高嵩 曹文田 黃新瑞 包尚聯(lián)

1) (北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)技術(shù)研究院, 北京 100191)

2) (北京大學(xué)物理學(xué)院, 北京 100875)

3) (北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 北京 100191)

硼中子俘獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)是一種結(jié)合含硼-10靶向藥物和重離子腫瘤治療的二元精確放射治療方法, 但經(jīng)過(guò)近70年的發(fā)展, BNCT仍然未能真正進(jìn)入臨床應(yīng)用. 含硼-10藥物在體內(nèi)的濃度分布測(cè)量方法不能滿(mǎn)足臨床需求, 影響治療的效果和安全性, 是目前BNCT亟待解決的核心問(wèn)題之一. 本文對(duì)目前含硼-10藥物濃度分布測(cè)量方法進(jìn)行綜述, 包括已經(jīng)用于臨床的有創(chuàng)估算方法及在研的單光子發(fā)射斷層成像方法、正電子發(fā)射斷層掃描方法及核磁共振方法等, 分析各種方案的優(yōu)勢(shì)與局限性. 并根據(jù)硼-10元素旋磁比低及磁共振橫向弛豫時(shí)間極短的特點(diǎn), 從理論上簡(jiǎn)要分析了基于超短回波時(shí)間磁共振成像的硼-10體內(nèi)分布定量測(cè)量方法的可行性.

1 引 言

硼中子俘獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)是一種結(jié)合含硼靶向藥物和重離子治療的二元腫瘤放射治療方法[1,2]. 其基本原理是將含10B藥物選擇性富集于腫瘤細(xì)胞內(nèi), 然后熱中子照射腫瘤區(qū)域, 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的10B熱中子俘獲反應(yīng)截面較大(3835 barn, 1 barn=10—28m—2), 可俘獲大量熱中子發(fā)生10B(n, α)7Li核反應(yīng), 產(chǎn)生高傳能線(xiàn)密度(linear energy transfer, LET)的α粒子(1.47 MeV)和7Li反沖核(0.84 MeV), 反應(yīng)式如下:

α粒子和7Li反沖核的射程分別約為9 μm和5 μm,與所在腫瘤細(xì)胞的尺度相近, 所以殺傷作用僅限于含10B的癌細(xì)胞及其緊鄰細(xì)胞, 可在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)幾乎不損傷正常細(xì)胞, 實(shí)現(xiàn)細(xì)胞尺度的精確治療. 理論上BNCT是一種十分理想的腫瘤精準(zhǔn)放療方法, 但經(jīng)過(guò)近70年的發(fā)展, BNCT仍然未能真正進(jìn)入臨床應(yīng)用[2].

含10B藥物在體內(nèi)的分布及濃度測(cè)量是影響B(tài)NCT臨床應(yīng)用亟待解決的核心問(wèn)題之一[3-5]. 為了準(zhǔn)確計(jì)算靶區(qū)劑量、發(fā)揮BNCT優(yōu)勢(shì), 需要了解靶區(qū)10B的濃度分布及熱中子照射注量等關(guān)鍵信息. 熱中子注量的計(jì)算問(wèn)題已經(jīng)有較好的解決方案, 但10B的濃度分布尚難以無(wú)創(chuàng)準(zhǔn)確測(cè)量[6]. 目前常用的測(cè)量方法是在含10B藥物注射入人體一定時(shí)間后抽取患者血樣, 通過(guò)電感耦合等離子體光譜法、高分辨率α放射自顯影法或中子俘獲照相等方法分析血樣中10B濃度, 然后根據(jù)經(jīng)驗(yàn)公式估算目標(biāo)區(qū)內(nèi)10B濃度. 此類(lèi)方法是離線(xiàn)、有創(chuàng)、間接測(cè)量方法, 不能準(zhǔn)確得到靶區(qū)10B濃度分布數(shù)據(jù),不能分辨正常組織與腫瘤組織中的10B濃度, 導(dǎo)致不能準(zhǔn)確計(jì)算治療劑量, 影響B(tài)NCT的有效性和安全性.

2 目前體內(nèi)10B濃度分布測(cè)量方法及主要問(wèn)題

目前處于研究階段的測(cè)量方法可分為以下3類(lèi).

1)單光子發(fā)射斷層成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)方法.

由BNCT原理可知,10B與熱中子發(fā)生10B(n,α)7Li核反應(yīng)生成的7Li反沖核會(huì)有約94%的概率處于激發(fā)態(tài), 并通過(guò)發(fā)射478 keV瞬發(fā)γ射線(xiàn)退激到基態(tài), 該瞬發(fā)γ射線(xiàn)的強(qiáng)度分布與10B濃度分布直接對(duì)應(yīng). SPECT系統(tǒng)可多角度探測(cè)此γ射線(xiàn)強(qiáng)度, 通過(guò)SPECT圖像重建得到10B的空間分布斷層圖像, 進(jìn)而得到10B 的濃度分布[7,8]. 2000年Kobayashi等[9]首次將SPECT用于BNCT治療過(guò)程中的瞬發(fā)γ射線(xiàn)探測(cè). 后來(lái)包括南京航空航天大學(xué)陳達(dá)院士領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的各國(guó)研究人員在BNCT專(zhuān)用SPECT的系統(tǒng)設(shè)計(jì)、探測(cè)器及圖像重建算法等方面做了大量研究工作[7].

此類(lèi)方法的固有問(wèn)題是只能在BNCT治療過(guò)程中而不能在治療前獲得10B濃度分布信息, 所以無(wú)法事先準(zhǔn)確計(jì)算處方劑量制定科學(xué)的治療計(jì)劃,影響B(tài)NCT治療效果, 甚至可能使患者在接受熱中子照射后才發(fā)現(xiàn)10B分布不理想. 另外此類(lèi)方法重建的斷層圖像質(zhì)量較低, 熱中子與人體內(nèi)其他元素發(fā)生熱中子俘獲反應(yīng)生成多種能量的γ射線(xiàn)會(huì)進(jìn)一步降低圖像質(zhì)量[10].

2)正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)方法.

將正電子放射性核素(如18F)標(biāo)記在用于BNCT的含硼藥物分子上, 注射入人體后放射性核素衰變過(guò)程中產(chǎn)生的正電子與周?chē)杂呻娮愉螠? 發(fā)出511 keV的γ光子對(duì). PET系統(tǒng)探測(cè)此γ光子對(duì), 經(jīng)過(guò)信號(hào)處理與圖像重建可得到含10B藥物的濃度分布圖像. 此類(lèi)方法優(yōu)點(diǎn)是可以在BNCT治療前得到10B的分布圖像、準(zhǔn)確測(cè)量腫瘤/正常組織中10B含量, 進(jìn)而可以得到準(zhǔn)確的處方劑量[11,12]. 缺點(diǎn)包括:18F半衰期僅109 min, 導(dǎo)致此類(lèi)方法使用成本較高; 對(duì)含10B藥物進(jìn)行正電子放射性核素標(biāo)記難度較大, 對(duì)于常用BNCT含硼藥物對(duì)二羥苯丙氨酸硼(L-Boronophenylalanine,BPA)的標(biāo)記效果尚可, 但很難對(duì)另一種藥物十一氫巰基十二硼化二鈉(sodium mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate, BSH)進(jìn)行標(biāo)記[10]; 而且PET重建圖像的空間和時(shí)間分辨率均較低; 另外在藥監(jiān)部門(mén)已經(jīng)批準(zhǔn)的含硼藥物上標(biāo)記放射性核素屬于新藥研發(fā), 經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本高昂, 至今未獲藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn).

3)核磁共振 (nuclear magnetic resonance,NMR) 方法.

目前NMR方法在BNCT方面的應(yīng)用主要是使用磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)技術(shù)測(cè)量10B濃度[13,14].10B是奇-偶核, 屬于具有核磁矩的磁性核, 所以含10B藥物分子中的10B會(huì)對(duì)其附近1H核的NMR頻率產(chǎn)生微弱影響,導(dǎo)致含10B藥物分子中的1H與周?chē)M織中的1H在共振頻率方面有微小差異. 利用以上差異MRS可以通過(guò)探測(cè)各個(gè)體素內(nèi)藥物分子1H的信號(hào)強(qiáng)度,進(jìn)而得到10B的濃度分布信息.

MRS每次激發(fā)只能得到1個(gè)較大體素(邊長(zhǎng) ＞ 10 mm)內(nèi)的10B含量信息, 所以時(shí)間空間分辨率都很低, 而且10B是高自旋量子數(shù)核(I= 3),Zeemen能級(jí)較復(fù)雜, 電四極矩與電場(chǎng)梯度之間有較強(qiáng)的相互作用導(dǎo)致其N(xiāo)MR譜線(xiàn)展寬, 影響MRS結(jié)果[13]. 常用含10B 藥物BSH分子中的質(zhì)子與脂肪質(zhì)子的化學(xué)位移相近, 所以體內(nèi)10B的MRS信號(hào)會(huì)受到脂肪的強(qiáng)烈干擾[15].

3 使用常規(guī)磁共振成像方法獲得10B濃度分布圖像

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可實(shí)現(xiàn)多對(duì)比度機(jī)制的高分辨率無(wú)創(chuàng)成像,在臨床及科研工作中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用. 如前所述,10B是具有核磁矩的磁性核, 根據(jù)NMR理論可知單位體積內(nèi)10B的凈磁化強(qiáng)度為[15]:

其中N是單位體積內(nèi)10B核數(shù)量,γ是旋磁比,I是自旋量子數(shù),B0是磁感應(yīng)強(qiáng)度,T是絕對(duì)溫度,k和 ? 分別是波爾茲曼常量和約化普朗克常量.雖然10B的旋磁比γ較低, 但10B屬于高自旋量子數(shù)核(I= 3), 由(1)式可知10B的凈磁化強(qiáng)度較弱但仍然可以被探測(cè). 而且在NMR實(shí)驗(yàn)中, 來(lái)自樣品和接收線(xiàn)圈的噪聲強(qiáng)度分別與拉莫爾頻率及拉莫爾頻率的四次方根成正比, 而10B的拉莫爾頻率較低, 因此信號(hào)的信噪比(signal to noise ratio,SNR)較高[16,17]. 所以理論上可以用MRI方法得到人體內(nèi)10B的NMR信號(hào)進(jìn)而得到10B的濃度分布圖像. 但是常用BNCT藥物中10B的橫向弛豫時(shí)間是微秒量級(jí), 常規(guī)MRI的回波時(shí)間(echo time, TE)是毫秒量級(jí), 因而在常規(guī)MRI開(kāi)始采集信號(hào)時(shí),10B的微弱信號(hào)已經(jīng)衰減為零. 而且10B在激發(fā)過(guò)程中會(huì)發(fā)生明顯弛豫, 不能用常規(guī)射頻脈沖對(duì)10B的凈磁矩角度進(jìn)行準(zhǔn)確控制. 所以常規(guī)MRI方法難以使用3 T以下靜磁場(chǎng)在臨床可接受的掃描時(shí)間內(nèi)得到較高分辨率的在體10B磁共振圖像[10].

間接得到10B圖像的MRI方法有以下兩種.

1) 順磁性釓螯合物標(biāo)記法. 釓螯合物是常用的MRI對(duì)比度增強(qiáng)劑, 在BSH或BPA分子上標(biāo)記順磁性釓螯合物后, 可在常規(guī)MRI圖像上清晰顯示含10B藥物在體內(nèi)的分布. 但是釓?fù)凰氐臒嶂凶臃@反應(yīng)截面很大, 如157Gd的反應(yīng)截面高達(dá)2.59 × 105barn, 熱中子俘獲反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生俄歇電子、內(nèi)轉(zhuǎn)換電子、γ射線(xiàn), 其中低LET的γ射線(xiàn)在體內(nèi)射程可達(dá)數(shù)厘米, 會(huì)損傷較大范圍內(nèi)的正常組織, 減弱BNCT的優(yōu)勢(shì)[10]. 另外釓的原子質(zhì)量很大, 會(huì)導(dǎo)致與釓結(jié)合的活性分子的生物活性降低.

2) 磁共振11B成像法. 硼元素有10B及11B兩種穩(wěn)定同位素, 豐度分別為19.9%和80.1%, 所以自然豐度的BPA或BSH中含有大量的11B.11B的自旋量子數(shù)為3/2, 旋磁比為13.66 MHz/T, 由(1)式可知11B的信號(hào)強(qiáng)于10B信號(hào), 而且11B弛豫時(shí)間略長(zhǎng)于10B的弛豫時(shí)間, 所以可用常規(guī)方法采集到微弱的11B磁共振信號(hào), 并得到11B的MRI低分辨率圖像. 但11B的熱中子俘獲反應(yīng)截面很小,對(duì)BNCT劑量幾乎沒(méi)有貢獻(xiàn), 為了提高BNCT效率, 并降低熱中子的副作用, 目前含硼藥物中的10B純度可超過(guò)95%, 由(1)式可知由于核素密度過(guò)低會(huì)導(dǎo)致11B磁共振信號(hào)過(guò)于微弱而不能成像.因此, 此方法可用于藥代動(dòng)力學(xué)研究但難以用于影像引導(dǎo)BNCT.

4 超短回波時(shí)間磁共振成像使10B定性與定量成像成為可能

超短回波時(shí)間 (ultrashort echo time, UTE)MRI方法通過(guò)高速收發(fā)轉(zhuǎn)換、半sinc函數(shù)波形射頻激發(fā)、輻射狀或螺旋狀k空間數(shù)據(jù)填充及變速率選擇性激發(fā)等方法, 可將常規(guī)毫秒量級(jí)的TE縮短至微秒量級(jí), 這樣便有可能直接得到10B的磁共振信號(hào)[18]. 目前國(guó)內(nèi)外UTE相關(guān)研究主要集中于骨皮質(zhì)及髓鞘定量成像[19-23], 可將磁共振濾波反投影數(shù)據(jù)采集及重建方法與UTE方法結(jié)合以提高空間及時(shí)間分辨率, 將多種骨皮質(zhì)UTE定量成像的方法用于10B成像.10B直接MRI的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是便于實(shí)現(xiàn)定量成像.10B的旋磁比為4.575 MHz/T,與1H的旋磁比差異較大, 所以10B的MRI圖像可以不受1H的影響, 從而可以通過(guò)數(shù)據(jù)分析得到準(zhǔn)確的10B定量信息.

目前常規(guī)MRI系統(tǒng)中的射頻系統(tǒng)產(chǎn)生和接收的射頻頻率范圍較窄, 不能覆蓋10B成像所用的頻率, 需要對(duì)常規(guī)MRI系統(tǒng)10B成像的射頻子系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn). MRI系統(tǒng)射頻接收電路一般采用超外差方式工作, 前置放大器輸出的信號(hào)進(jìn)入混頻器與MRI系統(tǒng)頻率合成器生成的本振信號(hào)混頻, 生成中頻信號(hào)進(jìn)入放大器進(jìn)行后續(xù)處理. 可以在常規(guī)MRI系統(tǒng)外配置一個(gè)專(zhuān)用于10B成像的頻率合成器, 生成適用于接收10B信號(hào)的本振信號(hào), 本振的頻率是中頻與10B的共振頻率之差, 此中頻信號(hào)進(jìn)入混頻器與前放輸入的信號(hào)混頻, 生成差頻分量與接收1H信號(hào)狀態(tài)下的中頻頻率相同, 這樣保證10B核與1H核信號(hào)的中頻頻率相同, 都可以被系統(tǒng)放大器接受, 與雙諧振MRI射頻接收線(xiàn)圈配合實(shí)現(xiàn)雙核素成像.

5 總 結(jié)

BNCT是一種可實(shí)現(xiàn)高選擇性殺傷癌細(xì)胞的放療方法, 而且毒副作用小、治療成本低. 為了推動(dòng)BNCT進(jìn)入臨床應(yīng)用, 需要在高靶向性含硼藥物、高適用性中子源及高精度功能影像引導(dǎo)等三個(gè)方面開(kāi)展研究工作. MRI引導(dǎo)是腫瘤放療的發(fā)展方向之一, 以UTE在體10B定量成像為基礎(chǔ), 實(shí)現(xiàn)MRI引導(dǎo)BNCT有較高的可行性. 目前仍然面臨的問(wèn)題包括:10B的UTE成像的脈沖序列設(shè)計(jì)、信號(hào)處理方法、MRI設(shè)備射頻系統(tǒng)改進(jìn)、常規(guī)高分辨率MRI圖像與10B定量圖像融合等.

另外10B 定量成像可以為下一步7Li 定量成像奠定基礎(chǔ). BNCT中10B(n, α)7Li核反應(yīng)所產(chǎn)生的每一個(gè)7Li反沖核都伴隨著2.31 MeV的能量釋放,所以7Li的定量成像可用于準(zhǔn)確計(jì)算放療的劑量分布, 進(jìn)一步提高BNCT的準(zhǔn)確性. 理論上7Li的核磁共振信號(hào)要強(qiáng)于10B的信號(hào), 但常規(guī)劑量BNCT產(chǎn)生的7Li濃度較低, 目前的MRI理論與技術(shù)水平尚難以實(shí)現(xiàn)7Li定量成像. 相信隨著MRI軟硬件水平的不斷提高, MRI功能影像引導(dǎo)的BNCT可以在不遠(yuǎn)的將來(lái)應(yīng)用于臨床, 為腫瘤患者提供精確治療服務(wù).