夏 川，楊 云，郭海軍

(四川護(hù)理職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川省第三人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610100)

膀胱癌(bladder cancer，BC)是我國發(fā)病率最高的泌尿系統(tǒng)腫瘤[1]。臨床上分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)。膀胱癌患者中75%～85%為NMIBC，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切(TURBT)結(jié)合術(shù)后膀胱藥物灌注是目前所推薦的NMIBIC治療方法[2]，術(shù)后膀胱灌注不僅可殺死膀胱內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞，而且可控制或消除肉眼難以發(fā)現(xiàn)的原位癌及癌前病變，有助于降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展[3]。研究表明膀胱內(nèi)藥物灌注的保持時間與膀胱癌復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，化療藥物在膀胱灌注后至少需在膀胱內(nèi)保留30分鐘以上[4]，TURBT術(shù)后膀胱創(chuàng)面和藥物灌注誘發(fā)的以膀胱過度活動癥(OAB)為主的下尿路癥狀對膀胱藥物灌注保持時間有較大影響，以往改善TURBT術(shù)后膀胱藥物灌注保持時間多強(qiáng)調(diào)膀胱灌注操作技巧和灌注前準(zhǔn)備。本文聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛用于女性非肌層浸潤膀胱癌患者，以評估其改善術(shù)后膀胱藥物灌注保持時間和下尿路癥狀的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2020年8月我院治療的40例NMIBC女性患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床和病理診斷NMIBC，并且影像學(xué)檢查未見上尿路腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，單發(fā)或多發(fā)膀胱腫瘤，采用TURBT術(shù)式。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他膀胱疾病或(和)尿道疾病者；不能采用TURBT手術(shù)方式或術(shù)中發(fā)生膀胱穿孔并發(fā)癥；術(shù)前膀胱過度活動癥評分(OABSS)≥5分；未能完成膀胱灌注療程及隨訪者；膀胱癌同時進(jìn)行免疫治療；對索利那新或(和)鹽酸坦索羅辛藥物過敏。年齡50～81歲，其中單發(fā)腫瘤23例，多發(fā)腫瘤17例，按照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：T1期低級別11例，T1期高級別29例，所有病例由同組醫(yī)生實施TURBT術(shù)，術(shù)中肉眼觀察、術(shù)后病理檢查證實為非肌層浸潤尿路上皮癌。利用SPSS 22.0軟件，按1∶1比例確定分組，列出隨機(jī)分組序號和隨機(jī)數(shù)字，在接診患者滿足入組條件后隨機(jī)入組。將患者分為試驗組(索利那新組聯(lián)合鹽酸坦索羅辛治療)和對照組(鹽酸坦索羅辛治療)各20例，兩組年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、病理分期、術(shù)前OABSS評分等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法在常規(guī)完成TURBT術(shù)后第一日開始藥物治療，試驗組口服索利那新[安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140096]5mg，每日1次，鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊[安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000681]0.2 mg，每日1次。對照組口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg，每日1次，用藥至術(shù)后6周。膀胱灌注藥物為吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105)1.4 g+50 ml 0.9%氯化鈉注射液，術(shù)后24小時完成即刻灌注，術(shù)后1周開始誘導(dǎo)灌注，每周1次，共6次，維持灌注每4周1次至1年。

1.3 觀察指標(biāo)①膀胱藥物灌注保持時間；記錄術(shù)后24小時及1、2、3、4、5、6周膀胱藥物灌注保持時間。②OABSS評分：分別在術(shù)后1、2、3、4、5、6周進(jìn)行OABSS評分。③不良反應(yīng)：記錄用藥治療周期內(nèi)頭暈、低血壓、心動過速、口干、便秘、尿潴留發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析及LSD-t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組膀胱藥物灌注保持時間比較試驗組術(shù)后24小時和1～4周膀胱藥物灌注保持時間均高于對照組(P<0.05)，分別在術(shù)后2周和4周達(dá)到1小時和2小時的膀胱灌注維持時間，而對照組在術(shù)后3周和5周達(dá)到膀胱灌注藥物保持1小時和2小時，兩組術(shù)后5、6周時膀胱藥物灌注保持時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組膀胱藥物灌注保持時間比較 (min)

2.2 兩組膀胱灌注后OABSS評分比較兩組術(shù)前OABSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組術(shù)后1～5周OABSS評分低于對照組(P<0.05)，兩組術(shù)后6周OABSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組OABSS評分比較 (分)

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組頭暈、低血壓、心動過速、口干、便秘、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

TURBT術(shù)為NMIBC的常用手術(shù)方式，高臨床分期、多發(fā)腫瘤、低分化等為術(shù)后再次復(fù)發(fā)的獨立危險因素[5]，但術(shù)后膀胱藥物灌注是預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的重要措施[6]。吉西他濱具有全身吸收較少、血漿藥物濃度低和患者耐受性較好的特點，是一種臨床常用的膀胱灌注化療藥物[7]。在TURBT術(shù)后即刻灌注吉西化濱能降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于羥基喜樹堿等藥物[8，9]。膀胱化療藥物灌注的局部不良反應(yīng)較全身反應(yīng)更為常見[10]，女性膀胱癌患者術(shù)后膀胱手術(shù)創(chuàng)面刺激、術(shù)前并存糖尿病、高齡等多因素協(xié)同化療藥物引發(fā)下尿路癥狀，尤其以O(shè)AB為突出表現(xiàn)，降低術(shù)后膀胱灌注的依從性，影響膀胱癌的手術(shù)治療效果。除選擇較低不良反應(yīng)的灌注化療藥物和優(yōu)化灌注措施外，研究還發(fā)現(xiàn)索利那新能有效改善膀胱灌注引發(fā)的尿路刺激征[11]。為減少性別、腫瘤分期的影響，本研究設(shè)計了聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛用于女性非肌層浸潤膀胱癌TURBT術(shù)后患者，選擇吉西他濱為灌注藥物，評估其改善膀胱藥物灌注的有效性和安全性。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，索利那新聯(lián)合鹽酸坦索羅辛能有效改善術(shù)后吉西他濱膀胱藥物灌注保持時間。試驗組在術(shù)后24小時和1～4周的膀胱藥物灌注保持時間均優(yōu)于對照組，分別在術(shù)后2周和4周達(dá)到1小時和2小時的膀胱灌注維持時間，而對照組在術(shù)后3周和5周達(dá)到膀胱灌注藥物保持1小時和2小時，兩組在術(shù)后4周內(nèi)的膀胱藥物灌注保持時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后5、6周時兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管加強(qiáng)灌注前后的全程管理能改善膀胱灌注的滿意度和依從性，但需投入大量人力和優(yōu)化流程設(shè)計[12]，本研究發(fā)現(xiàn)通過藥物的聯(lián)合應(yīng)用同樣能明顯改善膀胱灌注效果。兩組OABSS術(shù)前評分無明顯差異，試驗組在術(shù)后1、2、3、4、5周各時間點能明顯降低OABSS評分，在術(shù)后6周時兩組OABSS評分無明顯差異，推測術(shù)后膀胱創(chuàng)面愈合時間在4周以上，手術(shù)創(chuàng)面刺激對OABSS評分有較大影響，聯(lián)合用藥能改善患者膀胱灌注后化學(xué)性膀胱炎的OAB癥狀，因而在術(shù)后6周創(chuàng)面愈合時兩組獲得無明顯差異的臨床效應(yīng)。同時，聯(lián)合用藥的試驗組與單一用藥的對照組在用藥周期內(nèi)不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合用藥的臨床安全性與單一用藥一致，在臨床獲益同時不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

鹽酸坦索羅辛能高選擇性阻斷膀胱頸、后尿道平滑肌中α1受體，降低張力而有助于排尿，而且通過松弛膀胱逼尿肌提升膀胱容量和儲尿能力，常用于女性膀胱過度活動癥治療[13]。索利那新具有對M3受體的高選擇性，用藥后能改善膀胱順應(yīng)性、逼尿無抑制收縮次數(shù)、膀胱初次排尿感、最大膀胱容量、最大尿流率等多項指標(biāo)[14]。索利那新和鹽酸坦索羅辛由于作用途徑不同，聯(lián)合用藥后其改善儲尿期癥狀的臨床效應(yīng)要優(yōu)于單一用藥。由于女性患者通常不存在尿流梗阻因素，下尿路癥狀中的尿急、尿頻等OAB癥狀為影響膀胱化療藥物灌注保持時間的重要因素，本研究選擇術(shù)前OABSS評分小于5分的女性非肌層浸潤膀胱癌患者，以評價聯(lián)合用藥的臨床效果。以往研究發(fā)現(xiàn)索利那新能降低老年女性膀胱癌患者膀胱灌注后OABSS評分，提高了生活質(zhì)量，但對可能影響膀胱灌注效果的膀胱灌注保持時間與索利那新之間的關(guān)系未做深入研究[15]，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛除能改善膀胱灌注期間以O(shè)AB為主的下尿路癥狀外，也能快速達(dá)到吉西他濱灌注所需要的1小時到2小時的膀胱灌注保持時間，有助于術(shù)后按化療藥物要求完成膀胱灌注和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。由于未納入男性非肌層浸潤膀胱癌病例，聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛在男性是否達(dá)到同樣研究結(jié)果，尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，聯(lián)合索利那新和鹽酸坦索羅辛能改善女性非肌層浸潤膀胱癌患者術(shù)后膀胱灌注保持時間，迅速達(dá)到膀胱藥物灌注保持時間要求和改善OABSS評分，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，有助于提高術(shù)后膀胱藥物灌注依從性。