李利尋，王志飛*，謝雁鳴，劉志帥，范海偉，莊 嚴，呂 朗

1.中國中醫(yī)科學院 中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700

2.中國人民大學統(tǒng)計學院，北京 100872

3.創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室，江西 贛州 341000

4.中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）由腸道病毒感染引起，以腸道病毒71 型（EV-A71）、柯薩奇病毒A16 型（CV-A16）最常見，屬于我國法定報告管理丙類傳染病[1-2]，發(fā)病存在季節(jié)性趨勢，目前尚無特效藥[3]。喜炎平注射液具有抗病毒、抗菌、免疫調節(jié)的作用[4-5]，被廣泛用于HFMD 的治療[6-11]，能顯著改善患者癥狀和縮短住院時間，不良反應發(fā)生率低[8-9]；被《手足口病診療指南（2010年版）》推薦用于重型病例毒熱動風證的治療，被《中醫(yī)兒科臨床診療指南·手足口?。ㄐ抻啠吠扑]用于邪犯肺脾證、濕熱毒盛證的治療[12-13]。為了解真實世界中喜炎平注射液臨床應用于HFMD 的基本情況和合并用藥規(guī)律，驗證或發(fā)現新的治療方案，以及為臨床治療提供線索，本研究將用真實世界大樣本數據進行探索。

1 資料與方法

1.1 數據來源

數據來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所構建的真實世界醫(yī)療電子數據倉庫。根據主要診斷國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）編碼，納入其中處方至少使用1 次喜炎平注射液的HFMD 住院患者，共計20 417 例，來自于華北（6）、華南（6）、華中（5）、華東（4）、西南（4）、東北（2）、西北（2）共29 家三甲醫(yī)院。提取的數據結構包括住院西醫(yī)診斷表、住院中醫(yī)診斷表、住院結算記錄表、住院主記錄表、住院檢查化驗信息表、住院醫(yī)囑記錄表等。

1.2 數據標準化

因各家醫(yī)院的數據結構和標準不同，需進行數據標準化?；颊吖?5 項信息，應用AI 智能化匹配加人工審核的方法對每項信息進行通用編碼。其中疾病診斷信息采用ICD 第10 次修訂版編碼，化學藥和生物藥名稱采用藥物的解剖學、治療學及化學分類法（anatomical therapeutic chemical，ATC）編碼，中成藥名稱采用醫(yī)保編碼。

1.3 分析內容及方法

用SAS 9.4 軟件對患者的年齡、性別等一般信息、診斷信息以及醫(yī)囑用藥信息進行統(tǒng)計，分類變量用頻數和百分比表示，連續(xù)變量若呈正態(tài)分布，則使用平均值、標準偏差等，若非正態(tài)分布用中位數等進行統(tǒng)計；基于關聯(lián)規(guī)則算法（Apriori）建立模型，利用R 軟件實現患者的合并用藥關聯(lián)性分析。

2 結果

2.1 患者的一般信息

患者男女比例為1.75∶1，年齡中位數（四分位數）為2（1，3）歲，1.5%患者為1 歲以下，86.64%為1～3 歲，10.48%為4～6 歲，1.10%為7～12 歲，0.09%為13～17 歲，0.18%為18～45 歲，年齡記錄缺失235 例。

2.2 入院信息

75.54%患者入院科室為內科臨床部，16.39%為兒科，1.47%為重癥監(jiān)護病房，0.15%為腫瘤診療中心，0.06%為外科臨床部，0.06%為血液病科，其他科室占6.29%。20 417 例患者中有入院病情記錄為16 179 條，其中54.33%患者入院病情為急，42.60%為一般，2.95%為危，0.12%為其他。

2.3 住院基本情況

住院天數均值為（6.71±3.39）d，5.43%患者為1～3 d，66.17%患者為4～7 d，25.66%患者為8～14 d，2.57%患者為15～28 d。住院費用中位數（四分位數）為3 618.47（2 429.41，5 888.40）元，67.92%患者為5000 元以下，22.37%患者為5000～10 000元，4.50%患者為1 萬～2 萬元，2.89%患者為2 萬～3 萬元，1.99%患者為3 萬～5 萬元，0.33%患者在5萬元以上。住院費別56.67%患者為農村合作社，33.97%患者為自費，6.42%患者為醫(yī)保，2.94%患者為其他。

5220 例（25.57%）患者有病重記錄，平均病重天數為（3.77±1.37）d，最小值1 d，最大值12 d；928 例（4.55%）患者有病危記錄，平均病危天數為（10.39±4.81）d，最小值1 d，最大值58 d。

2.4 診斷信息

對診斷信息進行分析，發(fā)現HFMD 患者往往出現病毒性腦炎（30.98%）、心肌損害（18.22%）、中樞性呼吸衰竭（5.49%）、肺水腫（5.05%）等并發(fā)癥（表1）。

表1 患者診斷合并癥的頻數分布 (前15)Table 1 Diagnosis of comorbidities distribution of patients by Xiyanping Injection (top 15)

2.5 醫(yī)囑用藥信息

2.5.1 喜炎平注射液給藥途徑和劑量 喜炎平注射液83.76%給藥途徑為靜脈滴注，11.73%為輸液泵入，3.03%為微量泵入，1.05%為霧化吸入，其他給藥途徑靜脈封管、肌內注射、口服、術中備用、胃管注入共計0.07%。喜炎平注射液給藥途徑為靜脈滴注的患者單次用藥劑量累計4173 條，均值為（72.82±35.51）mg，劑量為5～25 mg 占比0.02%，25～50 mg占比5.75%，50～100 mg 占比77.14%，100～250 mg占比17.01%，250～500 mg 占比0.05%，0.02%（1人）的劑量超過1000 mg；單日使用劑量記錄累計3776 條，均值（80.81±35.52）mg，劑量為5～25 mg占比0.03%，25～50 mg 占比3.15%，50～100 mg 78.23%，100～250 mg 占比18.51%，250～500 mg占比0.05%，0.03%（1 人）的劑量超過1000 mg。以年齡為自變量，單日使用劑量為應變量，回歸分析喜炎平注射液每歲的平均日劑量，發(fā)現劑量隨年齡呈拋物線變化，方程為f（x）＝?0.203 37x2＋4.560 64x＋79.937 16。14 歲以前，喜炎平注射液劑量隨著年齡的增大逐漸增大；14 歲以后，劑量隨年齡增大逐漸降低。見圖1。

圖1 患者年齡與劑量關系的回歸曲線Fig.1 Regression curve of age and dose on patients

2.5.2 喜炎平注射液用藥療程 用藥療程中位數（四分位數）為5（4，7）d，63.95%的患者為4～7 d，20.86%的患者為8～14 d，14.87%的患者為1～3 d，0.32%的患者為15～28 d。

2.5.3 喜炎平注射液合并用藥頻數分布 除417 例患者外，其他患者均存在合并用藥的情況。統(tǒng)計患者的合并用藥，藥物類別分別為中藥13 種、化學藥163 種，其中化學藥類別中包括35 種抗感染藥物。頻數最高的中藥、化學藥、抗感染藥分別為康復新液、甘露醇和干擾素（表2）；頻數最高的中藥類別、西藥類別、抗感染藥物類別分別是清熱劑、維生素類、干擾素類（表3）。

表2 喜炎平注射液合并中西藥頻數分布 (前20)Table 2 Frequency distribution of Xiyanping Injection combined with Chinese and Western drugs (top 20)

表3 喜炎平注射液合并藥物類別頻數分布 (前10)Table 3 Frequency distribution of categories of Xiyanping Injection combined with drugs (top 10)

2.5.4 喜炎平注射液合并用藥關聯(lián)規(guī)則 經關聯(lián)規(guī)則分析，選取支持度排名前5 的合并2 種、3 種藥 物項集，發(fā)現項集中都出現了甘露醇，見表4。

表4 喜炎平注射液合并用藥關聯(lián)規(guī)則 (支持度前5)Table 4 Pharmaceutical correlations combined with Xiyanping Injection (top 5 in support)

2.6 出院轉歸

出院轉歸治愈17 179 例（84.14%），好轉1687例（8.26%），無效114 例（0.56%），死亡11 例（0.05%），有1426 例患者出院轉歸記錄缺失。

2.7 單日用藥劑量、療程、療效與年齡的交叉描述

將患者出院轉歸為“好轉、無效、死亡”標記為未治愈，同時提取具有單日用藥劑量、療程、年齡和出院轉歸記錄的患者信息，以年齡分層對以上信息進行頻數統(tǒng)計。因其他年齡段數據量太少，故只列出1～3 歲、4～6 歲、7～12 歲年齡段的結果（表5～7）。

表5 1～3 歲患者交叉描述頻數分布Table 5 Frequency distributioin of discharge outcome under different course and dosage of administraction in patients aged one to three years

3 討論

3.1 喜炎平注射液的基本應用情況

喜炎平注射液治療HFMD 最常用的單次用藥劑量和單日用藥劑量均為50～100 mg（77.14%，78.23%），根據年齡與劑量的回歸分析，發(fā)現平均單日用藥劑量隨年齡呈拋物線變化。14 歲以前，劑量隨著年齡的增大逐漸增大；14 歲以后，劑量隨年齡增大逐漸降低。喜炎平注射液治療HFMD 最常見的療程為4～7 d（63.95%）。合并用藥頻數最高的中藥、化學藥、抗感染藥分別為康復新液、甘露醇和干擾素；頻數最高的中藥類別、化學藥類別、抗感染藥物類別分別是清熱劑、維生素類、干擾素類。根據醫(yī)囑用藥信息，喜炎平注射液給藥途徑存在輸液泵入、微量泵入等超說明書使用的現象，給藥劑量出現了單次用藥劑量和單日用藥劑量超過1000 mg 極端劑量的不合理使用現象，建議嚴格按照說明書規(guī)定的用法用量來用藥。

3.2 使用喜炎平注射液治療的HFMD 患者發(fā)病年齡及診斷特點

本研究顯示，納入的喜炎平注射液治療HFMD患者多為學齡前兒童，尤其嬰幼兒（1～3 歲，86.64%）是HFMD 的高發(fā)人群，男性高發(fā)于女性，這與多篇已發(fā)表文獻相似[3,14]。診斷信息顯示喜炎平注射液治療的HFMD 患者患上呼吸道感染合并癥的頻率靠前。既往文獻表明HFMD 一般具有3～7 d 潛伏期，期間患者沒有明顯的前驅癥狀。部分病例早期只表現為發(fā)熱，無皮疹及其他表現，臨床診斷困難[15]。有研究表示36%醫(yī)院就診HFMD 患者被診斷為“皰疹性咽峽炎”“上呼吸道感染”等非傳染性疾病[16]。這些線索提示在HFMD 流行季節(jié)的流行地區(qū)對以呼吸道感染癥狀就診的患者應考慮HFMD 的可能性，如條件許可做病原學檢測以防漏診[15]。

表6 4～6 歲患者交叉描述頻數分布Table 6 Frequency distributioin of discharge outcome under different course and dosage of administraction in patients aged four to six years

表7 7～12 歲患者交叉描述頻數分布Table 7 Frequency distributioin of discharge outcome under different course and dosage of administraction in patients aged seven to 12 years

3.3 喜炎平注射液治療HFMD 患者的常見并發(fā)癥及用藥特點

通過對HFMD 患者的診斷信息分析，可知喜炎平注射液治療HFMD 合并病毒性腦炎、心肌損害、中樞性呼吸衰竭、肺水腫等重癥并發(fā)癥[3]相對合并其他并發(fā)癥比例較大。重癥HFMD 難治的原因是過量的病毒增殖和過激的炎癥反應[17]。EV-A71 病毒可引發(fā)HFMD 嚴重的神經系統(tǒng)并發(fā)癥[18-19]。喜炎平注射液有效成分為穿心蓮內酯總磺化物，穿心蓮內酯能抑制病毒脫殼，從而減少能有效復制的EV-A71病毒[20]。喜炎平注射液可以提升EV-A71 重癥感染模型乳鼠的脾T 淋巴細胞數量、減輕炎癥損傷[21]。這說明喜炎平注射液可能在重癥HFMD 患者的治療中發(fā)揮著一定的作用。根據文獻報道，某醫(yī)院2010—2013年腸道病毒感染住院患者伴發(fā)神經系統(tǒng)受累的發(fā)生率為12.3%～34.7%，呼吸道感染的發(fā)生率為 27.6%～47.5%，心肌損傷的發(fā)生率為1.2%～10.1%，一項32 974 例大樣本病例報告調查的研究表明 HFMD 患者出現并發(fā)癥的概率為1.33%，并發(fā)癥發(fā)生率先后順序為心肌炎＞肺炎/支氣管肺炎＞腦炎/腦膜炎＞貧血[22-23]。使用喜炎平注射液的HFMD 患者合并病種類與這些文獻報道的基本一致，而發(fā)生率各不相同。喜炎平注射液合并用藥關聯(lián)規(guī)則分析表明，最頻繁的藥物項集均出現甘露醇，體現出喜炎平注射液合并使用甘露醇可用于神經系統(tǒng)受累HFMD 患者的治療；喜炎平注射液與甘露醇、納美芬聯(lián)用可能用于治療HFMD 并發(fā)顱內高壓和腦部損傷[24]；喜炎平注射液與甘露醇、水合氯醛、磷肌酸3 藥聯(lián)用可能用于HFMD 并發(fā)顱內高壓伴發(fā)驚厥和心肌損害的治療。

根據喜炎平注射液治療HFMD 患者的診斷信息發(fā)現部分患者并發(fā)貧血。多個地區(qū)的研究報道貧血和HFMD 具有一定相關性，貧血導致機體攜氧能力減弱，抵抗力下降，發(fā)生感染的可能性增大。在HFMD 的高發(fā)季節(jié)前加強患者營養(yǎng)、預防貧血，對其預防有重要的意義[25-26]。合并用藥分析結果顯示HFMD 患者在使用喜炎平注射液的同時合并使用了化學藥復方氨基酸、維生素類的營養(yǎng)性藥物，固護脾氣的醒脾養(yǎng)兒顆粒等中成藥，可能有助于改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。

3.4 合并用藥與指南基本相符

合并用藥信息顯示，喜炎平注射液聯(lián)合中藥種類多為清熱劑，符合中醫(yī)認為HFMD 屬于“瘟疫、溫熱夾濕”等范疇的病因病機[3]。合并使用化學藥干擾素可抗病毒；布洛芬和對乙酰氨基酚可退熱，酌情使用免疫球蛋白和地塞米松控制腦脊髓炎和持續(xù)高熱；甘露醇和呋塞米可降低顱壓；咪達唑侖和水合氯醛可止驚；酚妥拉明可控制血壓升高，這與《手足口病診療指南（2018年版）》基本符合。合并用藥中還使用了吲哚美辛和西咪替丁這2 種藥，據報道循環(huán)衰竭是重癥HFMD 患者的主要死因[3]，吲哚美辛可抑制血小板激活，逆轉血液高凝狀態(tài)[27]；西咪替丁可以抗組胺促進潰瘍愈合，并提高T 淋巴細胞的轉化率，調節(jié)免疫和抗病毒[28]，這可能是用藥原因。但對于兒童人群需注意，吲哚美辛不可超說明書規(guī)定的年齡范圍用藥，且需警惕吲哚美辛導致消化道出血的副作用[29]，注意調整劑量和用藥療程。

3.5 影響喜炎平注射液療效的可能因素具有多樣性

喜炎平注射液法定說明書規(guī)定兒童每天靜脈滴注按體質量5～10 mg/kg，最高劑量不能超過250 mg。交叉描述結果顯示大部分患者用藥劑量較低。1～12 歲患者日劑量50～100 mg，療程4～7 d 治愈率最高；各年齡段平均治愈率有所不同，4～6 歲（96.18%）＞1～3 歲（93.88%）＞7～12 歲（25.29%）。1～6 歲患者用藥劑量為50～100 mg，療程為4～7 d療效更好，推測喜炎平注射液對于病情較輕的學齡前兒童患者，療效比較穩(wěn)定；當用藥療程低于3 d，有一定臨床療效改善情況下，適當延長治療時間可能會取得更好的療效，而對于學齡期兒童可能感染致病菌或病情更為復雜，需要鑒別診斷用藥。這為更好應用喜炎平注射液提供了線索，但需前瞻性研究來驗證。

3.6 合并中藥外用藥在HFMD 臨床應用價值方面有待開發(fā)

電子病歷中出現了部分喜炎平注射液合并中成藥外用藥?！缎盒l(wèi)生總微論方·唇口病論》述“風毒濕熱，隨其虛處所著，搏于血氣，則生瘡瘍”。濕邪和熱毒蘊阻于局部，氣滯血瘀是HFMD 患者出現皮疹的病機。口腔皰疹造成的疼痛可能影響HFMD 患者飲食，其他部位的皰疹可能會因抓撓造成破潰。合并的中藥中，康復新液具有通利血脈、養(yǎng)陰生肌的作用；錫類散解毒化腐；云南白藥化瘀止血，活血止痛。以上藥物的應用基本符合HFMD的病機，且療效均已得到臨床驗證[30-32]，說明臨床應用喜炎平注射液等清熱藥物治療HFMD 患者時，適當配伍使用一些活血、解毒、生肌的外用中成藥進行局部潰破皮損治療，可能會取得一定的效果。然而除康復新液外，其他中藥外用藥應用頻數總體較少，說明其臨床價值還有待進一步的開發(fā)。

4 結論

本研究是基于全國29 家三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS），分析了喜炎平注射液治療HFMD 的真實世界臨床應用特征，發(fā)現了HFMD 患者常見的并發(fā)癥和喜炎平注射液的應用線索。藥物治療規(guī)律基本與指南相符，化學藥對于HFMD 治療暫未有比較理想的藥物，還是多使用干擾素抗病毒，兼使用其他降顱壓、退熱、止驚等對癥藥以及復方氨基酸等營養(yǎng)類藥；中藥配伍使用養(yǎng)陰生肌的康復新液、固護脾氣的醒脾養(yǎng)兒顆粒以及其他外用藥進行對癥處理；關聯(lián)規(guī)則顯示甘露醇常與其他藥物聯(lián)合使用，說明治療HFMD 患者時，需要注意預防腦炎和降低顱內壓。

本研究也存在一些不足：①由于HIS 數據并非基于臨床科研而設計，而是記錄臨床診療真實過程，數據不可避免存在混雜和缺失，因此前期需進行清理和標準化，可能導致原數據信息量丟失和偏差。②交叉分析的結果需要通過更深入的相關性回歸分析或前瞻性的試驗來驗證。③本研究以應用喜炎平注射液的HFMD 患者為研究對象，具有一定的局限性，不能代表HFMD 患者的總體情況，僅供臨床參考。④仍有一些地方需要完善，如對指標之間進行關聯(lián)度分析，根據患者年齡和病情輕重進行分層分析，以及探索兒童體質量和喜炎平注射液用藥劑量之間的關系等。今后可嘗試深入挖掘，使分析更加細致。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突