王志恒，王曉梅，潘 婕，左凱妮，張夢培，張皓翔，周佳孟，王 葳，盧斯琪，朱文濤*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 102488

2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院，北京 101149

缺血性腦卒中西醫(yī)又稱腦梗死，中醫(yī)稱“中風(fēng)”，是由于腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦組織發(fā)生缺血缺氧性變性或死亡，且出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能受損表現(xiàn)的臨床常見病，該病患病人群以老年人居多，且復(fù)發(fā)率較高[1-2]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden of Disease Study，GBD）數(shù)據(jù)顯示，2016年我國缺血性腦卒中患病率為1.76%，缺血性腦卒中患者再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。根據(jù)近幾年衛(wèi)生部對全國36 個(gè)城市90 個(gè)縣的死亡監(jiān)測資料，腦卒中一直是中國人群死亡的主要原因[3-4]。國際權(quán)威期刊《柳葉刀》在線發(fā)表了由中國疾病預(yù)防控制中心與美國華盛頓大學(xué)健康測量與評價(jià)研究所合作完成的中國疾病負(fù)擔(dān)研究[5]，結(jié)果顯示，1990—2017年，中國居民疾病譜發(fā)生重大變化，即中風(fēng)和缺血性心臟病取代下呼吸道感染和新生兒疾病，成為疾病負(fù)擔(dān)的主要原因，中風(fēng)、缺血性心臟病以及肺癌等慢性疾病已成為中國居民過早死亡的主要原因[6]。

蛭蛇通絡(luò)膠囊的主要組成為葛根、黃芪、丹參、冰片、石菖蒲、紅花、川芎、天麻、水蛭、人參、郁金及烏梢蛇[7]。研究表明，蛭蛇通絡(luò)膠囊具有益氣活血、祛瘀通絡(luò)、息風(fēng)止痙的功效，可促進(jìn)患者血脂水平的恢復(fù)，減輕血液黏度，促進(jìn)腦梗死患者的病后恢復(fù)[8]。其中，烏梢蛇可以起到通經(jīng)絡(luò)的功效，水蛭具有活血化瘀之功效，動(dòng)物類藥聯(lián)合使用可以起到祛瘀通絡(luò)和解痙的功效，黃芪具有補(bǔ)氣益氣的功效[9]。且目前尚無關(guān)于蛭蛇通絡(luò)膠囊的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)研究，因此，本研究擬基于中國環(huán)境下，對蛭蛇通絡(luò)膠囊治療中風(fēng)的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行研究和分析，為蛭蛇通絡(luò)膠囊的臨床應(yīng)用與醫(yī)保準(zhǔn)入提供決策支持，以促進(jìn)衛(wèi)生資源的合理配置。

1 研究資料

蛭蛇通絡(luò)膠囊III 期臨床試驗(yàn)按照《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》和《蛭蛇通絡(luò)膠囊III 期臨床試驗(yàn)方案》，由湖北省中醫(yī)醫(yī)院為臨床負(fù)責(zé)單位，陜西中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院、吉林省中醫(yī)中藥研究院、西安交通大學(xué)第一醫(yī)院、云南中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為臨床研究合作單位，自2004年10月至2005年6月開展隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗(yàn)。在III 期臨床試驗(yàn)中，納入標(biāo)準(zhǔn)為符合動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)中風(fēng)病氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病分期為恢復(fù)期的合格受試者。試驗(yàn)組給予蛭蛇通絡(luò)膠囊治療，對照組給予腦安膠囊治療，治療28 d 結(jié)束（1 個(gè)療程）時(shí)比較2 種治療方案的綜合療效、神經(jīng)功能缺損程度、患者生活能力狀態(tài)、中醫(yī)證候療效和單項(xiàng)癥狀療效等指標(biāo)。III 期臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，在試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量方面有一定保障。

本研究以醫(yī)保為研究角度，基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，通過檢索中風(fēng)疾病長期治療的研究文獻(xiàn)，構(gòu)建4 狀態(tài)的Markov 模型，模擬治療后長期的疾病發(fā)展。

2 方法

2.1 模型構(gòu)建

目前應(yīng)用于評價(jià)中風(fēng)患者生活質(zhì)量的評價(jià)量表使用廣泛的有美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS)、Barthel 指數(shù)（BI）和改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）。由于蛭蛇通絡(luò)膠囊Ⅲ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束，且試驗(yàn)缺乏直接測得的相應(yīng)健康效用值，故本研究通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)、現(xiàn)有研究文獻(xiàn)和專家意見，構(gòu)建了1 個(gè)4 健康狀態(tài)（狀態(tài)0-2/預(yù)后較好、狀態(tài)3-5/預(yù)后較差、復(fù)發(fā)狀態(tài)、死亡）的Markov 模型，將患者總的生活能力狀態(tài)轉(zhuǎn)化為得到療程治療結(jié)束時(shí)2 組患者的健康狀況分布，并運(yùn)用Treeage 和Excel 軟件構(gòu)建Markov 模型進(jìn)行模擬運(yùn)算，分析2 種治療方案治療中風(fēng)的長期成本與效果，模擬患者在疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸，直到死亡或30年的情況。患者總的生活能力狀態(tài)表總分0-2、3-5 分別對應(yīng)mRS 評分0-2、3-5，且分別代表不同的模型狀態(tài)：預(yù)后較好（無或輕度殘疾）、預(yù)后較差（出現(xiàn)中重度殘疾）、死亡[10]，模型構(gòu)建與狀態(tài)對應(yīng)見圖1。由于目前我國缺乏完整的“植物人”流行病學(xué)和生命質(zhì)量等相關(guān)調(diào)查研究的資料，植物人狀態(tài)與死亡之間存在較大爭議，且在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未出現(xiàn)植物人狀態(tài)，故暫不將植物人狀態(tài)納入本研究之中。

圖1 Markov 模型構(gòu)建Fig.1 Construction of Markov model

2.2 模型參數(shù)

2.2.1 貼現(xiàn)率[11]本研究對模型中的成本和產(chǎn)出進(jìn)行5%（0～10%）的年貼現(xiàn)率處理，成本數(shù)據(jù)根據(jù)文獻(xiàn)的研究年份進(jìn)行5%的貼現(xiàn)處理，將成本價(jià)格貼現(xiàn)至2020年價(jià)格水平。

2.2.2 閾值[11]：國際上通常采用國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為閾值標(biāo)準(zhǔn)。本研究評估指標(biāo)為增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER），根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南》對于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3 倍人均GDP，增加的成本不值得接受。 因研究期間我國2020年人均GDP 報(bào)告尚未公布，因此，本研究根據(jù)我國現(xiàn)已公布的2020年GDP 值（1 015 986 億元）與我國第7 次人口普查結(jié)果人數(shù)（13.71 億人）進(jìn)行相除計(jì)算2020年人均GDP，將我國2020年人均GDP（74 130.51 元）作為本研究的閾值（λ）。

2.2.3 健康產(chǎn)出[11]本研究的健康產(chǎn)出為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY）。基于Markov模型，對患者各疾病狀態(tài)效用進(jìn)行賦值，計(jì)算各狀態(tài)的累計(jì)時(shí)間長度，終加權(quán)得到所需的QALY。

2.2.4 周期模擬及調(diào)整[11]本研究以1年為一個(gè)研究模擬周期，模擬30 個(gè)循環(huán)周期，即模擬治療結(jié)束后至患者死亡或30年的疾病發(fā)展?fàn)顩r。此外，本研究對各治療方案的模擬成本和產(chǎn)出進(jìn)行半周期校正，Markov 模型屬于離散模擬，假設(shè)每個(gè)周期的成本和產(chǎn)出在周期初發(fā)生，而實(shí)際情況下患者在各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移是連續(xù)，如不進(jìn)行半周期校正將會(huì)高估每個(gè)治療方案的成本和產(chǎn)出。

2.3 數(shù)據(jù)及來源

2.3.1 人口基本信息 本研究基于蛭蛇通絡(luò)膠囊Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)中納入符合動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)中風(fēng)（氣虛血瘀證）診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病分期為恢復(fù)期的合格受試者，共觀察患者440 例，其中脫落1 例，共完成439 例臨床研究病例，其中試驗(yàn)組329 例，對照組110 例。對試驗(yàn)組與對照組入組時(shí)人口學(xué)資料和疾病基本情況（年齡、性別、合并癥、合并用藥、生命體征、病程等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組均衡可比（表1）。

表1 Ⅲ期臨床試驗(yàn)人口統(tǒng)計(jì)資料及基線特征Table 1 Demographics and baseline characteristics of phase III clinical trial

Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究共收集治療前后患者總生活能力狀態(tài)表完整信息的患者429 例，試驗(yàn)組323 例，對照組106 例?；颊呖偵钅芰顟B(tài)分布情況見表2。由Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，試驗(yàn)組與治療組在治療前后的2 組模型疾病狀態(tài)分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組治療前狀態(tài)0-2 的分布略低于對照組，治療結(jié)束后試驗(yàn)組在狀態(tài)0-2 的患者分布略高于對照組；對照組治療前患者疾病狀態(tài)分布略優(yōu)于試驗(yàn)組，而治療后，試驗(yàn)組的患者疾病分布略優(yōu)于對照組。因此，在Markov 模型的模擬中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的治療前患者的疾病狀態(tài)分布不會(huì)對模型模擬結(jié)果產(chǎn)生負(fù)向影響，可將治療結(jié)束后的疾病狀態(tài)分布引入模型中進(jìn)行模擬。并在敏感性分析中，對試驗(yàn)組與對照組狀態(tài)0-2 初始分布進(jìn)行20%的上下幅度的調(diào)整，以探究對模型最終結(jié)果的影響。見表3。

表2 試驗(yàn)組與對照組治療前后總生活能力狀態(tài)分布Table 2 Distribution of total living ability before and after treatment in experimental group and control group

表3 試驗(yàn)組與對照組治療前后各疾病狀態(tài)分布Table 3 Distribution of disease status before and after treatment in experimental group and control group

2.3.2 轉(zhuǎn)移概率

本研究的Markov 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率的模型參數(shù)來自文獻(xiàn)回顧及中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）和中國缺血性卒中登記數(shù)據(jù)庫（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-CHINA）相關(guān)研究中的數(shù)據(jù)[10,12-15]，其中，CNSR 和TIMS-CHINA 的研究是我國權(quán)威的腦卒中治療的臨床研究，研究表明風(fēng)痰瘀阻證和氣虛血瘀證是缺血性腦卒中（中風(fēng)）的基本證型，分布頻率最高[16]，因此卒中登記處的研究數(shù)據(jù)可以在一定程度上反映本研究中風(fēng)（氣虛血瘀證）人群的疾病發(fā)展特征，故采用以上文獻(xiàn)的相關(guān)報(bào)道作為本研究的疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率參數(shù)。見表4。

表4 模型中使用的參數(shù)的估計(jì)值與變異范圍Table 4 Estimates and variation ranges of parameters used in model

2.3.3 效用值數(shù)據(jù) 本研究的健康效用數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表的相關(guān)生命質(zhì)量測量數(shù)據(jù)。mRS 0-2 和mRS 3-5 狀態(tài)下的健康效用值源于Dorman 等[17]的研究，該研究對152 例腦卒中患者歐洲生命質(zhì)量量表（Euro Qol）的有效性進(jìn)行評估，復(fù)發(fā)狀態(tài)下的健康效用值采用Morris 等[18]的研究。模型中各健康狀態(tài)的健康效用值見表5。

表5 模型分析中的效用值Table 5 Utility values in model analysis

2.3.4 成本數(shù)據(jù) 本研究的成本為卒中患者的直接成本，主要包括：Ⅲ期臨床研究試驗(yàn)藥物治療費(fèi)用、住院費(fèi)用、預(yù)后醫(yī)療費(fèi)用（門診與住院康復(fù)、二級預(yù)防用藥費(fèi)用）及患者復(fù)發(fā)治療費(fèi)用。此外，Ⅲ期臨床研究試驗(yàn)結(jié)果的分析表明，試驗(yàn)組與對照組的患者之間的不良事件沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表6），且事件的發(fā)生與藥物治療無關(guān)，故本研究成本中將不納入不良事件所產(chǎn)生的成本。

表6 Ⅲ期臨床研究試驗(yàn)不良事件評價(jià)Table 6 Adverse events of phase III clinical trial

（1）藥物治療成本：III 期臨床研究試驗(yàn)藥物治療費(fèi)用主要包括臨床研究試驗(yàn)的用藥費(fèi)用，因III期臨床試驗(yàn)只有臨床療效指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)，缺乏醫(yī)療成本相關(guān)的數(shù)據(jù)，故在研究中只考慮了2 組治療的藥物成本，臨床試驗(yàn)期間的其他成本未計(jì)算在內(nèi)。試驗(yàn)組服用蛭蛇通絡(luò)膠囊（陜西健民制藥有限公司），4 粒/次，每日3 次；對照組服用腦安膠囊（安徽譽(yù)隆亞東藥業(yè)有限公司），2 粒/次，每日2 次。2 組用藥均為28 d（1 個(gè)療程），2 組詳細(xì)的藥物成本信息見表7。

表7 Ⅲ期臨床研究試驗(yàn)用藥成本Table 7 Drug cost of phase III clinical trial

（2）模型狀態(tài)成本：模型模擬中的疾病狀態(tài)成本來源于文獻(xiàn)資料，主要包括平均住院成本、預(yù)后費(fèi)用（門診與住院康復(fù)、二級預(yù)防用藥費(fèi)用）及疾病復(fù)發(fā)成本，即患者因住院治療產(chǎn)生的治療成本及出院后醫(yī)療成本，成本數(shù)據(jù)均來自國家卒中登記處及其相關(guān)研究數(shù)據(jù)。由于患者一旦復(fù)發(fā)需要重新進(jìn)行靜脈溶栓治療，因此復(fù)發(fā)成本擬定為腦卒中患者的平均溶栓費(fèi)用[19-21]。見表8。

表8 模型成本參數(shù)及其來源Table 8 Model cost parameters and their sources

3 結(jié)果

3.1 Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果與Markov 模型分析

結(jié)合Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果與Markov 模型結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組平均治療成本為130 193.70 元，QALY 為6.62年；對照組平均治療成本為130 204.41 元，QALY 為6.52年。綜合分析結(jié)果表明，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療與模型模擬30年的治療中，與對照組相比，試驗(yàn)組可節(jié)約10.71 元，可多獲得0.10 個(gè)QALY，ICER 為?102.52 元/QALY。見表9。

表9 Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)合Markov 模型模擬分析結(jié)果Table 9 Ⅲ phase of clinical trial combining Markov model simulation results

3.2 單因素敏感性分析

本研究對Markov 模型中的參數(shù)進(jìn)行敏感性分析，根據(jù)轉(zhuǎn)移概率參數(shù)、成本參數(shù)、效用值參數(shù)的取值范圍進(jìn)行相關(guān)調(diào)整，貼現(xiàn)率進(jìn)行0～10%的調(diào)整，試驗(yàn)組與對照組狀態(tài)0-2 初始比例進(jìn)行上調(diào)和下調(diào)20%的調(diào)整，以探究模型參數(shù)變化對模型最終結(jié)果ICER 的影響，參數(shù)變化對結(jié)果影響如圖2 所示。根據(jù)單因素敏感性分析可知，卒中預(yù)后成本、腦安膠囊狀態(tài)3-5 初始比例、蛭蛇通絡(luò)膠囊狀態(tài)0-2 初始比例等因素對最終結(jié)果的ICER 值影響較大；各狀態(tài)疾病的健康效用值、轉(zhuǎn)移概率、疾病復(fù)發(fā)成本及試驗(yàn)成本等因素對模型最終結(jié)果的ICER 值影響較小。

圖2 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖Fig.2 Tornado diagram of single factor sensitivity analysis

3.3 概率敏感性分析

采用蒙特卡洛抽樣方法模擬10 000 次隨機(jī)抽樣，可以分別得到當(dāng)閾值（意愿支付值，λ）為1倍人均GDP 時(shí)蛭蛇通絡(luò)膠囊和腦安膠囊成本-效用和ICER 概率分布散點(diǎn)圖（圖3、4）及意愿支付曲線（圖5）。當(dāng)閾值（λ）為0 時(shí)，試驗(yàn)組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為34.22%，當(dāng)閾值（λ）為1 倍人均GDP（74 130.51 元）時(shí)，試驗(yàn)組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為98.90%，當(dāng)閾值（λ）為3 倍人均GDP（222 391.53元）時(shí)，試驗(yàn)組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為99.67%。概率敏感性分析結(jié)果顯示，分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖3 增量成本-效用散點(diǎn)圖Fig.3 Incremental cost - utility scatter plot

4 結(jié)論與討論

根據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)和Markov 模型模擬治療后30年的結(jié)果，蛭蛇通絡(luò)膠囊（試驗(yàn)組）比腦安膠囊（對照組）治療中風(fēng)（氣虛血瘀證）的成本節(jié)約10.71元，可以多獲得0.10 個(gè)QALY，其ICER 為?102.52元/QALY，蛭蛇通絡(luò)膠囊治療中風(fēng)（氣虛血瘀證）具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。通過對模型參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)變化調(diào)整進(jìn)行單因素敏感性分析，探討不同參數(shù)變化對模擬結(jié)果ICER 的影響，結(jié)果顯示，腦卒中預(yù)后成本、腦安膠囊狀態(tài)3-5 初始比例、蛭蛇通絡(luò)膠囊0-2 初始比例等因素對最終結(jié)果的ICER 值影響較大；各狀態(tài)疾病的健康效用值、轉(zhuǎn)移概率、疾病復(fù)發(fā)成本及試驗(yàn)成本等因素對模型最終結(jié)果的ICER 值影響較小。通過蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析，結(jié)果顯示，當(dāng)意愿支付值為0 元時(shí)，試驗(yàn)組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為34.22%；當(dāng)意愿支付值（λ）為74 130.51元時(shí)，試驗(yàn)組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為98.90%，模型結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

圖4 成本-效用散點(diǎn)圖Fig.4 Cost-utility scatter plot

圖5 意愿支付曲線Fig.5 Curve of willingness to pay

本研究基于蛭蛇通絡(luò)膠囊Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果進(jìn)行分析，Ⅲ期臨床研究的治療結(jié)果與么紅英等[22-24]的多篇研究結(jié)果保持一致，研究結(jié)果較為可靠。由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)結(jié)束，且研究缺乏長時(shí)間的用藥后的疾病發(fā)展情況的觀察，缺少治療期間的詳細(xì)成本信息，故模型諸多參數(shù)均來源于文獻(xiàn)。模型轉(zhuǎn)移概率來源于我國權(quán)威的腦卒中治療的臨床研究，較為符合我國人群疾病的發(fā)展特點(diǎn)，模型狀態(tài)成本參數(shù)來源的主要為北京地區(qū)三級甲等醫(yī)院數(shù)據(jù)和南京卒中注冊系統(tǒng)中數(shù)據(jù)，地區(qū)醫(yī)療資源較為豐富，經(jīng)濟(jì)水平較高，所獲得的狀態(tài)成本與我國其他地區(qū)實(shí)際就醫(yī)成本可能存在偏差。此外，Ⅲ期臨床試驗(yàn)療效評定采用的患者總的生活能力狀態(tài)表為非效用量表，雖可以測量患者的生命質(zhì)量，但缺乏效用積分體系，無法直接得到相應(yīng)的健康效用值，本研究基于文獻(xiàn)與專家意見，經(jīng)過對比分析將患者總的生活能力狀態(tài)表與改良Rankin 量表評價(jià)分?jǐn)?shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，由于國內(nèi)相關(guān)疾病狀態(tài)效用值研究較為匱乏，故本研究效用值參數(shù)均來自國外的人群研究，可能與我國實(shí)際的患者健康效用值產(chǎn)生偏差，而不能精確描述實(shí)際的藥物治療效果。在今后的研究中可獲得更加詳細(xì)的數(shù)據(jù)，來減少以上因素對結(jié)果的影響。

本研究模型構(gòu)建參考國外文獻(xiàn)研究，模型中的轉(zhuǎn)移概率源于我國卒中權(quán)威研究機(jī)構(gòu)，疾病狀態(tài)成本參考我國國內(nèi)的疾病負(fù)擔(dān)的相關(guān)研究，模型關(guān)鍵參數(shù)均為我國的研究人群。本研究所構(gòu)建的模型較為符合我國中風(fēng)（氣虛血瘀證）的疾病發(fā)展特點(diǎn)和我國中風(fēng)（氣虛血瘀證）的疾病負(fù)擔(dān)情況，研究結(jié)果在我國人群具有較好的外推性。

利益沖突本研究無利益沖突，在研究過程中或得到的研究結(jié)果未受到任何機(jī)構(gòu)或廠商的影響，所有作者均聲明不存在利益沖突