徐 斌，李陽(yáng)陽(yáng)

(1.河南省榮軍醫(yī)院藥劑科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管外科，河南 衛(wèi)輝 453100)

糖尿病足是糖尿病最嚴(yán)重和治療費(fèi)用最高的慢性并發(fā)癥之一，重者可以導(dǎo)致截肢和死亡[1]。據(jù)報(bào)道[2]我國(guó)糖尿病足平均患病率為4.1%，糖尿病患者截肢率為27.3%。糖尿病足患者多合并周圍神經(jīng)病變、下肢血管病變，導(dǎo)致皮膚局部組織缺血缺氧，從而引起潰瘍的發(fā)生。糖尿病足潰瘍主要以神經(jīng)缺血性為主，其中40%～80%的潰瘍合并不同程度的感染[3]。糖尿病足感染多因血糖控制不佳、皮膚潰瘍、微循環(huán)障礙，抗菌藥物到達(dá)感染部位的效果欠佳。隨著臨床上廣譜抗菌藥物的應(yīng)用、患者院外抗菌藥物的不合理使用，病原菌的分布及構(gòu)成比也發(fā)生了變化，其耐藥性也在逐漸上升。為探討糖尿病足感染患者多重耐藥菌分布特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素，為臨床經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物提供有力依據(jù)，以期提高本類疾病感染的治愈率、降低患者截肢率、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017 年1 月至2020 年11 月河南省榮軍醫(yī)院收治的糖尿病足感染且分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性患者69 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際糖尿病足工作組制定的《糖尿病足感染診斷與治療指南(2019 版)》中糖尿病足感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的患者；②糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征、低血糖昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥患者；③合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、結(jié)核病等慢性消耗性疾病患者。

1.2 方法多重耐藥菌判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：一種微生物同時(shí)對(duì)三類或三類以上抗菌藥物出現(xiàn)耐藥，則可認(rèn)定為多重耐藥菌。查閱所納入患者的病歷資料，收集各項(xiàng)臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、血壓、血脂、足部傷口標(biāo)本的病原菌檢測(cè)結(jié)果、抗菌藥物的使用情況、是否有神經(jīng)及大血管病變、是否合并其他糖尿病慢性并發(fā)癥(糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變)、足部潰瘍的數(shù)量、同一潰瘍面的住院次數(shù)、是否有骨髓炎、是否有神經(jīng)缺血性傷口、是否有低蛋白血癥。資料收集完畢后，對(duì)所有資料進(jìn)行匯總、錄入并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，分析糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者出現(xiàn)MDROs感染的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，使用M(Q1，Q3)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)MDROs感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性兩組患者臨床資料比較糖尿病足感染且分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性患者69 例，其中男50例，女19 例，年齡35～90 歲[(66.03±12.56) 歲]，糖尿病病程1～40 年[(12.27±9.09) 年]。多重耐藥菌(MDROs)組感染39 例(56.52%)，敏感菌組感染30 例(43.48%)，兩組患者在性別、年齡、糖尿病病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者M(jìn)DROs檢出率及分布MDROs組共分離出39 株MDROs，依次為金黃色葡萄球菌18株(46.15%)、腸桿菌科12株(30.77%)、銅綠假單胞菌3株(7.69%)、表皮葡萄球菌3株(7.69%)、不動(dòng)桿菌屬2株(5.13%)、鏈球菌屬1株(2.56%)。

2.3 主要MDROs對(duì)抗菌藥物的耐藥率藥敏結(jié)果顯示，革蘭氏陽(yáng)性菌以金黃色葡萄球菌為主，對(duì)青霉素G、克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、克林霉素等耐藥嚴(yán)重，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧等較為敏感。革蘭氏陰性菌以腸桿菌科為主，對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥嚴(yán)重，對(duì)替卡西林/棒酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢吡肟等較敏感，見(jiàn)表2。

表2 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者主要MDROs對(duì)抗菌藥物的耐藥率

2.4 MDROs組與敏感菌組相關(guān)因素比較與敏感菌組比較，MDROs組高膽固醇(>5.2 mmol/L)、既往抗菌藥物暴露史(入院前6 個(gè)月內(nèi))、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經(jīng)缺血性傷口例數(shù)均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者發(fā)生MDROs感染情況比較 [n(%)]

2.5 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者M(jìn)DROs感染的多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高膽固醇血癥、既往抗菌藥物暴露史、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經(jīng)缺血性傷口是引起患者發(fā)生MDROs感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者發(fā)生MDROs感染多因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者M(jìn)DROs分布特點(diǎn)及耐藥性分析糖尿病足是指糖尿病患者踝關(guān)節(jié)以下的皮膚及其深層組織破壞，常合并感染和(或)下肢不同程度的動(dòng)脈閉塞癥，嚴(yán)重者累及肌肉和骨組織[6]。糖尿病患者中約有6.3%伴有足部病變[7]。糖尿病足患者多存在免疫力降低，皮膚軟組織破壞，病原菌易定植于病變組織引發(fā)感染，相關(guān)研究顯示，感染時(shí)導(dǎo)致糖尿病足患者足部壞疽、病情惡化的重要危險(xiǎn)因素，積極防治感染對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義[8]。糖尿病足感染患者中，截肢已成為最嚴(yán)重的不良預(yù)后之一。一項(xiàng)大型前瞻性研究對(duì)糖尿病足潰瘍感染患者一年后的隨訪中報(bào)道，潰瘍僅治愈了46%，有10%再次復(fù)發(fā)，有17%下肢截肢，有6%下肢血運(yùn)重建，有15%死亡[9]。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，臨床上細(xì)菌耐藥性也愈來(lái)愈嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，糖尿病足感染且分泌陽(yáng)性患者分布情況為MDROs感染陽(yáng)性者39 例，分離出病原菌39 株，其中革蘭氏陽(yáng)性菌占比56.40%，革蘭氏陰性菌占比43.60%。藥敏結(jié)果顯示，革蘭氏陽(yáng)性菌以金黃色葡萄球菌為主，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[3，10，11]，對(duì)青霉素G、克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、克林霉素等耐藥嚴(yán)重，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧等較為敏感。革蘭氏陰性菌以腸桿菌科為主，與文獻(xiàn)報(bào)道有一定差異，主要原因?yàn)榻陙?lái)廣譜抗菌藥物特別是第三代頭孢菌素的廣泛應(yīng)用，第三代頭孢菌素的抗菌譜主要針對(duì)G-菌，此種選擇性壓力導(dǎo)致產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) 腸桿菌比例不斷攀升[12，13]；對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥嚴(yán)重，對(duì)替卡西林/棒酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢吡肟等較敏感。

3.2 糖尿病足感染且分泌物陽(yáng)性患者M(jìn)DROs危險(xiǎn)因素分析多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高膽固醇、既往抗菌藥物暴露史、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經(jīng)缺血性傷口是引起患者發(fā)生MDROs感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。既往抗菌藥物暴露史、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經(jīng)缺血性傷口與文獻(xiàn)報(bào)道[14]一致，高膽固醇血癥與文獻(xiàn)報(bào)道有一定差異，是本研究新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因在于此類報(bào)道較少，研究?jī)?nèi)容未納入膽固醇所致，為以后的研究提供了新的思路。膽固醇不僅可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成，還可促進(jìn)動(dòng)脈鈣化。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化累及下肢動(dòng)脈時(shí)，可致動(dòng)脈狹窄或閉塞形成下肢動(dòng)脈閉塞[15]。膽固醇是糖尿病患者足部病變加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)血脂紊亂糖尿病足患者的疾病變化可能起到早期預(yù)警作用[16]。因此在糖尿病足早期及時(shí)對(duì)血脂進(jìn)行干預(yù)，以減少足部MDROs感染的發(fā)生。糖尿病足感染患者，由于部分患者用藥依從性較差，院外長(zhǎng)期不規(guī)范使用抗菌藥物，抗菌藥物治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)不僅增加成本及藥物不良反應(yīng)，而且增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)耐藥基因的突變，從而加速細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生；治療時(shí)間過(guò)短又可能增加感染復(fù)發(fā)概率。把握足部感染患者抗菌藥物治療的最佳療程和最佳停藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要[17]。因此，合理使用抗菌藥物至關(guān)重要，不僅僅局限在臨床治療的過(guò)程，而應(yīng)在抗菌藥物使用的整個(gè)過(guò)程當(dāng)中得到規(guī)范，提高臨床重視度、患者用藥依從性，以期減少多重耐藥菌的產(chǎn)生。糖尿病潰瘍多發(fā)生于足部，是由于骨骼結(jié)構(gòu)變化引起的受力不均、周圍神經(jīng)病變、缺血以及感染等因素共同作用導(dǎo)致的足部難愈性創(chuàng)面，潰瘍可深達(dá)肌肉及骨骼，嚴(yán)重者可導(dǎo)致壞疽[18]。長(zhǎng)期高糖環(huán)境的刺激導(dǎo)致細(xì)胞功能發(fā)生改變，從而影響創(chuàng)面愈合，形成慢性潰瘍[19]。同一潰瘍面反復(fù)住院的患者，由于出現(xiàn)反復(fù)感染、傷口清創(chuàng)等操作，會(huì)增加潰瘍交叉感染的可能性，同一潰瘍面經(jīng)抗菌治療后可能會(huì)有部分耐藥菌產(chǎn)生，交叉感染后會(huì)助長(zhǎng)耐藥菌的生長(zhǎng)[20]。因此，加強(qiáng)無(wú)菌操作、嚴(yán)格落實(shí)MDROs患者隔離措施，減少交叉感染的發(fā)生。神經(jīng)缺血性傷口是指微循環(huán)障礙導(dǎo)致局部組織缺血缺氧、神經(jīng)病變、軟組織出現(xiàn)潰爛[10]。由于局部血液循環(huán)差，抗菌藥物在傷口處難以形成有效的抗菌濃度，影響臨床治療效果，也增加MDROs產(chǎn)生的概率[21]?？股芈?lián)合骨水泥注射治療可以為糖尿病足臨床治療提供一種新思路[22]。有報(bào)道稱，抗生素骨水泥主要指抗生素藥物和骨水泥融合體，可發(fā)揮良好抗感染功能，并且機(jī)械強(qiáng)度高，局部缺血不會(huì)影響到治療效果[23]。

綜上所述，針對(duì)糖尿病足感染患者，可參考研究結(jié)果經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，然后根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感、窄譜、足療程的抗菌藥物，院外治療應(yīng)注重患者用藥依從性。除了合理選用抗菌藥物，還應(yīng)采取綜合治療，局創(chuàng)面給予清創(chuàng)、手術(shù)、足部知識(shí)健康教育等相關(guān)措施[24]。臨床可根據(jù)多因素研究結(jié)果，早期識(shí)別和及時(shí)有效進(jìn)行糖尿病足的危險(xiǎn)因素干預(yù)，以提高臨床療效。