牛津洋，王以鋒，陳 艷

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院婦科，四川 攀枝花 617067)

子宮肌瘤在我國發(fā)生率較高，該病為子宮平滑肌組織增生形成的良性腫瘤，多發(fā)生于30～50歲的女性。其發(fā)病機制尚未明確，但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤的發(fā)生與遺傳、激素水平、血管內(nèi)皮生長因子水平等因素有關(guān)[1，2]。近年來，相關(guān)文獻報道，子宮肌瘤發(fā)病過程中雌激素、孕激素發(fā)揮了重要作用[3]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又稱血管通透因子，對肌瘤的生長發(fā)揮作用[4，5]。米非司酮為臨床用于避孕、藥物流產(chǎn)、輔助治療宮外孕、終止妊娠的常用藥，其用于治療子宮肌瘤的相關(guān)研究較多，但關(guān)于何種劑量米非司酮治療子宮肌瘤對患者激素水平、VEGF水平的抑制作用較好，及藥物的安全性研究相對較少。本研究旨在探討不同劑量米非司酮治療對子宮肌瘤患者激素水平和VEGF的影響，并對不同劑量的臨床療效進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2021年1月在我院治療的子宮肌瘤患者138例，納入標準：①經(jīng)B超檢提示：子宮增大輪廓變異、肌層回聲不均勻、肌瘤變性等征象，均伴有不同程度的痛經(jīng)、貧血、月經(jīng)過多癥狀，結(jié)合婦科檢查確診為子宮肌瘤[6]；②子宮肌瘤最大直徑10 cm；③不伴其他部位惡性腫瘤者；④臨床資料完整；⑤患者均簽署知情同意書。排除標準：①伴有宮頸、子宮、附件其他腫瘤或病變。②米非司酮禁忌證者。③納入研究2個月內(nèi)，服用過激素類藥物治療者。④嚴重精神疾患無法配合隨訪者。根據(jù)治療劑量不同分為A組70例(大劑量米非司酮治療)與B組68例(小劑量米非司酮治療)，A組年齡30～69歲[(47.35±5.14)歲]，多發(fā)子宮肌瘤21例、單發(fā)子宮肌瘤49例；B組年齡32～70歲[(47.46±5.20)歲]，多發(fā)子宮肌瘤17例、單發(fā)子宮肌瘤51例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。該研究符合醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(PZHZXYY-2018-013)

1.2 方法兩組患者均服用高蛋白、高熱量、高維生素飲食，糾正貧血治療，保持陰道清潔。A組采用大劑量米非司酮(北京法莫斯達制藥科技有限公司；國藥準字H20143063)治療，每日服用1次(服用時間為晚上睡前，單次服用劑量24 mg，總劑量為360 mg)，持續(xù)服用半個月。B組治療方案：小劑量米非司酮治療，每日服用1次(服用時間為晚上睡前，單次服用劑量12 mg，總劑量為360 mg)，持續(xù)服用1個月。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效[7]顯效：臨床癥狀(痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂等)消失，子宮、子宮肌瘤大小與治療前比較，明顯的減小。有效：子宮和子宮肌瘤大小較治療前有所減小，臨床癥狀基本消失。無效：未達到上述療效即為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2血清指標 兩組治療前1天及治療結(jié)束后，空腹狀態(tài)下靜脈抽血3 ml，持續(xù)5分鐘分離血清及血漿，樣本置于-20 ℃下保存待檢。放射免疫法測定兩組血清中卵泡刺激激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌激素(estrogen，E2)、孕酮(progesterone，P)水平，并進行比較。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(酶標儀為Biocell HT 2)血清VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)的濃度變化情況。檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3子宮肌瘤變化情況 治療前后，兩組患者均行腹部B超檢查，觀察并記錄子宮體積、子宮肌瘤體積變化情況。

1.3.4用藥安全性 觀察兩組患者治療過程中肝腎功能指標異常、皮疹、腹痛、惡心嘔吐、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生情況。如有發(fā)生將結(jié)果記錄在不良事件/嚴重不良事件病例報告表中。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。激素水平、血管生成因子濃度、治療前后子宮肌瘤變化情況等計量資料以均數(shù)±標準差描述，比較采用t檢驗；臨床療效、用藥安全性等計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者組臨床療效比較兩組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.746，P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者激素(FSH、LH、E2、P)水平比較與治療前比較，兩組患者治療后FSH、LH、E2、P水平均明顯下降，B組下降幅度大于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后激素水平比較

2.3 兩組患者VEGF、VEGFR-2濃度變化治療后，兩組VEGF、VEGFR-2水平均明顯降低，B組VEGF、VEGFR-2水平顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血管生成因子濃度變化 (pg/ml)

2.4 兩組患者子宮平均體積、子宮肌瘤平均體積變化比較治療后，兩組患者子宮平均體積、子宮肌瘤平均體積均顯著縮小，B組縮小面積明顯大于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者子宮平均體積、子宮肌瘤平均體積變化比較 (cm3)

2.5 兩組患者安全性比較A組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著高于B組(χ2=4.267，P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者安全性比較 [n(%)]

3 討論

子宮肌瘤多發(fā)生于育齡期的女性，有部分患者子宮肌瘤會凸向?qū)m腔生長，就可以影響到月經(jīng)，可以導(dǎo)致月經(jīng)量增多，月經(jīng)時間延長，嚴重者也會因為失血量比較多，出現(xiàn)貧血的現(xiàn)象，危害女性健康[8，9]。

Benard等[10]報道，采用不同劑量的米非司酮子治療宮肌瘤，所得到的治療療效也不同。Purdy等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不論是使用25 mg的米非司酮還是使用50 mg的米非司酮治療子宮肌瘤，患者子宮及子宮肌瘤的體積均會明顯減少，且兩組患者在縮小子宮肌瘤體積方面無明顯差異。本研究中，大劑量及小劑量米非司酮治療的子宮肌瘤患者總有效率相近，且均在80%以上，可見不論何種劑量米非司酮治療子宮肌瘤均可有效控制病情，這與既往文獻報道結(jié)果一致[12]。

目前，臨床對于子宮肌瘤的發(fā)病原因尚未完全明確，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤的發(fā)生與激素水平紊亂有關(guān)，該病的發(fā)展與患者體內(nèi)長期保持高水平孕激素與雌激素存在一定關(guān)系[13]。米非司酮是一種類固醇類的抗孕激素制劑，發(fā)揮抑制孕激素、肌瘤生長的作用，對下丘腦一垂體一卵巢軸起負反饋作用，抑制FSH分泌，下調(diào)雌激素水平，LH水平保持在卵泡期水平，排卵被抑制，孕激素水平下降，使肌瘤的生長受到抑制[14，15]。本研究中，予以單次劑量為12 mg的米非司酮治療的患者激素指標下降幅度較為理想，可見小劑量米非司酮治療對患者各項激素指標水平影響更大。

臨床治療子宮肌瘤患者使用米非司酮的劑量5～50 mg/d[16，17]，關(guān)于何種劑量治療子宮肌瘤可體現(xiàn)最佳治療療效，至今尚無明確定論。也有研究發(fā)現(xiàn)，若米非司酮的使用劑量為5 mg/d，臨床療效較差[19]。VEGF是主要的血管生成促進因子，在子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展中起核心的作用。相關(guān)研究報道，VEGF及其受體VEGFR-2水平與子宮肌瘤的發(fā)生密切相關(guān)，VEGF與VEGFR-2水平呈正相關(guān)[20]。筆者比較兩種治療方案(小劑量米非司酮12 mg/d vs大劑量米非司酮24 mg/d)對子宮肌瘤患者VEGF、VEGFR-2的影響，發(fā)現(xiàn)采用小劑量米非司酮治療后，患者VEGF、VEGFR-2水平下降更為顯著，這一研究結(jié)果與Mader 等[21]報道結(jié)果一致。考慮為小劑量米非司酮治療可促進細胞組織愈合，且治療療程較長，藥物能持續(xù)抑制VEGF、VEGFR-2表達，以促進子宮肌瘤萎縮甚至凋亡，使平均體積、子宮肌瘤平均體積明顯縮小，提高臨床效果。筆者還發(fā)現(xiàn)，使用大劑量米非司酮治療的患者發(fā)生肝腎功能指標異常、皮疹、惡心嘔吐等風險更高，提示小劑量米非司酮治療的安全性更高。

綜上所述，大劑量或小劑量米非司酮治療子宮肌瘤均可體現(xiàn)一定治療療效，但小劑量米非司酮治療更有利于抑制患者激素水平及血管內(nèi)皮生長因子表達，且安全性更高。