/GSK3β/細(xì)胞周期素D1 途徑失活而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G0/G1期。此外，姜黃素還阻止了裸鼠體內(nèi)人結(jié)腸癌細(xì)胞異種移植的生長，伴隨著PI3K、Akt、細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4、細(xì)胞周期蛋白E 的減少和GSK-3β 的顯著增加。Zeng 等[35]發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)對(duì)鼻咽癌腫瘤細(xì)胞的抑制作用明顯且已在臨床應(yīng)用被證實(shí)。李旭梅[36]也驗(yàn)證了莪術(shù)醇通過抑制IGF-1R 及其下游PI3K/Akt/GSK-3β 信號(hào)通路來發(fā)揮抗腫瘤作用，且以劑量相關(guān)性地方式抑制胰島素樣生長因子-1 對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞的影響。由于廣西莪術(shù)中多種成分均具有抗腫瘤的作用且臨床療效較明顯，所以廣西莪術(shù)的抗腫瘤作用成為最近研究的熱點(diǎn)，莪術(shù)醇、姜黃素成分的具體抗腫瘤作用通路也得到了驗(yàn)證，在后續(xù)更好地應(yīng)用于臨床方面存在較大潛力。

2.3 止痛——抗炎鎮(zhèn)痛（多種痛癥）

廣西莪術(shù)中的部分半萜、倍半萜、二萜成分和姜黃素可發(fā)揮一定的鎮(zhèn)痛作用。Yuan 等[37]通過對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫和乙酸誘導(dǎo)的扭體動(dòng)物模型的抗炎和鎮(zhèn)痛分析得出廣西莪術(shù)中的部分半萜和二萜可能是減輕炎癥的有效成分。覃葆等[38]通過小鼠耳廓腫脹法、腹腔染料滲出法及熱板法、扭體法研究發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)醋制炮制品具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。Liao 等[39]研究表明廣西莪術(shù)中倍半萜類成分通過抑制脂多糖激活的鼠小膠質(zhì)BV-2 細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生發(fā)揮抗神經(jīng)炎功用。Liu 等[40]研究表明廣西莪術(shù)中的姜黃素可有效改善牛皮癬炎癥，降低了淋巴歸巢趨化因子受體7（CC-chemokine receptor 7，CCR7）的樹突狀細(xì)胞的表達(dá)，并減少了向趨化因子配體21 （CC-chemokine ligand 21，CCL21，CCR7的配體）的樹突狀細(xì)胞的遷移。姜黃素顯著抑制T細(xì)胞增殖以及Th1 和Th17 細(xì)胞的分化，姜黃素處理極大地減少了咪喹莫特刺激的樹突狀細(xì)胞中與p65 相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路的磷酸化。邵翠[41]研究表明廣西莪術(shù)中的姜黃素可能通過L4-L5 背根神經(jīng)節(jié)中下調(diào)CCL21 的表達(dá)來提高神經(jīng)病理性疼痛坐骨神經(jīng)損傷模型大鼠的機(jī)械痛閾值。目前對(duì)廣西莪術(shù)抗炎鎮(zhèn)痛功效的具體藥效物質(zhì)局限于姜黃素成分，其余萜類成分也能發(fā)揮較為顯著的功效，但具體藥效物質(zhì)還有待考查研究。

3 基于拓展功效的藥理作用

3.1 抗氧化

研究表明，氧化應(yīng)激是諸多疾病生成的原因之一，如出血性休克、腦缺血、心肌缺血、腫瘤等，廣西莪術(shù)具有良好的清除活性自由基和抗氧化應(yīng)激作用，因此，其對(duì)于這些疾病都有顯著的改善作用。Cohly 等[42]和Jones 等[43]研究發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)發(fā)揮抗氧化作用體現(xiàn)在其中的姜黃素成分能夠抑制脂質(zhì)的過氧化、降解和細(xì)胞凋亡基因Fas-L、Fas表達(dá)以及融解細(xì)胞來保護(hù)受損的腎細(xì)胞。Chen 等[44]將廣西莪術(shù)多糖的保護(hù)作用與洛伐他汀進(jìn)行比較。結(jié)果表明廣西莪術(shù)多糖通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化的程度和增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用，從而保護(hù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物免受高脂飲食治療引起的氧化損傷。研究還發(fā)現(xiàn)其中的姜黃素能夠增加血紅素加氧酶含量，這可能與損傷修復(fù)有關(guān)。

3.2 抑菌

張丹媚等[45]研究發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)油可通過某些機(jī)制使真菌細(xì)胞壁和細(xì)胞器消失，達(dá)到影響真菌菌絲生長的目的。以丙酮為溶劑將廣西莪術(shù)油稀釋成不同濃度，發(fā)現(xiàn)不同濃度的廣西莪術(shù)油丙酮溶液對(duì)松赤枯病菌、玉米紋枯病菌、玉米彎胞病菌、膠胞碳疽桿菌、水稻瘟病菌和小麥赤霉病菌的抑菌作用隨著廣西莪術(shù)油濃度的增加而增加，菌絲生長量隨莪術(shù)油濃度的增加而減小，且對(duì)菌絲生長的抑制作用強(qiáng)于對(duì)孢子的抑制作用。覃葆等[46]研究發(fā)現(xiàn)，廣西莪術(shù)炮制品有較強(qiáng)的抑菌作用且毒性較低。以上研究表明廣西莪術(shù)對(duì)較多真菌具有明顯的抑菌作用，由于其抗炎作用也較為明顯，故在一些皮膚炎癥疾病方面有著較大的開發(fā)潛力。

3.3 抗病毒

Liu 等[47]研究證明廣西莪術(shù)中的姜黃素、莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮和莪術(shù)烯醇等對(duì)石斑魚虹膜病毒感染具有劑量相關(guān)的抗病毒活性。李玲[48]證實(shí)了莪術(shù)油中的莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、吉馬酮均具有抗流感病毒的作用，其中吉馬酮的作用效果最佳，這3 種成分作用于病毒侵入和復(fù)制階段，尤其是早期復(fù)制。賴艷妮[49]證明了廣西莪術(shù)中抗流感有效成分可能是通過PI3K-Akt 信號(hào)通路、甲型流感信號(hào)通路、Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)通路等通路來發(fā)揮抗流感作用的，還驗(yàn)證了雙去甲氧基姜黃素和姜黃素在體外均表現(xiàn)出較好的抑制H1N1流感病毒株復(fù)制的作用，且姜黃素的抑制作用接近于陽性藥奧司他韋羧酸。綜上所述，廣西莪術(shù)中的多種成分均能發(fā)揮抗病毒作用，其中吉馬酮和姜黃素的作用效果接近于現(xiàn)代臨床抗病毒用藥奧司他韋，所以這2 種成分在抗病毒方面的推廣應(yīng)用存在著較大的價(jià)值。

3.4 降血糖

胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能損傷是2 型糖尿病發(fā)生的主要機(jī)制，總膽固醇、三酰甘油顯著升高是2 型糖尿病患者脂類代謝紊亂的常見表現(xiàn)。肖旺等[50]研究發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)多糖能降低2 型糖尿病大鼠的血糖，其作用可能與保護(hù)凋亡胰島β 細(xì)胞有關(guān)。與正常組大鼠相比，模型組大鼠血糖總膽固醇、三酰甘油水平、胰腺Fas 蛋白表達(dá)顯著增高；與模型組比相比，姜黃多糖組糖尿病大鼠的血糖、總膽固醇和三酰甘油水平、胰腺Fas 蛋白表達(dá)、胰島β 細(xì)胞凋亡顯著降低。以上研究表明廣西莪術(shù)多糖可能通過改善糖尿病血糖、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂和保護(hù)凋亡β 細(xì)胞的多重作用調(diào)控來發(fā)揮降血糖作用，但目前其在降血糖方面的基礎(chǔ)研究還較少，而近年來由于糖尿病患者基數(shù)大，增長速度快，且中藥對(duì)糖尿病的防治成為研究熱點(diǎn)，因此廣西莪術(shù)多糖的開發(fā)研究具有較大潛力。

3.5 保肝

保肝主要包括保護(hù)肝細(xì)胞、加速肝功能恢復(fù)、促使肝細(xì)胞再生、防止肝纖維化等[51]，研究顯示，廣西莪術(shù)中的倍半萜類化合物如莪術(shù)醇、莪術(shù)二醇、莪術(shù)烯醇、莪術(shù)酮、吉馬酮、姜黃素對(duì)脂多糖導(dǎo)致的小鼠急性肝損傷有明顯的保護(hù)作用，其作用機(jī)制為誘導(dǎo)體內(nèi)巨噬細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生，抑制氨基半乳糖產(chǎn)生的細(xì)胞毒活性和氨基半乳糖、腫瘤神經(jīng)因子誘導(dǎo)的肝損傷[14]。莪術(shù)醇因其在保肝方面的療效較為突出，所以近年來研究較為廣泛，黃嵐珍等[52]研究表明莪術(shù)醇可能通過激活p53 信號(hào)通路誘導(dǎo)肝癌HepG2 細(xì)胞衰老。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇能夠誘導(dǎo)HepG2 細(xì)胞發(fā)生衰老表型改變，伴G0/G1期周期阻滯。鄭洋等[53]發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad 蛋白信號(hào)通路的活動(dòng)，可能是其抗肝纖維化的作用機(jī)制。Gao 等[54]通過小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了莪術(shù)醇可以通過降低Kruppel 樣因子5（Kruppel like factor 5，KLF5）的表達(dá)來減輕慢性肝損傷，其還可以減少肝竇內(nèi)皮LSEC 細(xì)胞線粒體活性氧的產(chǎn)生，改善LSEC 細(xì)胞線粒體的形態(tài)。此外莪術(shù)醇可以通過抑制活性氧/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)抑制KLF5介導(dǎo)的LSEC 細(xì)胞的血管生成，轉(zhuǎn)錄因子KLF5 可作為莪術(shù)醇改善肝纖維化的新靶分子，而且莪術(shù)醇靶向活性氧/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶介導(dǎo)的KLF5 表達(dá)可抑制LSEC 血管生成，此研究為莪術(shù)醇改善肝纖維化提供了新的理論依據(jù)。Li 等[55]發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇可能通過尿激酶纖溶酶原激活劑/尿激酶型纖溶酶原激活因子受體途徑保護(hù)肝臟免受早期和晚期纖維化表型改變的影響。由以上研究可發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇主要是通過抗肝纖維化來發(fā)揮保肝作用，其具體作用通路也得到了驗(yàn)證，這為其后續(xù)開發(fā)應(yīng)用提供了保障，但其在保護(hù)肝細(xì)胞、加速肝功能恢復(fù)等方面研究還較少。

3.6 提高免疫保護(hù)效應(yīng)

余成浩等[56]研究表明小鼠肝癌H22細(xì)胞熱休克蛋白70 表達(dá)可受其中成分β-欖香烯處理的瘤苗誘導(dǎo)，β-欖香烯可提高瘤細(xì)胞免疫原性和抑制腫瘤的特異性主動(dòng)免疫效應(yīng)。此研究從免疫保護(hù)角度體現(xiàn)出β-欖香烯的抗腫瘤作用，為后續(xù)β-欖香烯抗腫瘤試劑的推廣與應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

3.7 影響代謝

楊秀芬等[57]實(shí)驗(yàn)證明廣西莪術(shù)水提物可能會(huì)影響體內(nèi)藥物代謝，在聯(lián)合用藥過程中應(yīng)考慮藥物之間相互作用。在肝胞漿液中，廣西莪術(shù)各劑量組均明顯增高谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性、降低氨基比林-N-脫甲基酶活性，其中低劑量組顯著降低還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素P450 還原酶的活性，中劑量組顯著增高過氧化氫酶活性，高劑量組顯著增高谷胱甘肽-過氧化物酶活性。石衛(wèi)州等[58]也表明廣西莪術(shù)水提物臨床與經(jīng)肝臟代謝酶細(xì)胞色素P4503A 代謝的藥物合用藥時(shí)，應(yīng)注意代謝性藥物的相互作用。因此，不同劑量的廣西莪術(shù)可通過影響不同酶活性來影響藥物的體內(nèi)代謝，在臨床合并用藥時(shí)應(yīng)該注意此問題。

4 廣西莪術(shù)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

目前隨著研究的深入，廣西莪術(shù)的化學(xué)成分和藥理作用得到了補(bǔ)充和完善，現(xiàn)代藥理研究在中醫(yī)傳統(tǒng)功效的基礎(chǔ)上，也基于西醫(yī)理論拓展了廣西莪術(shù)的新功效，并逐漸揭示出其中發(fā)揮藥效可能的活性成分。根據(jù)文獻(xiàn)所提供的信息，對(duì)廣西莪術(shù)的藥理作用及其物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了總結(jié)分析，見表3、4。

表3 廣西莪術(shù)基于傳統(tǒng)功效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)Table 3 Effective substance basis of C.kwangsiensis based on traditional efficacy

表4 廣西莪術(shù)基于現(xiàn)代研究的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)Table 4 Effective substance basis of C.kwangsiensis based on modern research

5 廣西莪術(shù)Q-Marker 的預(yù)測(cè)分析

中藥質(zhì)量關(guān)系到中醫(yī)藥科學(xué)和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新和可持續(xù)發(fā)展，2016年劉昌孝院士研發(fā)團(tuán)隊(duì)[6,59-61]針對(duì)中藥品種質(zhì)量問題提出了Q-Marker 這一全新概念并明確了Q-Marker 的基本條件，Q-Marker 是產(chǎn)生于中藥材及其衍生產(chǎn)品中且與中藥功用緊密相關(guān)的成分?！坝行А笔荙-Marker 的核心要素，將“藥性”和“藥效”均納入中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)，才能反映中藥質(zhì)量的完整性，達(dá)到對(duì)廣西莪術(shù)質(zhì)量的評(píng)價(jià)與預(yù)測(cè)的效果，有利于對(duì)廣西莪術(shù)進(jìn)行更加標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制，為后續(xù)的進(jìn)一步開發(fā)提供參考。

5.1 基于植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性證據(jù)的QMarker 預(yù)測(cè)分析

廣西莪術(shù)按照植物親緣學(xué)，屬于姜科姜黃屬植物。姜黃屬CurcumaLinn.植物全世界約50 種，主產(chǎn)于東南亞；姜科植物有52 屬1500 種，主產(chǎn)于亞洲，主要分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)。中國有姜科植物21 屬200 余種和5 變種，主要分布在東南至西南部，入藥的有 15 屬 100 多種，約占國內(nèi)種類1/2。廣西莪術(shù)在廣西主要分布于武鳴、南寧、邕寧、橫縣、上思、大新、貴港等地。藥用植物中的次生代謝物如萜類、生物堿類等可作為中藥有效成分和產(chǎn)品質(zhì)量的重要依據(jù)，為中藥產(chǎn)品的研究、開發(fā)、質(zhì)量控制等提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[59]。廣西莪術(shù)中的揮發(fā)油和姜黃素類成分具有顯著的系統(tǒng)分類價(jià)值，姜黃屬化學(xué)成分主要為揮發(fā)油類和姜黃素類，由于多基因調(diào)控、環(huán)境不同等因素的影響，其差異性在形態(tài)上較難區(qū)分，僅體現(xiàn)在含量和成分類型方面，因此可從生源途徑選擇合適的Q-Marker。

藥用植物次生代謝產(chǎn)物的形成除與其個(gè)體發(fā)育過程密切相關(guān)外，其化學(xué)成分還與生存的地理環(huán)境有關(guān)。研究表明不同結(jié)構(gòu)的倍半萜類化合物是由異戊二烯類化合物通過甲羥戊酸途徑和倍半萜合酶催化而形成[62]。廣西莪術(shù)與其他莪術(shù)品種相比莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、姜黃素和吉馬酮含量要低一些[63]，且不同品系廣西莪術(shù)在藥材性狀、揮發(fā)油含量、成分、出油率等方面均存在較大差異[64-66]。因此基于其有效成分的含量受地理環(huán)境的影響，廣西莪術(shù)揮發(fā)油中的倍半萜類化合物如莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、姜黃素和吉馬酮等可作為其重要的Q-Marker 參考。

5.2 基于化學(xué)成分與藥性藥效相關(guān)性的Q-Marker的預(yù)測(cè)分析

5.2.1 成分與藥性的相關(guān)性分析 Q-Marker 的確定也應(yīng)根據(jù)其性味歸經(jīng)，因?yàn)樾晕稓w經(jīng)是中藥臨癥治法、配伍應(yīng)用的重要依據(jù)。廣西莪術(shù)性溫，味辛、微苦，歸脾、肝經(jīng)。根據(jù)傳統(tǒng)中藥藥性理論，辛味物質(zhì)應(yīng)具有相應(yīng)辛味的味覺特征和功能屬性，辛味中藥以刺激性和辛辣味作為主要的表現(xiàn)特征。研究表明，構(gòu)成辛味藥感的物質(zhì)基礎(chǔ)包括揮發(fā)油、萜類、黃酮類、苷類等成分[67-68]。根據(jù)以上分析，廣西莪術(shù)中性味的主要物質(zhì)基礎(chǔ)和來源是其中的揮發(fā)油及其萜類成分，因此也可將此類成分作為其Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

5.2.2 成分與傳統(tǒng)功效的相關(guān)性分析 傳統(tǒng)功效既總結(jié)了中藥的有效性，又是古今對(duì)癥用藥的重要依據(jù)。廣西莪術(shù)最早的本草考證來源于《本草圖經(jīng)》中的“端州蓬莪茂”。廣西莪術(shù)具有行氣破血、消積止痛的功效，臨床常用于癥瘕痞塊、瘀血經(jīng)閉、胸痹心痛、食積氣滯、脘腹脹痛、破血祛瘀和消腫止痛。廣西莪術(shù)中的莪術(shù)醇、β-欖香烯成分以及50%乙醇洗脫部位、水提取物的抗血栓作用與廣西莪術(shù)的傳統(tǒng)功效“行氣破血”一致；廣西莪術(shù)中的莪術(shù)醇、β-欖香烯、莪術(shù)酮、莪術(shù)二酮、吉馬酮、姜黃素等的抗腫瘤作用，25%乙醇水提液和水煎劑的增強(qiáng)胃動(dòng)力、改善消化不良作用與廣西莪術(shù)傳統(tǒng)功效的“消積”一致，廣西莪術(shù)中揮發(fā)油及其萜類成分的抗炎鎮(zhèn)痛作用與廣西莪術(shù)傳統(tǒng)功效的“止痛”一致。以上幾類成分及物質(zhì)作為廣西莪術(shù)的主要藥效物質(zhì)，與廣西莪術(shù)傳統(tǒng)功效基本一致，可作為QMarker 的主要選擇。

5.2.3 成分與現(xiàn)代藥效的相關(guān)性分析 廣西莪術(shù)中莪術(shù)醇能發(fā)揮抗血栓、抗腫瘤、抗病毒、保肝等作用，姜黃素類成分能發(fā)揮抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、保肝等作用，β-欖香烯能發(fā)揮抗血栓、抗腫瘤、提高免疫保護(hù)效應(yīng)等作用，莪術(shù)酮能發(fā)揮保肝等作用，莪術(shù)二酮能發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒等作用，莪術(shù)二醇能發(fā)揮保肝等作用，莪術(shù)多糖能發(fā)揮抗氧化、降血糖等作用，莪術(shù)烯醇能發(fā)揮抗病毒、保肝等作用，吉馬酮能發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒、保肝等作用。表明廣西莪術(shù)中莪術(shù)醇、姜黃素、莪術(shù)酮、莪術(shù)二酮、莪術(shù)二醇、β-欖香烯、吉馬酮、莪術(shù)多糖等成分可作為Q-Marker 的選擇。

研究表明，莪術(shù)提取液對(duì)于晚期肝癌有明顯的改善作用，臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用莪術(shù)水提液的患者壽命比未用者存活期延長2～3 個(gè)月，尚有明顯的肝疼痛緩解作用[69]。莪術(shù)油對(duì)繼發(fā)性肝癌也有緩解作用[70]，其中的莪術(shù)醇和β-欖香烯目前已被研發(fā)為抗癌藥物得到廣泛推廣，莪術(shù)油也被臨床兒科廣泛應(yīng)用，能抑制柯薩奇病毒、輪狀病毒、腮腺炎病毒、EB 等病毒，對(duì)消化性潰瘍[71]、單純皰疹性病毒性角膜炎[72]、腹瀉[73]、腮腺炎[74]、毒性彌漫性甲狀腺腫[75]、水痘[76]、老年性陰道炎[77]、病毒性心肌炎[78]、小兒病毒性腸炎[79]、病毒性腦炎[80]、流感[81]、急性上呼吸道感染[82]、手足口病[83]、Ⅲ期褥瘡[84]、偽狂犬病毒感染[85]等疾病也有明顯的治療作用。研究表明，莪術(shù)油霜還具有抗銀屑病功效[86]；莪術(shù)煎劑可能通過調(diào)節(jié)血栓素/前列環(huán)素系統(tǒng)，從而改善腎灌注，減輕腎間質(zhì)損傷，延緩間質(zhì)纖維化，改善腎功能[87]；莪術(shù)油注射液在新型冠狀病毒肺炎[88]、子宮內(nèi)膜癌[89]、胃癌[90]、膀胱癌[91]等方面也有較突出的療效。因此莪術(shù)油、莪術(shù)提取液等中的相關(guān)成分如莪術(shù)醇和β-欖香烯可用作廣西Q-Marker 的選擇參考指標(biāo)，其他粗提物也能在臨床發(fā)揮諸多功用，但其中具體有效成分還有待研究。

5.3 基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker的預(yù)測(cè)分析

Q-Marker 的確定也可應(yīng)用化學(xué)成分的可測(cè)性作為參照依據(jù)。目前廣西莪術(shù)中的姜黃素類成分檢測(cè)分析常采用色譜方法，而萜類化合物則由于其成分復(fù)雜、難分離鑒定等原因多采用GC-MS 來測(cè)定，但目前對(duì)于廣西莪術(shù)的化學(xué)成分研究多停留在粗提物階段，具體成分仍待進(jìn)一步闡明。研究發(fā)現(xiàn)由于超臨界萃取對(duì)熱敏感性強(qiáng)，所以廣西莪術(shù)中容易氧化分解的物質(zhì)成分有利于溶解出來，萃取物可通過減壓的方式得到[92-93]。超臨界萃取法出油率較多，為水蒸氣蒸餾法的1.399 倍，但其經(jīng)水蒸氣蒸餾法提取得到的揮發(fā)油中莪術(shù)醇的量為7.47%，遠(yuǎn)超過超臨界CO2萃取法的4.77%[94-95]。陳旭等[96]采用GC-MS 法分析了10 批次廣西莪術(shù)樣品，將所得圖譜進(jìn)行模式分析及相似度計(jì)算，依據(jù)主要特征成分峰建立了廣西莪術(shù)揮發(fā)油的指紋圖譜。柳陽等[97]采用GC 法對(duì)11 批廣西莪術(shù)飲片揮發(fā)油進(jìn)行分析，應(yīng)用中藥指紋圖譜相似度軟件進(jìn)行相似度計(jì)算，建立了廣西莪術(shù)飲片揮發(fā)油的指紋圖譜。

研究顯示，廣西莪術(shù)不同品種和提取方法的成分含量均有較明顯的影響。楊妮等[98]發(fā)現(xiàn)不同品種廣西莪術(shù)的揮發(fā)油含量差異較大。通過對(duì)其中揮發(fā)油含量高的品種成分進(jìn)行GC-MS 法分析，發(fā)現(xiàn)高揮發(fā)油含量品種一般均含有β-欖香烯、莪術(shù)二酮、新莪術(shù)二酮等特定的有效成分。因此，可選擇揮發(fā)油含量這一參考指標(biāo)來判斷廣西莪術(shù)揮發(fā)油的質(zhì)量。戴平等[99]實(shí)驗(yàn)表明不同醇沉濃度對(duì)廣西莪術(shù)多糖的含量均有較大影響，不同體積分?jǐn)?shù)（65%、75%、85%、95%）醇沉測(cè)得其多糖質(zhì)量濃度分別為6.698、8.499、6.855、6.170 μg/mL，初步驗(yàn)證了廣西莪術(shù)多糖最佳醇沉體積分?jǐn)?shù)為75%。綜上所述，廣西莪術(shù)揮發(fā)油類化學(xué)成分與其藥效密切相關(guān)且最近研究較多，通常采用GC-MS 法分析，可作為Q-Marker 的篩選指標(biāo)。

5.4 基于藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)過程相關(guān)性的Q-Marker的預(yù)測(cè)分析

中藥材中的成分眾多，中藥發(fā)揮作用需要其中的成分達(dá)到一定的血藥濃度。通過分析給藥后藥物的代謝過程，篩選出有效成分，可作為廣西莪術(shù)的質(zhì)量控制指標(biāo)。研究表明，其中姜黃素在體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化姜黃素葡萄糖醛酸酶結(jié)合物和硫酸結(jié)合物，莪術(shù)醇可轉(zhuǎn)化為1,2-環(huán)氧化莪術(shù)醇，莪術(shù)二酮可轉(zhuǎn)化為8,9-環(huán)氧化莪術(shù)二酮，且均具有較高的生物利用度[100-101]。因此姜黃素、莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮可作為藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)過程相關(guān)性的廣西莪術(shù)Q-Marker 的篩選指標(biāo)。

5.5 基于不同炮制加工方法的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥療效的發(fā)揮與其炮制加工方法密切相關(guān)，不同的炮制加工方法均會(huì)影響中藥內(nèi)部化學(xué)成分的含量，因此選擇合適的炮制加工方法對(duì)保證中藥的質(zhì)量具有重要意義。研究表明不同的炮制方法對(duì)廣西莪術(shù)揮發(fā)油、姜黃素的含量及體內(nèi)抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛作用都有影響，其中廣西莪術(shù)各炮制品姜黃素的含量高低為生品＞醋炙品＞醋煮品，揮發(fā)油含量高低為醋煮品＞鮮藥醋煮品＞生品＞醋炙品，與生品相比，廣西莪術(shù)醋煮后其組分無變化，僅成分含量下降，而醋炙后部分組分消失，如蒎烯、莰烯、α-甜橙油等[38,46,102-103]。潘瑩等[104]發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)生品和醋煮品中揮發(fā)油含量高于醋炙、醋炒、醋拌、酒制等炮制品。胡曉玲等[105]研究發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)各炮制品揮發(fā)油含量為麩炒＝煨制＞生品＞醋煮＞醋磨＞醋炙＞醋炒＞酒炒＞醋浸，吉馬酮含量為生品＞麩炒＞醋炒＞醋磨＞醋煮＞酒炒＞煨制＞醋浸＞醋炙。研究還證明了廣西莪術(shù)經(jīng)醋制炮制后具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用[38]，且醋煮品、莪術(shù)醋炙品較其他炮制品抗腫瘤作用稍強(qiáng)[30,103]。綜上所述，不同的炮制方法對(duì)廣西莪術(shù)中揮發(fā)油、姜黃素、吉馬酮成分的含量均有較大的影響，而這些成分作為廣西莪術(shù)主要的藥效成分具有較大的利用價(jià)值，因此可選擇姜黃素、吉馬酮作為Q-Marker 指標(biāo)，其中揮發(fā)油中具體成分的含量變化還有待進(jìn)一步研究。

6 廣西莪術(shù)Q-Marker 潛在靶點(diǎn)和通路的確定

基于廣西莪術(shù)預(yù)測(cè)的特征性Q-Marker 為莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、莪術(shù)烯醇、吉馬酮、β-欖香烯、莪術(shù)酮、莪術(shù)二醇、姜黃素，通過Swiss Target Prediction平臺(tái)獲取這些化學(xué)成分潛在的作用靶點(diǎn)，去除重復(fù)靶點(diǎn)后，最終得到235 個(gè)作用靶點(diǎn)，應(yīng)用David 數(shù)據(jù)庫其靶點(diǎn)進(jìn)行京都基因與基因組百科全書分析，共得到77 條可能的信號(hào)通路，其中主要通路為神經(jīng)活性配體-受體相互作用、氮代謝、前列腺癌等。在Cytoscape 軟件中導(dǎo)入廣西莪術(shù)活性成分、作用靶標(biāo)及通路，構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)（圖3），此網(wǎng)絡(luò)共包括333 個(gè)節(jié)點(diǎn)，1258 條邊，其中菱形代表廣西莪術(shù)的活性成分，圓形代表對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，三角形代表通路，而邊則代表它們之間的關(guān)系。由圖中線條的密集程度可直觀反映出廣西莪術(shù)預(yù)測(cè)Q-Marker 成分的重要靶點(diǎn)和通路，也體現(xiàn)出這些成分是通過多靶點(diǎn)多通路交互作用來發(fā)揮相應(yīng)藥效的。

圖3 廣西莪術(shù)Q-Marker-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Q-Marker-target-pathway network of C.kwangsiensis

7 結(jié)語

廣西莪術(shù)中姜黃素、莪術(shù)醇、β-欖香烯等成分的顯著抗血栓、抑制血小板凝集作用與其傳統(tǒng)功效“行氣破血”相一致；廣西莪術(shù)中莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、β-欖香烯、姜黃素等成分發(fā)揮的抗腫瘤作用與其傳統(tǒng)功效“消積”相一致；廣西莪術(shù)中的半萜、二萜、姜黃素等成分的抗炎鎮(zhèn)痛功效與廣西莪術(shù)的傳統(tǒng)功效“止痛”相一致?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)廣西莪術(shù)中姜黃素、莪術(shù)多糖成分有明顯的抗氧化作用，莪術(shù)醇、 莪術(shù)二酮、姜黃素、莪術(shù)烯醇、吉馬酮能發(fā)揮顯著的抗病毒作用等。廣西莪術(shù)中莪術(shù)醇、姜黃素等成分發(fā)揮的作用均與其藥效藥性相匹配；采用色譜法對(duì)廣西莪術(shù)中姜黃素類成分進(jìn)行檢測(cè)分析，采用GC-MS 法檢測(cè)其中萜類化合物有助于建立和制定科學(xué)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；廣西莪術(shù)在抗病毒、抗念球珠菌、抗驚厥等方面存在較大的研究前景和研究價(jià)值；其中姜黃素、莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮成分在藥動(dòng)學(xué)中的生物利用度較高，可作為Q-Marker 的參考指標(biāo)。不同的炮制方法對(duì)廣西莪術(shù)的化學(xué)成分含量和藥效影響也較大。

廣西莪術(shù)目前已取得普及性種植，其高額的效益及重要的研究價(jià)值漸漸在許多藥材中顯露出來，但仍存在發(fā)揮藥效的具體成分不明確、藥理作用機(jī)制深層次研究缺乏、質(zhì)量控制研究不夠系統(tǒng)全面等問題，使其開發(fā)應(yīng)用受到了較大限制。由于目前對(duì)壯瑤藥基礎(chǔ)研究不足，也極大地影響了壯瑤藥的推廣和發(fā)展，所以建立合理的民族藥質(zhì)量控制方法也是一個(gè)急需解決的問題。筆者認(rèn)為今后廣西莪術(shù)的發(fā)展方向?yàn)榛瘜W(xué)成分活性篩選、藥理作用更深層次的應(yīng)用研究，因此建立安全有效的質(zhì)量評(píng)價(jià)方案，對(duì)于廣西莪術(shù)藥材的質(zhì)量控制及其資源的合理利用有重大意義，本文通過引入Q-Marker 的概念，在廣西莪術(shù)化學(xué)成分、傳統(tǒng)和現(xiàn)代研究藥理作用的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步凸顯了質(zhì)量控制對(duì)中藥材的重要指導(dǎo)和預(yù)測(cè)意義，同時(shí)為廣西莪術(shù)Q-Marker 的選擇和確定提供了依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突