王圣松， 萬慧娟,2， 胡文瀚， 鄭 重， 周 峰， 桑 林， 張 凱， 張建國， 邵曉秋

睡眠相關過度運動癲癇(sleep-related hypermotor epilepsy，SHE)，曾命名為夜發(fā)額葉癲癇[1]。是一種發(fā)作主要出現在睡眠中的局灶性癲癇，發(fā)作頻繁，通常每晚數次，可成簇發(fā)作[2]。頭部影像學及腦電圖陽性率低[3]，診斷主要依賴于病史和癲癇發(fā)作時的視頻記錄[2]。SHE的病因包括遺傳性和結構性。目前已有多種不同的相關基因突變的報道，如CHRNA4、CHRNA2、KCNT1、NPRL3等[2]。

在新診斷的癲癇患者中，49.4%存在注意力和執(zhí)行功能障礙，47.8%存在記憶障礙[4]。KCNT1突變的SHE家系患者有智力及精神障礙的報道[5]。部分小樣本的研究對CHRNA4基因突變ADSHE人群進行神經心理學評估,但對于總體SHE人群的神經心理學研究較少[6]。SHE好發(fā)于兒童期[2]，控制不佳的癲癇發(fā)作，會對認知和行為產生有害影響，特別是對于仍處于發(fā)育中的大腦[7]?；诖?，本研究對SHE患者的臨床資料、腦電圖特征進行了回顧性分析，旨在探討SHE患者神經心理損害的相關危險因素。

1 材料和方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)納入2015年5月-2019年5月在首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院癲癇中心及天壇-豐臺醫(yī)療聯盟癲癇中心診治的68例經VEEG記錄的(確診)睡眠相關過度運動癲癇患者。入選標準：(1)主要基于臨床病史，并通過視頻腦電圖 (video electroencephalogram,VEEG) 記錄到睡眠期與明確的癲癇樣放電相關的過度運動發(fā)作或記錄到發(fā)作間期癲癇樣異常相關的過度運動發(fā)作。診斷要點參照2014年的“博洛尼亞共識會議[2]”，符合下列特征中一項或以上：①發(fā)作突發(fā)突止，時間短暫(<2 min)，為高度個體化的刻板運動模式;②表現為劇烈的過度運動特征(如肢體踢打或甩臂，身體搖擺、扭動、翻滾)；不對稱強直性或肌張力障礙，常伴過度運動;③常伴有植物神經癥狀、發(fā)聲、情感變化和面部表情變化;④發(fā)作前可伴突然的覺醒或明顯先兆，發(fā)作時可有意識保留。(2)75%的發(fā)作處于睡眠期的患者。排除標準：(1)VEEG不能提供完整視頻及腦電圖資料者；(2)病史不完善不能評估神經心理者;(3)服用妥泰且入院后未停用妥泰3 d以上者(考慮到抗癲癇藥物中妥泰對神經心理學測試的影響[8]，故排除)；(4)合并其他疾病可導致神經心理損害者(如神經系統(tǒng)變性疾病等)。所有病例均得到兩位癲癇專業(yè)醫(yī)師的確認。

1.2 研究方法

1.2.1 患者的臨床資料收集 包括一般資料如年齡、性別、起病年齡；受教育程度(分為文盲、小學程度、中學程度及以上)；發(fā)作期及發(fā)作間期的腦電圖特征分析；其他臨床信息包括癲癇發(fā)作癥狀持續(xù)時間、過度運動發(fā)作均處在睡眠期、發(fā)作是否合并局灶性進展為雙側強直-陣攣發(fā)作(Focal to bilateral tonic-clonic seizure,FBTCS)、發(fā)作頻率(分為每日多次～每日1次和每周1次～每月1次兩組)、癲癇家族史、潛在腦部疾患(包括MRI異常、出生缺氧史、神經系統(tǒng)查體陽性體征中其中一項)；目前服用抗癲癇藥(anti-epileptic drugs，AEDs)數量；部分患者行ADSHE相關基因檢測。

1.2.2 頭皮VEEG監(jiān)測 所有患者均進行非侵入性VEEG監(jiān)測，清洗頭皮后參照EEG國際10～20標準，使用日本Nihon Kohden株式會社生產的1200C型腦電圖儀，并同步記錄心電圖及肌電圖。記錄清醒期和睡眠期，記錄時間1 h～4 d，并包括患者至少1次睡眠相關的過度運動發(fā)作。記錄參數：采樣率最低500 Hz，高頻濾波120 Hz，低頻濾波0.30 Hz，頭皮電阻不超過5 kΩ。由兩位獲得中國抗癲癇協(xié)會認證的腦電圖醫(yī)師獨立分析發(fā)作間期及發(fā)作期的異常放電，對不一致的結果討論并達成共識。

1.2.3 腦電圖分析 重新判讀所有患者的腦電圖，著重分析發(fā)作間期腦電圖：(1)發(fā)作間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges,IEDs)；(2)若IEDs在睡眠期較清醒期多，則定義為IEDs睡眠期占優(yōu)；(3)腦波的分布方式分為：局灶性(異常波形局限于1～2個頭皮電極)、腦區(qū)性(異常波形累及≥3個頭皮電極)、一側性(異常波形累及一側大腦半球的多個頭皮電極)、雙側性/廣泛性(異常波形累及的頭皮電極為雙側大腦半球的多個區(qū)域并相對廣泛分布)、多灶性(在兩個或兩個以上不相鄰部位，且不在同時間出現的異常腦波)。分析發(fā)作期腦電圖的發(fā)作起始部位、波形、發(fā)作持續(xù)時間。

1.2.4 神經心理學評估 16歲以上患者采用中國修訂韋氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised of China，WAIS-RC)[9]檢測、6～16歲患者采用韋氏兒童智力量表第四版(Wechsler Intelligence Scale for Children-Fourth Edition，WISC-Ⅳ)2008年的 WISC-Ⅳ中文版[10]檢測，<90分為低于平常，即合并智能損害；對于能配合的患者，采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State test，MMSE)評估認知，以<27分定義為認知功能障礙，并根據受教育程度調整評分標準，若文盲以<17分、小學程度以<20分，中學程度以<24分定義為認知功能障礙[11]。將神經心理學評估中韋氏智力量表評分低于平常和(或)MMSE評分為認知障礙的患者歸為神經心理損害組。

2 結 果

2.1 不同神經心理組臨床資料比較 本研究共納入68例符合入排標準的SHE患者，患者的平均年齡為(23.9±10.6)，范圍4～61歲，其中52例男性(76.5%)。分為神經心理損害組31例(45.6%)，無神經心理損害組37例(54.4%)，兩組間年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義，組間均衡可比；神經心理損害組患者起病年齡較低，發(fā)作頻率較高，存在IEDs睡眠期占優(yōu)和潛在腦部疾患的患者比例較高(P<0.05)；兩組間受教育程度、IEDs、IEDs多灶性分布、過度運動發(fā)作均處在睡眠期、FBTCS、家族史的比例及癲癇發(fā)作癥狀持續(xù)時間、目前服用AEDs數量的比較上無顯著差異(P>0.05)(見表1)。

表1 研究對象的人口統(tǒng)計學、臨床特征和腦電圖特點比較

2.2 多因素Logistic回歸分析結果 將基線分析中有統(tǒng)計學差異的變量納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示IEDs睡眠期占優(yōu)、較高的發(fā)作頻率是SHE患者神經心理損害的危險因素(P<0.05)；起病年齡高是SHE患者神經心理損害的保護因素(起病年齡低是危險因素)(P<0.05)；潛在腦部疾患對神經心理損害的影響未達到統(tǒng)計學意義(P<0.07)(見表2)。

表2 SHE患者神經心理損害的單因素及多因素Logistic回歸分析

3 討 論

我們的研究顯示，45.6%的患者存在智力或認知功能損害，統(tǒng)計學分析表明，IEDs睡眠期占優(yōu)、起病年齡低、較高的發(fā)作頻率(每日多次～每日1次)是SHE患者神經心理損害的獨立危險因素。

SHE作為一種獨特的局灶性癲癇，發(fā)作主要出現于睡眠中，且常合并更多的微覺醒[12]。眾所周知，睡眠可以重新激活神經元的學習活動，并進行記憶的再處理和鞏固[13]。一項難治性局灶性癲癇患者的前瞻性研究發(fā)現，癲癇所導致的睡眠質量破壞會使記憶力和執(zhí)行功能受損[14]。夜間癲癇樣放電頻繁的兒童的記憶力受損，癲癇患者夜間的IEDs通常發(fā)生在慢波睡眠期間，可能會干擾此睡眠階段發(fā)生的神經可塑性改變并破壞睡眠記憶鞏固[15,16]。一項對于局灶性癲癇患者的高密度腦電圖研究也提示，發(fā)生在睡眠中的頻繁IEDs破壞了睡眠的自我調節(jié)機制，導致白天的學習能力下降及認知損害[17]。這些研究均支持我們的發(fā)現，IEDs睡眠期占優(yōu)是SHE患者神經心理損害的危險因素。

我們的結果表明，起病年齡低是SHE患者神經心理損害的危險因素，這一發(fā)現在很大程度上與先前的研究一致[18,19]。Berg[19]等發(fā)現，早期發(fā)病的癲癇兒童中41.7%伴不同程度的認知功能障礙，如發(fā)育遲緩、語言及學習能力障礙等。Berl[18]等認為癲癇兒童較正常兒童更難集中注意力，發(fā)病年齡越早的兒童運動速度越慢。一項基于社區(qū)人群的前瞻性隊列研究也發(fā)現，癲癇發(fā)作控制不佳會損害認知功能，特別是嬰兒期癲癇患者，而起病年齡的增加，癲癇發(fā)作控制不佳對認知的影響逐漸減小[7]。SHE患者中，發(fā)作頻率高的患者的神經心理量表測試結果更差[6]。癲癇發(fā)作的控制可以改善認知功能和生活質量[20]。我們的研究得出類似的結論，較高的發(fā)作頻率也是SHE患者神經心理損害的危險因素。

Licchetta[6]等對SHE患者的研究發(fā)現，潛在腦部疾患(MRI異常、出生缺氧史、神經系統(tǒng)查體陽性體征)與智力損傷正相關。在本組患者中也發(fā)現，合并神經心理損害的患者組中存在潛在腦部疾患的比例高，雖然在多因素回歸模型中未達到統(tǒng)計學意義，但仍不能排除存在潛在腦部疾患對于SHE患者智力或認知功能的影響。仍需在更大樣本量的縱向研究中進一步探究其關聯。

本研究仍存在一定的局限，一是本研究中45.6%的患者存在智力或認知功能損害，比既往研究低(53.3%)[6]，其原因可能在于回顧性研究的限制，并未進行多領域的神經心理學測試，不能發(fā)現部分無主觀神經心理損害的患者的細微神經心理變化。二是本研究基因檢查的比例不高。由于兩組的家族史并無顯著差異，因為并未對遺傳因素進行單獨分析。三是本研究樣本量相對不足，并不滿足自變量事件數(Event per variable,EPV)的要求，因此結果可能不夠穩(wěn)健，但考慮到該疾病的罕見性，且結果具有一定的可解釋性，因此依然可以提供影響SHE患者神經心理損害的危險因素的相對可靠的數據。未來可進行一項前瞻性的大樣本研究進行驗證，并比較SHE患者和其他癲癇人群的不同神經心理損害領域。

癲癇合并神經心理損害對患者生活、工作質量的影響不亞于癲癇發(fā)作本身。但可能由于大眾對于神經心理損害的認識不足或患者的表現較輕微，大部分癲癇患者并未報告主觀的神經心理損害。因此，充分的認識SHE患者合并的神經心理損害以及及早的識別易影響神經心理損害的相關危險因素，對改善患者的生活質量有較大的臨床意義。