魯雯馨，林宏遠(yuǎn)，侯劍峰，唐漢韡，胡盛壽

我國心力衰竭患者大約有450 萬人[1],冠心病是心力衰竭最常見的原因[2]。冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）是外科治療冠心病合并心功能不全的重要方法之一。但由于其手術(shù)技術(shù)要求高，圍術(shù)期管理的復(fù)雜性，此類患者圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥居高不下[3]。在眾多并發(fā)癥中，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率較高[4]。術(shù)后多器官功能障礙，最為常見的是心功能不全合并AKI，與圍術(shù)期死亡和術(shù)后生活質(zhì)量降低有密切的關(guān)系[5-6]。目前，已經(jīng)建立了許多針對心臟手術(shù)術(shù)后腎功能不全的預(yù)測評分系統(tǒng)，比較常用的有克里夫蘭ARF 評分[7]，Mehta 評分[8]以及SRI 評分[9]等。然而這些模型主要針對所有心臟手術(shù)的患者人群設(shè)計，并且大多基于10年前的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)主要收集自西方國家人群。對如今接受單純CABG 尤其是心功能不全的患者評估可能存在偏差。因此，建立一種兼顧人群特異性和準(zhǔn)確性的風(fēng)險評估模型具有重要的臨床意義。列線圖預(yù)測模型作為一種量化的簡易臨床風(fēng)險評分工具，能準(zhǔn)確地對術(shù)后不良事件進行預(yù)測，通過對危險因素進行分層，識別高?；颊撸刂茋g(shù)期危險因素，繼而達(dá)到降低并發(fā)癥，提高醫(yī)療質(zhì)量的目的。本研究應(yīng)用最新國人數(shù)據(jù)初步建立適合中國人群心功能不全患者單純CABG 圍術(shù)期AKI 預(yù)測評估系統(tǒng)，并通過多中心外部數(shù)據(jù)進行驗證。

1 資料與方法

連續(xù)入選本中心自2012年至2017年間1 208例術(shù)前心功能不全[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%]接受單純CABG 的患者作為建模組。收集其人口學(xué)資料、圍術(shù)期危險因素及術(shù)后早期化驗指標(biāo)、尿量等臨床資料。本研究中AKI 的定義依據(jù)2012年KDIGO 共識[10]，以下三個標(biāo)準(zhǔn)滿足一個即可診斷AKI：（1）血肌酐（Scr）48h內(nèi)增高≥0.3mg/dl；（2）Scr 在7 d 內(nèi)增高 ≥ 基礎(chǔ)值的1.5 倍；（3）連續(xù)6 個小時尿量少于0.5 ml/（kg·h）。

1.1 模型建立

在建模組（n=1 208）中，綜合以往的研究和臨床經(jīng)驗，本研究納入了21 個危險因素（表1），經(jīng)過單因素和多因素Logistic 回歸分析，確定了7 個與術(shù)后AKI 發(fā)生相關(guān)的獨立危險因素，基于每個獨立危險因素的回歸系數(shù)對其進行賦值，建立相應(yīng)的列線圖模型（圖1）。通過繪制校正曲線（calibration curve）、ROC 曲線來評估該模型的校準(zhǔn)性和區(qū)分度。并且與目前臨床使用的克里夫蘭ARF 評分、Mehta評分以及SRI 評分進行對比。

圖1 預(yù)測圍術(shù)期急性腎損傷的新列線圖（急性腎損傷發(fā)生率范圍為2%～80%）

表1 建模組和驗證組基線資料和危險因素對比[例（%）]

1.2 模型驗證

從China-HFSR 數(shù)據(jù)庫中篩選國內(nèi)其他心臟中心的術(shù)前LVEF＜50%，同期行單純CABG 的患者（共540例）資料作為驗證組對該模型進行外部驗證（表1）。應(yīng)用校正曲線考察模型校準(zhǔn)度，使用ROC AUC 衡量模型的區(qū)分度，并且與克里夫蘭ARF 評分、Mehta 評分以及SRI 評分進行對比。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計分析采用R 語言（version 3.5）完成。分類變量用頻數(shù)（百分率）表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（范圍）表示。單因素分析中，組間比較采用卡方檢驗，P值小于0.1 的變量納入多因素Logistic回歸分析。多因素Logistic 回歸分析采用“Enter”法，并基于Logistic 回歸方程建立列線圖。模型校準(zhǔn)度采用校準(zhǔn)曲線（calibration plot）評估，區(qū)分度采用AUC 值進行評估。P值＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

建模組由1 208例患者組成，中位年齡61歲（22～84歲），其中174例（14.4%）患者為女性。驗證組有540例患者，中位年齡為62歲（34～85歲），其中83例（15.4%）患者為女性。建模組和驗證組AKI 發(fā)生率分別為7.5%（90/1 208）和19.3%（104/540）。建模組和驗證組的基線資料見表1。

通過單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)：女性、術(shù)前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血壓、體外循環(huán)使用和圍術(shù)期輸血是術(shù)后AKI 的獨立危險因素。Logistic 多因素回歸分析結(jié)果見表2。基于多因素分析選擇的獨立危險因素，使用Logistic 回歸方法來建立列線圖，用于預(yù)測術(shù)后AKI的發(fā)生率（圖1）。

表2 Logistic 多因素回歸分析結(jié)果(模型截距=-3.9273)

新列線圖和其他三個模型的校準(zhǔn)曲線表明，新列線圖較其他模型有更好的校準(zhǔn)度（圖2A～2D），特別是在預(yù)計AKI 發(fā)生率低于40% 的范圍內(nèi)校準(zhǔn)度很高。

圖2 建模組（n=1 208）各模型校準(zhǔn)曲線對比

在建模組和驗證組中，新列線圖的ROC AUC值在建模組為0.738 和在驗證組為0.744（圖3A～3D和圖4A～4D），而克里夫蘭ARF 評分的AUC 值在建模組為0.644 和在驗證組為0.594、Mehta 評分為在建模組0.595 和在驗證組為0.529、SRI 評分在建模組為0.596 和在驗證組為0.634。

圖3 建模組(n=1 208)各模型ROC 曲線對比

圖4-1 驗證組(n=540)各模型ROC 曲線對比（待續(xù)）

圖4-2 驗證組(n=540)各模型ROC 曲線對比

3 討論

在這個多中心回顧性研究中，我們建立了一個新的列線圖預(yù)測模型，用于預(yù)測中國心功能不全成年人行CABG 圍術(shù)期AKI 發(fā)生率。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)7 個與圍術(shù)期AKI 相關(guān)的獨立危險因素：女性、術(shù)前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血壓、體外循環(huán)使用以及圍術(shù)期輸血。這7 個危險因素均是以往文獻(xiàn)中證明與心臟手術(shù)術(shù)后AKI 密切相關(guān)的獨立危險因素，并且被納入目前常用的幾個預(yù)測評分模型中[3,7-9,11]。

在人群基線資料和手術(shù)危險因素方面，建模組和驗證組之間存在一些差異?？紤]到不同心臟中心的異質(zhì)性，某些危險因素，取決于術(shù)者的習(xí)慣和經(jīng)驗，如體外循環(huán)的使用，在建模組和驗證組之間存在顯著差異。本研究（建模組），648/1 208例（53.6%）采用了體外循環(huán)CABG，而在其他多中心數(shù)據(jù)（驗證組）中，只有13.0%（70/540例）采用了體外循環(huán)CABG。Shroyer 等[12]進行了一項多中心隨機對照試驗研究（18 個中心，n=2 203），結(jié)果表明非體外循環(huán)CABG 其5年生存率較低、心血管事件發(fā)生率和再次CABG 干預(yù)率均較體外循環(huán)CABG 高。相似的，M?ller 等[13]進行了一項薈萃分析（納入86 個試驗，10 716例患者），結(jié)果表明體外循環(huán)CABG 具有更好的長期生存率。雖然體外循環(huán)的使用與圍術(shù)期AKI 的發(fā)生有關(guān)，但有研究[14]表明通過與非體外循環(huán)CABG 對比，體外循環(huán)并不會影響長期腎功能。因此，為了追求更好的遠(yuǎn)期生存率與CABG 效果，本研究更多地選擇體外循環(huán)CABG，而作為術(shù)后AKI 的獨立危險因素，體外循環(huán)的應(yīng)用使我們對術(shù)后AKI 的發(fā)生更加關(guān)注，越發(fā)體現(xiàn)了快捷而精準(zhǔn)的術(shù)后AKI 評估模型的必要性。除了體外循環(huán)的使用率，其他納入新列線圖的危險因素發(fā)生率在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

AKI 發(fā)生率在全國多中心驗證組中為19.3%，明顯高于本研究建模組（7.5%）。這種差異可能是由于不同中心診治水平的差異。而且，驗證組中的主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）使用率（15.2%）明顯高于建模組（1.2%），這也是造成術(shù)后AKI 發(fā)生率升高的一大原因。盡管如此，不同于其他常用的模型[7-9]，新列線圖在外部驗證組（AUC=0.744，建模組為0.738）中竟然具有更好的區(qū)分度。該結(jié)果提示新列線圖可能更適合預(yù)期AKI 率較高的群體。通過校準(zhǔn)曲線（圖2A）分析，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)AKI 預(yù)期發(fā)生率在10%～30%時，新列線圖模型會有更加精確的預(yù)測結(jié)果。

本研究選取LVEF 值＜50%的患者作為研究對象是因為在心力衰竭中，LVEF＜50%的患者預(yù)后較射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF ≥50%）的患者差[15]，作為心力衰竭發(fā)生的重要指標(biāo)，LVEF＜50%的患者通常有收縮或舒張期左心室功能不全[15]。在左心室心功能不全的情況下，有效預(yù)測，早期干預(yù)AKI 更為重要。

近十年來，越來越多的心功能不全患者接受了CABG。中國的一項CABG 注冊登記研究[16]和印度的一項調(diào)查[17]顯示：約有10%的CABG 患者LVEF值＜50%。在接受CABG 的患者中，有12%～48%的患者會發(fā)生AKI[18]，進而導(dǎo)致死亡率升高和患者生活質(zhì)量下降[19-21]，特別是對于合并心力衰竭的患者。目前已經(jīng)有許多用于預(yù)測心臟術(shù)后腎臟替代治療發(fā)生率的風(fēng)險評估模型。與這些模型不同，本研究選擇輕中度的AKI 作為預(yù)測目標(biāo)，而不是需要腎臟替代治療的嚴(yán)重AKI，原因是輕中度AKI 的發(fā)病率較高，能迅速診斷且標(biāo)準(zhǔn)明確統(tǒng)一。而腎臟替代治療（透析）事件發(fā)生率并不高為1%～2%[22]。由于AKI的診斷更加簡潔和方便，早期預(yù)測識別和干預(yù)輕中度AKI 對圍術(shù)期醫(yī)療質(zhì)量的提高具有重要意義。

本研究建立和驗證用于預(yù)測心功能不全患者單純CABG 術(shù)后AKI 發(fā)生率的模型，與其他三種知名模型相比，新列線圖具有更好的區(qū)分度和擬合優(yōu)度（校準(zhǔn)度）。其原因如下：（1）新列線圖針對輕中度AKI。如前所述，輕中度AKI 發(fā)生率更高，并能影響預(yù)后，這使得它更具有預(yù)測價值。其他3 個模型是針對需要腎臟替代治療的AKI，不太適合輕中度AKI 的預(yù)測。（2）AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)更新。隨著相關(guān)研究的深入，對AKI 的認(rèn)識也較以往的研究有所不同。既往的預(yù)測模型不適應(yīng)新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）新列線圖采用新的數(shù)據(jù)。隨著近年來手術(shù)技術(shù)和圍術(shù)期管理水平的進步，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸降低。目前使用的模型大多是基于幾十年前的數(shù)據(jù)，不能代表現(xiàn)如今診治水平。（4）人群異質(zhì)性。Wessler 等[23]進行的一項研究表明，臨床預(yù)測模型在不同的數(shù)據(jù)庫中會有不同的表現(xiàn)，特別是在東歐、亞洲、中美洲、南美洲和非洲的許多地區(qū)，這些地區(qū)的具體情況仍不甚清楚。由于在病因?qū)W、技術(shù)水平、圍術(shù)期管理水平和相應(yīng)診治指南方面的地區(qū)差異，針對特定人群建立的預(yù)測模型不一定適用于其他種族人群。其他三種模型均是基于西方人群數(shù)據(jù)特點建立的，可能不太適用于亞洲或中國人群。

Wessler 等[23]報道了一項納入46 種不同的心臟手術(shù)臨床預(yù)測模型的系統(tǒng)回顧，表明采用外部數(shù)據(jù)進行驗證時，大多數(shù)模型的表現(xiàn)較差，區(qū)分度的中位百分比變化為-27.1%（四分位數(shù)范圍：-49.4%，-5.7%）?？赡苁墙＝M和驗證組人群之間的差異造成的。在建模組人群篩選時往往更加嚴(yán)格，人群的同質(zhì)性更高，所以模型的表現(xiàn)更好。有趣的是，本研究的結(jié)果表明，在外部數(shù)據(jù)驗證中，新列線圖模型反而表現(xiàn)出了更高的區(qū)分度（驗證組AUC=0.744，建模組AUC=0.738）。我們認(rèn)為外部數(shù)據(jù)驗證組具有更好區(qū)分度和凈獲益率可能是由于建模組和驗證組之間的異質(zhì)性較小。具體來說：（1）建模組和驗證組的病例都是進行同一種手術(shù)（單純CABG 而不合并其他心臟或主動脈手術(shù)）。（2）兩組患者是在同一時期內(nèi)進行手術(shù)的，診治理念和技術(shù)相似。

本模型僅納入7 個預(yù)測因素，使用很方便，更加適用于臨床推廣。

該模型的局限性：（1）樣本量有限，需要進一步擴充：本研究建模組樣本量為1 208例，驗證組雖是外部多中心數(shù)據(jù)，但樣本量有限，僅為540例，需要更大樣本量的數(shù)據(jù)進行驗證。（2）AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會進一步改進，模型需要更新。

總之，新列線圖模型對于心功能不全患者CABG 術(shù)后AKI 的預(yù)測具有更好的準(zhǔn)確性和便利度。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突