陳 靜， 梅仁彪， 王 瑜

（安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，安徽淮南232001）

白細(xì)胞介素21（interleukin-21，IL-21）是一種Ⅰ型細(xì)胞因子，屬于γ鏈（γ-chain，γc）復(fù)合受體型細(xì)胞因子家族成員［1］，主要由濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cells，Tfh cells）、輔助性T 細(xì)胞17（T helper 17 cells，Th17 cells）和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞產(chǎn)生［2］，對(duì)天然免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)均有多效性作用［3］。目前心血管疾病的發(fā)病率逐年上升［4］，臨床確認(rèn)慢性炎癥是心血管疾病的關(guān)鍵因素［5］，但其具體機(jī)制尚不完全清楚。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，IL-21通過Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，與高血壓、肺動(dòng)脈高壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑刃难芗膊≈g存在廣泛聯(lián)系。

1 IL-21概述

IL-21 于2000 年在佛波酯/離子霉素培養(yǎng)的人外周血CD3+T 細(xì)胞培養(yǎng)液中首次被發(fā)現(xiàn)［6］，其基因在人類中位于 4 號(hào)染色體 q26～27 處，與IL-2基因緊密連鎖。而鼠類IL-21基因則定位于3 號(hào)染色體，與IL-2基因相隔僅95 kb。人類IL-21與小鼠IL-21的序列同源性高達(dá)63%。在結(jié)構(gòu)上，IL-21 是一種由162 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，形成一個(gè)14 kD的四螺旋束結(jié)構(gòu)，與 IL-2、IL-4 和 IL-5 也有高度的同源性。IL-21 受體（IL-21 receptor，IL-21R）是由共同的γc 和特異性α鏈（IL-21Rα）組成的異二聚體復(fù)合物，對(duì)IL-21的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。IL-21 通過與其受體IL-21R 結(jié)合介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

2 IL-21的生物學(xué)功能及其主要信號(hào)通路

2.1 IL-21 的生物學(xué)功能 IL-21 在自身免疫性疾病、感染和抗腫瘤反應(yīng)中介導(dǎo)先天或獲得性免疫反應(yīng)，并在效應(yīng)T 細(xì)胞亞群的極化中起重要作用［7］。Tfh 細(xì)胞既是IL-21 的主要來源，也是其靶細(xì)胞之一。研究顯示，IL-21 在 CD4+CXCR5+ICOS+Tfh 細(xì)胞中呈高表達(dá)，并對(duì)生發(fā)中心（germinal centers，GC）形成過程中Tfh 細(xì)胞的激活和擴(kuò)增起關(guān)鍵的作用［8］。IL-21能夠上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子B 細(xì)胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma-6，Bcl-6），促進(jìn)Tfh 細(xì)胞的發(fā)育［9］，而IL-21缺失會(huì)使Bcl-6 表達(dá)減少，影響 Tfh 細(xì)胞的極化［10］。對(duì)于 Th17細(xì)胞的分化，IL-21 是必不可少的，作為Th17 細(xì)胞增殖的再生反饋機(jī)制，IL-21通過輔助誘導(dǎo)Th17細(xì)胞增殖，并調(diào)節(jié)產(chǎn)生IL-17，參與免疫應(yīng)答［11］。研究顯示，在IL-21-/-或IL-21R-/-小鼠中Th17 細(xì)胞數(shù)量顯著降低，同樣在IL-21R基因敲除的 T 細(xì)胞內(nèi)，Th17 細(xì)胞反應(yīng)亦缺失［2］。

IL-21 可抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（regulatory T cells，Treg cells）的激活、分化和存活，從而限制其對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用［12］；主要作用機(jī)制是以STAT 家族中的STAT3和STAT5依賴的方式減少T細(xì)胞中IL-2 的產(chǎn)生，進(jìn)而減少Treg 細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量和分化，達(dá)到拮抗Treg 細(xì)胞的保護(hù)性抑制［5］。另一方面，IL-21能夠降低轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）誘導(dǎo)的Foxp3+Treg 細(xì)胞所致的免疫耐受和免疫抑制［13］。

在細(xì)胞激活通路或共刺激信號(hào)的參與下，IL-21在B 細(xì)胞的產(chǎn)生、分化、成熟和凋亡過程中起到了雙向調(diào)節(jié)作用［14］。IL-21 可通過 B 細(xì)胞受體或 CD40 募集并激活B 細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化為產(chǎn)生免疫球蛋白（immunoglobulins，Ig）的漿細(xì)胞。相反，當(dāng)B 細(xì)胞被天然的Toll 樣受體（Toll-like receptors）配體激活時(shí)，IL-21 則會(huì)誘導(dǎo)B 細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致其數(shù)量減少，這與 Bcl-2 表達(dá)下調(diào)相關(guān)［15］。同時(shí) IL-21 也在漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞的廣泛增殖和分化中起重要作用［16］，其作用機(jī)制可能與STAT3 有關(guān)，因?yàn)镾TAT3 的缺乏會(huì)導(dǎo)致漿細(xì)胞數(shù)量和分化顯著減少［17］。IL-21 除了作用于獲得性免疫細(xì)胞外，還作用于NK 細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞。在小鼠模型中，IL-21 不僅能抑制NK 細(xì)胞的增殖，還能夠誘導(dǎo)NK 細(xì)胞的激活和成熟，以及細(xì)胞溶解分子（如穿孔素和顆粒酶）的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用［18］。

2.2 IL-21 的信號(hào)通路 IL-21 在淋巴細(xì)胞的發(fā)育、成熟和激活中起重要作用。當(dāng)IL-21 與IL-21R 結(jié)合后，受體復(fù)合物（IL-21Rα和γc）發(fā)生二聚化，使JAK1和JAK3（兩種分別與IL-21Rα 和γc 胞質(zhì)內(nèi)相關(guān)的激酶）發(fā)生反式磷酸化而激活。激活的JAK 使STAT1和 STAT3 磷酸化，并在較小程度上磷酸化 STAT5［6］。磷酸化后的STAT3 蛋白形成同源二聚體，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并與干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）激活序列結(jié)合，調(diào)節(jié)IL-21 靶基因的表達(dá)，見圖1。在缺乏STAT3蛋白表達(dá)的T 細(xì)胞中存在IL-21 的信號(hào)缺陷，由此可見 STAT3 是 IL-21 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中最重要的蛋白之一［19］。而活化的STAT3 信號(hào)在T 細(xì)胞中可導(dǎo)致視黃酸受體相關(guān)孤兒受體γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor γt，RORγt）的表達(dá)增加，使得IL-17 和IL-21的產(chǎn)生增加［20］。IL-21-STAT3 軸還可直接促進(jìn)由IL-6所介導(dǎo)的Bcl-6的表達(dá)，從而誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞發(fā)育過程中上調(diào)CXCR5、ICOS和PD-1的基因轉(zhuǎn)錄［8］。此外，IL-21還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）和SOCS3 的轉(zhuǎn)錄，下調(diào) JAK-STAT 通路的效應(yīng)［4］。IL-21 與 IL-21R結(jié)合還可以激活MAPK 和PI3K-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)Bcl-2表達(dá)，介導(dǎo)T細(xì)胞的活化［21］。

Figure 1.Production，signaling pathways and effects of IL-21.IL-21 is mainly secreted by activated lymphocytes，and acts on cell groups of the cardiovascular system，such as cardiomyocytes，fibroblasts，vascular endothelial cells and smooth muscle cells.IL-21 acts on downstream target cells by binding to receptor complexes composed of γ-chain（γc）and IL-21Rα，which mainly induce the activation of JAK-STAT，MAPK and PI3K/AKT signaling pathways.It not only promotes inflammatory response and vascular injury in atherosclerotic coronary artery disease and pulmonary arterial hypertension，but also plays an aggravating role in hypertension，experimental autoimmune myocarditis and myocardial ischemia/reperfusion injury.圖1 IL-21的產(chǎn)生、信號(hào)通路及作用

3 IL-21與心血管疾病

3.1 IL-21 與高血壓 高血壓作為一種慢性炎癥性疾病，多種免疫細(xì)胞均參與其中。Guzik 等［22］在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)小鼠高血壓的實(shí)驗(yàn)中觀察到，T細(xì)胞缺失小鼠的高血壓反應(yīng)較野生小鼠弱，然而給此類小鼠移植T細(xì)胞后其高血壓反應(yīng)則再次恢復(fù)，表明T細(xì)胞參與了高血壓的發(fā)生。另有研究人員發(fā)現(xiàn)由T 細(xì)胞亞群產(chǎn)生的IL-21 對(duì)高血壓的發(fā)生和發(fā)展有著重要的影響，一項(xiàng)隊(duì)列研究提示血壓水平與CD4+T 細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-21 相關(guān)，且在冠心病人群中，伴有高血壓患者的血清 IL-21 水平更高［23］。IL-21 誘導(dǎo)高血壓的機(jī)制可能與其促進(jìn)Th17 細(xì)胞和Th1/Tc1 細(xì)胞的分化有關(guān)，這2 種細(xì)胞能夠分別產(chǎn)生IL-17A 和IFN-γ，進(jìn)而調(diào)節(jié)腎臟鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致腎小球損傷和鈉、水重吸收，從而誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生；使用抑制IL-21 的藥物后可減弱高血壓效應(yīng)［24］。

IL-21 除了通過影響T 細(xì)胞導(dǎo)致高血壓外，還能通過影響B(tài) 細(xì)胞誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生發(fā)展。Chan 等［25］的研究表明，B細(xì)胞的消耗對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血壓有保護(hù)作用，而IL-21 能夠引起次級(jí)淋巴器官的GC 反應(yīng)，使得GC 中B 細(xì)胞迅速增殖，并分化為可分泌抗體的漿細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)高親和力抗體IgG 產(chǎn)生，引起血管損害和血壓升高［26］。Dale 等［23］也觀察到，在高血壓野生小鼠主動(dòng)脈和腸系膜淋巴結(jié)中有GC 樣B 細(xì)胞聚集以及IgG1生成增加，但在IL-21-/-小鼠中卻沒有出現(xiàn)此類變化，提示高血壓依賴于IL-21 水平，且與IL-21誘導(dǎo)的次級(jí)淋巴器官中GC 樣細(xì)胞的增加有關(guān)。綜上所述，IL-21 在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，且主要機(jī)制在于對(duì)T、B細(xì)胞的調(diào)節(jié)。

3.2 IL-21 與肺動(dòng)脈高壓 動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種以肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端中小動(dòng)脈病變?yōu)樘卣鞯穆约膊。?7］。炎癥和自身免疫目前被認(rèn)為是PAH發(fā)病的關(guān)鍵因素。已有研究揭示IL-6與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病有關(guān)，IL-21作為IL-6可能的下游靶點(diǎn)，同樣在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。抗IL-6 受體抗體MR16-1 通過阻斷IL-6，能夠有效抑制低氧誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞活性，減少IL-21 的產(chǎn)生和M2 型巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集，減輕缺氧性肺動(dòng)脈高壓（hypoxia-induced pulmonary hypertension）［28］。在低氧暴露后，對(duì)照組小鼠肺組織中IL-21基因的表達(dá)水平顯著上調(diào)，經(jīng)MR16-1 處理組小鼠肺組織IL-21基因的表達(dá)水平無明顯上調(diào)，表明IL-21 的確位于IL-6 的下游，介導(dǎo)的M2 巨噬細(xì)胞極化可能為肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。

IL-21 可顯著上調(diào)肺泡M2 型巨噬細(xì)胞標(biāo)志性基因Arg1、Fizz1和CXCL12的 mRNA 水平，特異性地誘導(dǎo)肺泡M2 型巨噬細(xì)胞極化，表達(dá)高水平的Arg1，促進(jìn)組織的纖維化［29］。此外，肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖是PAH 的病理生理基礎(chǔ)［30］。研究顯示，IL-21 所介導(dǎo)的M2 型巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)了人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的過度增殖，其機(jī)制可能是趨化因子CXCL12 通過與受體CXCR4 結(jié)合刺激了血管平滑肌細(xì)胞的增殖［31］。還有研究提示，由Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-21可以通過自分泌方式維持Th17細(xì)胞的分化，從而在肺動(dòng)脈高壓發(fā)展的持續(xù)炎癥中起重要作用［2］。肺組織在低氧、炎癥的刺激下啟動(dòng)機(jī)體的修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致肺血管重塑，最終造成PAH［32］。綜上所述，IL-21可能在促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓發(fā)展的持續(xù)性炎癥中起關(guān)鍵作用。

3.3 IL-21 與冠心病 冠心病不僅是一種脂代謝紊亂，同樣也是一種慢性炎癥性疾病，抗炎和促炎因子的失衡是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的主要機(jī)制［33］。IL-21 可通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能誘導(dǎo)冠心病的進(jìn)展。冠心病人群的IL-21 水平較正常人群高，且隨著患者病變血管的數(shù)目增多，IL-21的表達(dá)也相應(yīng)增高。IL-21還能夠增強(qiáng)初始CD8+T 細(xì)胞的抗原特異性應(yīng)答，上調(diào)Th1 免疫應(yīng)答基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)IFN-γ 的產(chǎn)生，造成血管損傷［34］。此外，IL-21 誘導(dǎo)冠心病的機(jī)制與 Th2 應(yīng)答的增強(qiáng)亦有關(guān)，Di Carlo 等［35］在IL-21R-/-小鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了IL-21 對(duì)Th2 型炎癥反應(yīng)起促進(jìn)作用。IL-21 還可通過抑制幼稚Th 細(xì)胞的叉頭框蛋白3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）表達(dá)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥血管的樣硬化［36］。Foxp3 是控制 Treg 細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，此途徑已被證實(shí)在脈粥樣硬化的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［37］。除了通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞導(dǎo)致血管的損傷之外，IL-21 還能夠通過分泌金屬蛋白酶和趨化因子招募炎性細(xì)胞造成血管損傷。綜上所述，IL-21 參與冠心病的機(jī)制多樣，主要通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞功能及誘導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集導(dǎo)致血管的損傷加重冠心病的進(jìn)展。

3.4 IL-21 與心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia/reperfusion injury，MIRI） MIRI 是缺血心肌在血液恢復(fù)時(shí)由于各種生化變化導(dǎo)致的心肌損傷的現(xiàn)象。有文獻(xiàn)報(bào)道，免疫反應(yīng)在MIRI 后的急性炎癥中起重要作用［38］，IL-21 因其廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用而被研究者們所關(guān)注。有研究檢測到在小鼠肝臟缺血再灌注損傷的早期階段，IL-21 的產(chǎn)生增加［39］。Clarkson 等［40］觀察到IL-21在缺血腦組織中表達(dá)上調(diào)并起致病作用。這些均為IL-21 在MIRI 中的作用提供了有力假設(shè)。近幾年，Wang 等［41］觀察到小鼠在MIRI 急性期中IL-21 水平升高，且給予外源性的IL-21 后，其心肌損傷明顯加重；而使用抗IL-21 單抗處理后，小鼠心肌損傷則較前緩解，顯示IL-21 在MIRI小鼠模型的心肌損傷中起關(guān)鍵作用。IL-21 導(dǎo)致MIRI的機(jī)制可能與誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞源性趨化因子（keratinocyte-derived chemokine，KC）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）兩種趨化因子的表達(dá)有關(guān)，是因?yàn)槠淠軌蛟谠俟嘧⒃缙谡T導(dǎo)心肌中性粒細(xì)胞浸潤，從而損傷心肌細(xì)胞。其中MAPK 和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）兩種信號(hào)通路都可能參與了MIRI 的發(fā)生。有研究證實(shí) IL-21 激活的 MAPK 和 NF-κB 信號(hào)通路，在各種促炎介質(zhì)的產(chǎn)生中都占有重要地位［42］。此外，IL-21在不同細(xì)胞中的信號(hào)通路也不盡相同。在小鼠新生心肌細(xì)胞中，IL-21誘導(dǎo)AKT信號(hào)通路，繼而激活NF-κB。而在心臟成纖維細(xì)胞中，IL-21 則通過先誘導(dǎo)MAPK 的磷酸化，再激活 NF-κB，最終誘導(dǎo) KC 和MIP-2 的表達(dá)，從而增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的遷移能力，導(dǎo)致再灌注后心肌的損傷［41］。已有研究證實(shí)了NF-κB還可通過PI3K-AKT 通路在不同類型的細(xì)胞中誘導(dǎo)趨化因子的上調(diào)［43］。Takeda 等［44］的研究表明，IL-21能上調(diào)中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜上CD11b和CD16的表達(dá)，并增強(qiáng)其產(chǎn)生活性氧簇的能力及吞噬能力，可能與MIRI的發(fā)生有關(guān)，但具體機(jī)制仍待相關(guān)研究來證實(shí)。綜上所述，IL-21 導(dǎo)致MIRI 的主要機(jī)制可能與KC 和MIP-2的表達(dá)增加及中性粒細(xì)胞浸潤有關(guān)。

3.5 IL-21 與外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD） PAD 是由動(dòng)脈粥樣硬化引起的下肢動(dòng)脈閉塞性疾病，與炎癥反應(yīng)相關(guān)。最近來自動(dòng)物模型和對(duì)PAD 患者的研究表明，在肢體缺血后肌肉組織中的白細(xì)胞介素及其受體大量增加，提示PAD 啟動(dòng)了全身炎癥反應(yīng)［45］，而IL-21 作為促炎癥介質(zhì)在其中占有重要地位。IL-21 不僅能介導(dǎo)炎癥，還能在外周動(dòng)脈疾病中促進(jìn)血管的重塑。Wang 等［46］觀察到IL-21R 在小鼠缺血肌肉模型中的表達(dá)顯著上調(diào)時(shí)，肢體缺血（hindlimb ischemia，HLI）后灌注恢復(fù)程度更好。但I(xiàn)L-21R功能的喪失則降低了灌注恢復(fù)的程度，表明IL-21R 上調(diào)和激活有助于HLI 后的灌注恢復(fù)。一項(xiàng)PAD 臨床前模型的研究亦發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-21R也會(huì)降低灌注恢復(fù)［47］。研究顯示，在HLI小鼠模型和培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞中，IL-21R 的表達(dá)在缺氧情況下上調(diào)，且在IL-21R+CD31+內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了STAT3 激活的證據(jù)［46］，表明 STAT3 通路在 PAD 患者的體內(nèi)被激活，并通過IL-21R 的信號(hào)途徑來增加血管的生成，誘導(dǎo)其對(duì)缺氧內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。還有研究表明，白細(xì)胞介素還能夠通過調(diào)節(jié)STAT3 和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）影響動(dòng)脈的重塑，在PAD 的灌注恢復(fù)中發(fā)揮重要作用［45］。Niu 等［48］利用染色質(zhì)免疫沉淀分析也證明，STAT3蛋白在體內(nèi)可直接與VEGF基因啟動(dòng)子結(jié)合，而VEGF基因啟動(dòng)子中STAT3結(jié)合位點(diǎn)的突變能夠直接導(dǎo)致VEGF基因啟動(dòng)子活性喪失，表明VEGF是 STAT3 的直接靶基因。此外，IL-21 的信號(hào)通路中的PI3K 和MAPK 信號(hào)通路也可能參與了VEGF基因的調(diào)控。

3.6 IL-21 與免疫性心肌炎及心臟瓣膜損害 自身免疫性心肌炎及瓣膜損害，是導(dǎo)致心血管事件的一個(gè)重要因素，均與自身免疫系統(tǒng)有著千絲萬縷的聯(lián)系。IL-21 在多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫疾病中占有重要地位，有研究報(bào)道過Th17 相關(guān)細(xì)胞因子IL-21 的高表達(dá)與風(fēng)濕性心臟病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)［49］。IL-21 及其相關(guān)因子在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎（experimental autoimmune myocarditis，EAM）發(fā)病機(jī)制中起重要作用。王焱等［50］在大鼠EAM 模型中觀察到IL-21 及其受體在心臟和脾臟中表達(dá)，并在EAM 急性期2 周時(shí)顯著升高并達(dá)峰值。由此可見，IL-21 及其受體能夠作用于心肌細(xì)胞并發(fā)揮其致炎作用，參與自身免疫性心肌炎的發(fā)展。有研究證實(shí)在風(fēng)濕性心臟病患者的二尖瓣中Th17 相關(guān)細(xì)胞因子，IL-17 和 IL-21 水平顯著升高［51］。有研究顯示作為Th17 細(xì)胞分化和成熟的必需條件的IL-6及TGF-β也在EAM 急性期表達(dá)升高，且與IL-21 及其受體的表達(dá)趨勢一致。進(jìn)一步研究表明，主要由Th17 細(xì)胞分泌的IL-17 及其受體也呈現(xiàn)高表達(dá)，且其趨勢同樣與IL-21 相一致［50］。這兩項(xiàng)結(jié)果均為IL-21 誘導(dǎo)Thl7 細(xì)胞的分化且促進(jìn)IL-17 的分泌提供了有力證據(jù)。同樣，Bas等［52］也報(bào)道了風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者外周血中Th17/Treg 細(xì)胞比例明顯升高，且IL-17 水平也高于對(duì)照組。由此可見，IL-21 對(duì)免疫性心肌炎與心瓣膜損害的機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，進(jìn)而促進(jìn)IL-17的分泌發(fā)揮其致炎作用。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道作為IL-21 最重要的STAT3信號(hào)通路，它的激活亦加劇了Th17 細(xì)胞參與的炎癥［53］。因此，在自身免疫性心肌炎與心瓣膜損害中，IL-21 是否也能通過STAT3 通路誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞的分化還需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

4 總結(jié)與展望

IL-21 在B、T 細(xì)胞的調(diào)節(jié)和激活中起主導(dǎo)作用，由于其調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，通過增強(qiáng)或抑制IL-21或IL-21R 對(duì)許多疾病均有治療作用。近年來，越來越多的研究表明，IL-21 在自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病中起重要作用，同時(shí)與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密不可分，因此IL-21 作為抗炎的潛在靶點(diǎn)在心血管疾病的預(yù)防和治療中有著廣泛的前景。然而，目前人們?cè)诤艽蟪潭壬线€不清楚IL-21 導(dǎo)致心血管疾病的具體機(jī)制及信號(hào)通路，未來還需要更多的研究來揭示其致病作用，深度挖掘這一細(xì)胞因子系統(tǒng)的治療潛力。