樊雪鳴，王柳丁，申 偉，張允嶺

中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091

緊張型頭痛（tension-type headache，TTH）是臨床常見且反復發(fā)作的原發(fā)性頭痛[1-2]，患病率在一般人群中為30%～78%[3-4]，主要表現(xiàn)為雙側頭部的壓迫或緊張感，常為輕度至中度疼痛[5]。TTH 對中青年人群的情緒、睡眠等影響極大，長時間嚴重且頻繁的頭痛不僅降低患者的生活質量，且給社會帶來巨大的經(jīng)濟損失[1,6]。TTH 的發(fā)病機制目前尚不明確，現(xiàn)代研究認為其發(fā)病主要與周圍性疼痛、中樞敏化、神經(jīng)心理、遺傳、睡眠和一氧化氮等多種因素相關[7]。TTH 的臨床治療以非甾體類抗炎藥和抗抑郁藥為主[8]，但其口干、嗜睡、頭暈和胃腸道不適等不良反應常不被患者所接受[2]。

TTH 屬于中醫(yī)“頭痛”“頭風”范疇，其病因復雜，機制繁多，致病因素主要涉及風、火、痰、瘀、虛5 類[9]。中醫(yī)藥在治療TTH 時，常以行氣解郁為大法，針對不同病理因素配伍不同屬性藥物，可有效緩解頭痛癥狀，預防復發(fā)，且不良反應少，胃腸道刺激小，患者易于接受[10-12]。然而，由于多數(shù)臨床研究仍停留在小樣本隨機對照試驗和個案報告中[13]，雖然中藥療效確切，但涉及方藥眾多，缺少對方藥信息的整體把握。

中醫(yī)方藥在中藥的配伍和方證對應等方面充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特點，利用合適的方法對方藥信息進行研究，可以發(fā)現(xiàn)臨床用藥規(guī)律，解決新藥研發(fā)等實際問題[14]。數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中提取隱含的、人們事前未知的但又有潛在價值和特殊關系的信息和知識的過程[14-15]。利用數(shù)據(jù)挖掘方法分析中醫(yī)經(jīng)驗診療信息，可實現(xiàn)中醫(yī)方藥經(jīng)驗的有效總結與傳承創(chuàng)新[16]。趙艷青等[17]基于中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)對TTH 的組方用藥進行總結，為中醫(yī)藥臨床治療提供了相應依據(jù)。但該文僅檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，納入文獻存在一定的偏倚，且將提取的全部中藥納入聚類分析，未考慮藥物使用頻次的影響，此外，中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)運用算法較為固定，需要更加專業(yè)的編程分析軟件針對不同數(shù)據(jù)類型設計個性化研究方案。

R 語言是世界公認開源編程軟件，通過安裝相應程序包可實現(xiàn)對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的多種個性化分析功能[18-19]。相較于傳統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘軟件，R 語言操作靈活，可根據(jù)數(shù)據(jù)類型設定不同研究方法，使研究過程更加貼合研究者不同的分析需求[20]，且R 語言具有強大的數(shù)據(jù)可視化技術，可利用計算機的圖像處理功能，將數(shù)據(jù)轉換為直觀圖表，有助于對復雜信息的深入理解和溝通交流[21]。

本研究通過收集現(xiàn)代文獻中中藥治療TTH 的方藥信息，運用R 語言對中藥治療TTH 的用藥規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘，為TTH 的中藥治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學4 大中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Embase、Cochrane Library 3 大英文數(shù)據(jù)庫，收集中藥或中成藥治療TTH 的文獻，所有納入文獻均為全文文獻，語種限定為中文和英文。

1.2 檢索策略

通過主題詞與自由詞結合的方式對檢索詞進行限定，以“緊張型頭痛”“緊張性頭痛”“頭風”“首風”“中藥”“中成藥”“草藥”“湯”“丸”“散”為檢索詞檢索中文數(shù)據(jù)庫；以“Tension-Type Headache”“Stress Headache”“Tension Headache” “Traditional Chinese Medicine”“Herbal Medicine”等為檢索詞檢索英文數(shù)據(jù)庫。檢索年限限定為建庫至2020年9月。

1.3 文獻選擇標準

1.3.1 文獻納入標準 ①研究類型：實驗性研究、觀察性研究和名老中醫(yī)經(jīng)驗等含有治療方藥的文獻；②研究對象：臨床明確診斷的TTH 患者，年齡≥18 歲，不限性別和種族；③干預措施：文獻中以中藥和中成藥等作為主要治療手段，包括藥物組成明確的湯劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、沖劑和散劑等內治法，用藥療程和劑量不限；④同一方藥不同文獻，選取發(fā)表時間最近者錄入；⑤同一文獻不同證型方藥，根據(jù)辨證類型分別錄入。

1.3.2 文獻排除標準 ①合并其他類型頭痛；②以民族醫(yī)藥作為主要治療手段；③方藥組成不明確；④綜述、指南、系統(tǒng)評價、理論探討和動物實驗研究等研究類型文獻。

1.4 文獻資料提取

2 名研究者（FXM 和WLD）根據(jù)文獻納排標準獨立篩選文獻、提取信息，遇到分歧時可組內討論或由第 3 名研究者（SW）進行裁決。運用NoteExpress（v3.3.0.8102）軟件對文獻進行管理，通過閱讀文獻題目、摘要和全文，確定最終納入文獻數(shù)量。運用Microsoft Excel（v16.0.13426.20332）軟件建立TTH 數(shù)據(jù)庫，采用背對背輸入和第3 方獨立核查的方式保證數(shù)據(jù)的準確錄入，數(shù)據(jù)庫錄入信息包括：編號、題目、方藥名稱、中藥名稱等。

1.5 文獻數(shù)據(jù)規(guī)范

本研究參照《中國藥典》2020年版[22]和2007年版《中藥學》[23]，對納入文獻方藥中的中藥名稱進行規(guī)范化處理，將中藥別名統(tǒng)一修改為規(guī)范名稱。如將“山萸肉”統(tǒng)一規(guī)范為“山茱萸”及“全蟲”統(tǒng)一規(guī)范為“全蝎”等，保留因炮制方法或產(chǎn)地不同而藥性差別較大的中藥，如“地黃與熟地黃”“牛膝與川牛膝”“甘草與炙甘草”等。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法

本研究運用R 語言（v3.6.1）對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。運用reshape 函數(shù)將規(guī)范后的中藥進行二分類量化處理，以方藥名稱為行名，不同中藥品種為列名，對中藥使用情況進行賦值，使用賦值為1，未使用賦值為0，建立數(shù)據(jù)整形數(shù)據(jù)庫。運用ggplot2 函數(shù)對數(shù)據(jù)進行頻次分析，提取使用次數(shù)較多的中藥繪制條形圖，直觀反映TTH 治療的有效中藥品種。運用corrplot 函數(shù)對數(shù)據(jù)進行相關分析，提取臨床治療有效藥對組合。運用arules、arulesViz 函數(shù)進行關聯(lián)分析，對中藥使用關聯(lián)度進行可視化展示。運用K-means、PAM 和GMM 算法對數(shù)據(jù)進行聚類分析，選取最佳聚類數(shù)目，并分析每類中藥功效特點，直觀反映中醫(yī)方藥組方規(guī)律。

2 結果

2.1 納入文獻情況

初步檢索文獻共計13 005 篇，其中中文文獻12 017 篇，英文文獻988 篇。根據(jù)文獻題目和作者進行查重，剔除重復文獻5504 篇，之后閱讀文獻題目和摘要初篩，剔除不相關文獻6249 篇，其他語種文獻40 篇，剩余1212 篇文獻與TTH 相關，進一步閱讀文獻全文復篩，剔除不符合納入標準的文獻681 篇，共計531 篇文獻納入研究，對文獻方藥信息進行提取，剔除藥物使用重復和無明確方藥信息的文獻，最終得到經(jīng)驗方藥共計306 首。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 頻次分析

對306 首經(jīng)驗方藥進行中藥頻次分析，共包含238 味中藥，總使用頻次3187 次。其中使用頻次＞100 次的中藥共6 味，依次為川芎（221 次）、白芍（181 次）、柴胡（138 次）、甘草（134 次）、當歸（127次）、白芷（110 次），另有152 味中藥使用頻次≤5次，占全部中藥味數(shù)的63.87%。見表1。

表1 中藥使用頻次分析Table 1 Frequency analysis of traditional Chinese medicine

提取使用頻次＞30 次的31 味中藥繪制條形圖，并根據(jù)2007年版《中藥學》[23]對中藥進行功效分類，結果顯示解表藥8 味：柴胡、白芷、葛根、羌活、細辛、蔓荊子、菊花、薄荷；活血化瘀藥6 味：川芎、紅花、桃仁、郁金、丹參、延胡索；清熱藥5 味：甘草、地黃、黃芩、赤芍、梔子；補虛藥4味：白芍、當歸、白術、炙甘草；平肝熄風藥4 味：天麻、全蝎、鉤藤、僵蠶；理氣藥2 味：香附、陳皮；利水滲濕藥1 味：茯苓；安神藥1 味：酸棗仁。見圖2、3。

圖2 使用頻次＞30 次的中藥Fig.2 Traditional Chinese medicine used more than 30 times

2.3 相關分析

圖3 使用頻次＞30 次的中藥功效分類占比Fig.3 Proportion of efficacy classification of traditional Chinese medicine used more than 30 times

相關分析可以反映數(shù)據(jù)間的相關性，通常運用相關系數(shù)對相關性大小進行描述[24]。通過對中藥頻次進行分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)中藥使用次數(shù)較少，藥物間相關性較低，因此本研究僅提取使用頻次＞5次的中藥進行相關分析，包括中藥86 味，總使用頻次2918 次。對86 味中藥進行Pearson 相關系數(shù)分析，運用corrplot 函數(shù)對相關系數(shù)進行可視化展示，見圖4。

圖4 使用頻次＞5 次的中藥Pearson 相關系數(shù)圖Fig.4 Pearson correlation coefficient of traditional Chinese medicine used more than five times

根據(jù)藥物間Pearson 相關系數(shù)大小對藥對組合進行排列，正值表示兩藥間呈正相關，即同增同減，變化趨勢相同；負值表示兩藥間呈負相關，變化趨勢相反。提取相關系數(shù)較高的前20 味藥對組合，見表2。

表2 使用頻次＞5 次的中藥相關系數(shù)前20 味藥對組合Table 2 Correlation coefficients of top 20 drug pairs used more than five times

2.4 關聯(lián)分析

數(shù)據(jù)關聯(lián)可以反映數(shù)據(jù)間的關聯(lián)性，通過分析這種關聯(lián)性，設置相關規(guī)則，可以有效挖掘數(shù)據(jù)間隱含的規(guī)律[25]。衡量規(guī)則強度的指標包括支持度、置信度和提升度3 類。支持度表示A 組藥和B 組藥 同時使用占所有藥物使用的概率；置信度又稱條件概率，表示使用A 組藥的同時使用B 組藥的概率；提升度表示A 組藥使用對B 組藥使用的提升作用，提升度＞1 表示規(guī)則為有效規(guī)則[26]。

對使用頻次＞5 次的中藥進行關聯(lián)分析，設置最小支持度為0.1，最小置信度為0.8，共得到59條關聯(lián)規(guī)則，提升度均＞1，為有效規(guī)則。其中2種藥物關聯(lián)規(guī)則22 條，3 種藥物關聯(lián)規(guī)則30 條，4種藥物關聯(lián)規(guī)則7 條，根據(jù)支持度大小對規(guī)則進行排列。見表3～5。

表3 使用頻次＞5 次的中藥2 階關聯(lián)規(guī)則Table 3 Association rules of two kinds of traditional Chinese medicine used more than five times

運用R 語言arules、arulesViz 函數(shù)對59 條關聯(lián)規(guī)則進行可視化展示，氣泡大小表示支持度，顏色深淺表示提升度，箭頭指向次數(shù)多的中藥提示為中心藥物，在關聯(lián)規(guī)則中使用次數(shù)較多。見圖5。

表4 使用頻次＞5 次的中藥3 階關聯(lián)規(guī)則Table 4 Association rules of three kinds of traditional Chinese medicine used more than five times

表5 使用頻次＞5 次的中藥4 階關聯(lián)規(guī)則Table 5 Association rules of four kinds of traditional Chinese medicine used more than five times

圖5 使用頻次＞5 次的中藥關聯(lián)規(guī)則分析Fig.5 Association analysis of traditional Chinese medicine used more than five time

2.5 聚類分析

聚類分析是根據(jù)數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的特征，將大量未知標注的數(shù)據(jù)劃分為多個不同簇集的過程，簇內數(shù)據(jù)間呈相關關系，不同簇集數(shù)據(jù)間則不相關，簇集間存在差異性[27]。

本研究對使用頻次＞5 次的86 味中藥進行聚類分析，運用K-means、PAM 和GMM 算法確定最佳聚類數(shù)目，并通過樹狀圖層次結構將結果進行展示。

2.5.1 K-means 算法 對 86 味中藥進行基于K-means 算法的最佳聚類數(shù)目測試，結果提示當聚類數(shù)目為1 時聚類結果最佳，但分類為1 類時不能反映不同藥物間的差異性，故該法舍棄不用。見圖6。

圖6 基于K-means 算法確定最佳聚類數(shù)目Fig.6 Determining optimal number of clusters based on K-means algorithm

2.5.2 PAM 算法 K-means 算法以簇內點的均值作為簇的聚類中心，而由于孤立點的存在，致使聚類中心偏離數(shù)據(jù)的實際中心，影響算法準確率。PAM算法則在聚類過程中同步過濾孤立點數(shù)據(jù)，避免單獨處理孤立點數(shù)據(jù)而增加的時間開銷，提高了算法的準確率和執(zhí)行效率[28]。對86 味中藥進行基于PAM 算法的最佳聚類數(shù)目測試，結果提示當聚類數(shù)目為2 時聚類結果最佳。見圖7。

圖7 基于PAM 算法確定最佳聚類數(shù)目Fig.7 Determining optimal number of clusters based on PAM algorithm

對86 味中藥進行層次聚類并繪制樹狀圖，根據(jù)PAM 算法將樹狀圖分為藥物特征相近的2 類，結果提示第1 類中藥10 味：川芎、天麻、當歸、柴胡、白芍、甘草、白芷、葛根、白術、茯苓；第2 類中藥76 味：紅花、桃仁、赤芍、鉤藤、杜仲、黃芩、梔子、茯神、牛膝、桑寄生、首烏藤、延胡索、丹參、全蝎、夏枯草、郁金、防風、熟地黃、酸棗仁、香附、蔓荊子、地黃、枸杞子、木瓜、菊花、石決明、僵蠶、細辛、澤瀉、大棗、黨參、山茱萸、遠志、石菖蒲、龍骨、牡蠣、小麥、合歡皮、枳殼、炙甘草、羌活、黃芪、藁本、桂枝、地龍、薄荷、陳皮、牡丹皮、珍珠母、卷柏、蒺藜、赭石、川牛膝、半夏、石膏、旋覆花、枳實、蜈蚣、法半夏、膽南星、荊芥、玄參、龍膽、決明子、益母草、大黃、獨活、麻黃、雞血藤、生姜、蒼術、桔梗、威靈仙、木香、竹茹、山藥。見圖8。

圖8 聚為2 類的層次聚類樹狀圖Fig.8 Hierarchical clustering tree diagram of clustering into two groups

2.5.3 GMM 算法 GMM 算法不僅可對數(shù)據(jù)進行簇集分類，同時可以計算數(shù)據(jù)屬于某簇集的概率，與K-means 算法相比，GMM 假設的模型分布與數(shù)據(jù)的真實分布一致性更強[29]。運用mclust 程序包對86 味中藥進行基于GMM 算法的最佳聚類數(shù)目測試，結果提示共得到4 種模型1～9 組的分析結果，當聚類數(shù)目為3 或4 時聚類結果最佳。見圖9。

圖9 基于GMM 算法確定最佳聚類數(shù)目Fig.9 Determining optimal number of clusters based on GMM algorithm

根據(jù)GMM 算法將樹狀圖分為藥物特征相近的3 類，結果提示第1 類中藥4 味：川芎、當歸、柴胡、白芍；第2 類中藥6 味：天麻、甘草、白芷、葛根、白術、茯苓；第3 類中藥76 味：紅花、桃仁、赤芍、鉤藤、杜仲、黃芩、梔子、茯神、牛膝、桑寄生、首烏藤、延胡索、丹參、全蝎、夏枯草、郁金、防風、熟地黃、酸棗仁、香附、蔓荊子、地黃、枸杞子、木瓜、菊花、石決明、僵蠶、細辛、澤瀉、大棗、黨參、山茱萸、遠志、石菖蒲、龍骨、牡蠣、小麥、合歡皮、枳殼、炙甘草、羌活、黃芪、藁本、桂枝、地龍、薄荷、陳皮、牡丹皮、珍珠母、卷柏、蒺藜、赭石、川牛膝、半夏、石膏、旋覆花、枳實、蜈蚣、法半夏、膽南星、荊芥、玄參、龍膽、決明子、益母草、大黃、獨活、麻黃、雞血藤、生姜、蒼術、桔梗、威靈仙、木香、竹茹、山藥。見圖10。

圖10 聚為3 類的層次聚類樹狀圖Fig.10 Hierarchical clustering tree diagram of clustering into three groups

根據(jù)GMM 算法將樹狀圖分為藥物特征相近的4 類，結果提示第1 類中藥4 味：川芎、當歸、柴胡、白芍；第2 類中藥3 味：白芷、甘草、葛根；第3 類中藥3 味：天麻、白術、茯苓；第4 類中藥76 味：紅花、桃仁、赤芍、鉤藤、杜仲、黃芩、梔子、茯神、牛膝、桑寄生、首烏藤、延胡索、丹參、全蝎、夏枯草、郁金、防風、熟地黃、酸棗仁、香附、蔓荊子、地黃、枸杞子、木瓜、菊花、石決明、僵蠶、細辛、澤瀉、大棗、黨參、山茱萸、遠志、石菖蒲、龍骨、牡蠣、小麥、合歡皮、枳殼、炙甘草、羌活、黃芪、藁本、桂枝、地龍、薄荷、陳皮、牡丹皮、珍珠母、卷柏、蒺藜、赭石、川牛膝、半夏、石膏、旋覆花、枳實、蜈蚣、法半夏、膽南星、荊芥、玄參、龍膽、決明子、益母草、大黃、獨活、麻黃、雞血藤、生姜、蒼術、桔梗、威靈仙、木香、竹茹、山藥。見圖11。

圖11 聚為4 類的層次聚類樹狀圖Fig.11 Hierarchical clustering tree diagram of clustering into four groups

3 討論

本研究利用R 語言數(shù)據(jù)挖掘平臺，對收集到的306 首中藥治療TTH 的方藥信息進行個性化編程， 深入挖掘分析TTH 的用藥規(guī)律，得出臨床治療TTH的核心藥物組方。

3.1 結果分析

3.1.1 頻次分析 對306 首經(jīng)驗方藥進行中藥頻次分析，共得到中藥238 味，總使用頻次3187 次。其中使用頻次較多的藥物依次為川芎、白芍、柴胡、甘草、當歸和白芷，與既往數(shù)據(jù)挖掘的研究相比，藥物使用頻次結果基本一致[17]。針對不同使用頻次進行相應分組，結果顯示多數(shù)中藥使用頻次不足5次，占全部中藥味數(shù)的63.87%，提示目前臨床上對于中藥治療TTH 藥物運用繁雜，具體治療方案未形成統(tǒng)一規(guī)范。對使用次數(shù)較多的31 味中藥進行功效分析，發(fā)現(xiàn)以解表藥、活血化瘀藥、清熱藥、補虛藥、平肝熄風藥為主，與目前TTH 從風、火、痰、虛、瘀等方面進行治療的思想基本吻合[10]。

3.1.2 相關分析 對使用次數(shù)較多的86 味中藥進行相關分析，結果顯示相關系數(shù)較高的前20 味藥對組合多為補虛藥和活血化瘀藥，且多為牡蠣-龍骨、桃仁-紅花、桑寄生-杜仲等臨床常見藥對組合。由于本研究在進行相關分析僅考慮Pearson 相關系數(shù)，即僅對藥物之間的相關性進行總結，而具體藥物使用頻次則未納入研究，如牡蠣和龍骨使用頻次分別為20 次和19 次，雖然兩藥相關性最高，臨床上常作為藥對使用，但在TTH 的藥物使用中其運用次數(shù)較少，相關系數(shù)的研究結果不能反映中藥治療TTH 的特異性藥對組合，故本研究相關分析結果僅作為參考。

3.1.3 關聯(lián)分析 對使用頻次＞5次的86味中藥進行關聯(lián)分析，結果顯示{柴胡}=＞{白芍}、{川芎，柴胡}=＞{白芍}和{川芎，當歸，柴胡}=＞{白芍}分別為2 種、3 種和4 種藥物關聯(lián)規(guī)則中支持度最高的組合，氣泡圖中川芎、柴胡和白芍為箭頭指向次數(shù)最多的藥物，2 項研究均提示川芎、白芍、柴胡和當歸為中藥治療TTH 的核心藥物組方。中醫(yī)認為，川芎辛溫，活血行氣、祛風止痛；當歸甘辛溫，補血活血、化瘀止痛，兩藥配伍，氣血兼顧，有補血活血之功；白芍苦酸微寒，養(yǎng)血柔肝、平抑肝陽；柴胡辛苦微寒，疏肝解郁、祛達少陽風邪，兩藥配伍，疏肝斂陰，有調理肝膽氣機之效。現(xiàn)代藥理學研究證實，川芎中含有多達45 種苯酞類化合物[30]，Z-藁本內酯是其中主要的活性成分，具有擴張血管、抗血小板聚集、鎮(zhèn)痛等調節(jié)心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)的作用[31]；當歸中含有的多糖能夠促進造血細胞的分化和增殖，刺激造血生長因子的釋放，從而改善人體的造血功能[32]，兩藥配伍能明顯改善血瘀大鼠血清中血管活性物質和黏附分子表達，具有較強的活血化瘀的功效[33]。白芍的藥效成分主要為苷類物質，其中芍藥苷占總苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分[34]，白芍總苷對痛覺有一定的影響，其對白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的抑制作用可能是其鎮(zhèn)痛的主要機制[35]；柴胡的化學成分主要為三萜皂苷類化合物柴胡皂苷，通過影響相關疼痛因子的釋放，降低患者的疼痛等級，達到鎮(zhèn)痛的作用[36]，兩藥配伍，柴胡可以促進白芍中芍藥苷的溶出，增強養(yǎng)血柔肝的功效[37]。由此可見，4 藥合用，可達行氣解郁、補血活血、祛風止痛之功。

3.1.4 聚類分析 對使用頻次＞5 次的86 味中藥進行聚類分析，結果顯示分為2 類、3 類和4 類的層次聚類樹狀圖中僅有10 味中藥（川芎、天麻、當歸、柴胡、白芍、甘草、白芷、葛根、白術、茯苓）改變簇集關系，另有76 味中藥簇集分類始終相同。76 味中藥中使用頻次最高的為羌活（55 次）、全蝎（53 次）和細辛（50 次），占306 首方藥使用頻次的16%～18%，藥物使用次數(shù)較少，由于多數(shù)中藥的使用與醫(yī)家根據(jù)患者不同癥狀辨證論治加減相關，因此考慮該類76 味中藥與TTH 的臨床治療相關性較小，暫不納入TTH 的核心中藥處方。改變簇集關系的10 味中藥與使用頻次較高的前10 味中藥名稱相同，且第1 類4 味中藥符合關聯(lián)分析中核心藥物組方，因此認為該4 味中藥為治療TTH 的中心藥物；第2 類中藥為白芷、甘草、葛根，與解表清熱之柴葛解肌湯的藥物組成有相似之處，對于以風邪為主的外感頭痛或可有較好療效；第3 類中藥為天麻、白術、茯苓，與化痰熄風之半夏白術天麻湯的藥物組成相似，可治療痰濁上蒙之頭痛。由此分析，考慮中藥治療TTH 的中心藥物組方主要為川芎、白芍、柴胡和當歸，在4 味中藥的基礎上加入針對風、火、痰、虛、瘀等致病因素的相應中藥，對于TTH 的治療或可取得較好療效。

3.2 研究局限性

由于以下幾方面原因，本研究運用R 語言數(shù)據(jù)挖掘平臺分析TTH 用藥規(guī)律存在一定局限性：①本研究采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索4 大中文和3 大英文數(shù)據(jù)庫，與既往研究[17]相比擴大檢索范圍，但仍缺乏臨床注冊網(wǎng)站的檢索，且未進行手工檢索，研究納入306 首方藥信息，整體數(shù)據(jù)偏少，存在因納入文獻數(shù)量不足而影響研究結果的可能；②本研究為增加納入研究數(shù)量，對檢索到的病例系列和個案報告均進行了分析，方藥信息可能存在特異性；③部分納入研究未明確描述中醫(yī)辨證分型，因此本研究對中醫(yī)辨證分型未進行統(tǒng)一規(guī)范，符合TTH 診斷的中醫(yī)方藥治療均納入研究，但納入研究證型各樣，證型診斷標準不同，且部分研究缺乏證型信息，可能存在因辨證分型不同而對研究結果產(chǎn)生影響的情況；④考慮中藥名稱存在別稱，本研究參照《中國藥典》2020年版和2007年版《中藥學》對名稱進行規(guī)范，但仍保留部分由于炮制方法或產(chǎn)地不同而藥性差別較大的中藥，且部分文獻中并未明確書寫中藥炮制或產(chǎn)地，在前期數(shù)據(jù)處理中對該部分中藥信息的保留對研究結果可能產(chǎn)生影響；⑤本研究僅對中藥藥味進行數(shù)據(jù)挖掘，未考慮中藥相關劑量對方藥組方的影響，有待臨床進一步研究；⑥目前臨床上運用R 語言數(shù)據(jù)挖掘方法進行中藥用藥規(guī)律探索的相關文獻較少，且R 語言分析方法缺乏統(tǒng)一規(guī)范，部分醫(yī)家認為聚類分析中最佳聚類數(shù)目的確定可通過樹狀圖提示設定[38-40]，另有部分醫(yī)家認為可運用K-means 等不同算法計算分類數(shù)目[24,41]，本研究運用PAM 和GMM 算法對中藥進行分類，分類結果不同可能對研究結果產(chǎn)生一定影響。

3.3 展望

本研究表明中藥治療TTH 的核心藥物組方主要為川芎、白芍、柴胡和當歸，現(xiàn)代藥理學研究也證實4 藥組合有較好的鎮(zhèn)痛功效。提示中藥在治療TTH 方面可以川芎、白芍、柴胡和當歸為基礎方，根據(jù)患者不同癥狀特點辨證論治，加入針對風、火、痰、虛、瘀等致病因素的相應中藥，臨床可取得較好療效。

由于目前TTH 的發(fā)病機制尚不明確，且口服化學藥的不良反應臨床較為常見，中藥治療TTH得到越來越多醫(yī)家的關注。未來研究需更多關注TTH 的核心藥物組方，設計高質量、嚴格的臨床研究方案，提高臨床研究質量，深入探討核心藥物組方的臨床有效性和安全性，為TTH 的中藥治療和新藥研發(fā)提供更多新思路。

4 結語

本研究表明中藥治療TTH 的藥物以解表藥、活血化瘀藥、補虛藥和清熱藥為主，川芎、白芍、柴胡和當歸為中藥治療的核心藥物組方，在此基礎上加入針對風、火、痰、虛、瘀等致病因素的相應中藥，臨床可取得較好療效。后續(xù)研究仍需更多關注TTH 的核心藥物組方，開展高質量的隨機對照試驗，為TTH 的臨床治療提供新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突