魯雯馨，林宏遠(yuǎn)，侯劍峰，唐漢韡，胡盛壽

我國(guó)心力衰竭患者大約有450 萬(wàn)人[1],冠心病是心力衰竭最常見(jiàn)的原因[2]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）是外科治療冠心病合并心功能不全的重要方法之一。但由于其手術(shù)技術(shù)要求高，圍術(shù)期管理的復(fù)雜性，此類患者圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥居高不下[3]。在眾多并發(fā)癥中，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率較高[4]。術(shù)后多器官功能障礙，最為常見(jiàn)的是心功能不全合并AKI，與圍術(shù)期死亡和術(shù)后生活質(zhì)量降低有密切的關(guān)系[5-6]。目前，已經(jīng)建立了許多針對(duì)心臟手術(shù)術(shù)后腎功能不全的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，比較常用的有克里夫蘭ARF 評(píng)分[7]，Mehta 評(píng)分[8]以及SRI 評(píng)分[9]等。然而這些模型主要針對(duì)所有心臟手術(shù)的患者人群設(shè)計(jì)，并且大多基于10年前的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)主要收集自西方國(guó)家人群。對(duì)如今接受單純CABG 尤其是心功能不全的患者評(píng)估可能存在偏差。因此，建立一種兼顧人群特異性和準(zhǔn)確性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型具有重要的臨床意義。列線圖預(yù)測(cè)模型作為一種量化的簡(jiǎn)易臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具，能準(zhǔn)確地對(duì)術(shù)后不良事件進(jìn)行預(yù)測(cè)，通過(guò)對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，識(shí)別高?；颊?，控制圍術(shù)期危險(xiǎn)因素，繼而達(dá)到降低并發(fā)癥，提高醫(yī)療質(zhì)量的目的。本研究應(yīng)用最新國(guó)人數(shù)據(jù)初步建立適合中國(guó)人群心功能不全患者單純CABG 圍術(shù)期AKI 預(yù)測(cè)評(píng)估系統(tǒng)，并通過(guò)多中心外部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

連續(xù)入選本中心自2012年至2017年間1 208例術(shù)前心功能不全[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%]接受單純CABG 的患者作為建模組。收集其人口學(xué)資料、圍術(shù)期危險(xiǎn)因素及術(shù)后早期化驗(yàn)指標(biāo)、尿量等臨床資料。本研究中AKI 的定義依據(jù)2012年KDIGO 共識(shí)[10]，以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)滿足一個(gè)即可診斷AKI：（1）血肌酐（Scr）48h內(nèi)增高≥0.3mg/dl；（2）Scr 在7 d 內(nèi)增高 ≥ 基礎(chǔ)值的1.5 倍；（3）連續(xù)6 個(gè)小時(shí)尿量少于0.5 ml/（kg·h）。

1.1 模型建立

在建模組（n=1 208）中，綜合以往的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究納入了21 個(gè)危險(xiǎn)因素（表1），經(jīng)過(guò)單因素和多因素Logistic 回歸分析，確定了7 個(gè)與術(shù)后AKI 發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)對(duì)其進(jìn)行賦值，建立相應(yīng)的列線圖模型（圖1）。通過(guò)繪制校正曲線（calibration curve）、ROC 曲線來(lái)評(píng)估該模型的校準(zhǔn)性和區(qū)分度。并且與目前臨床使用的克里夫蘭ARF 評(píng)分、Mehta評(píng)分以及SRI 評(píng)分進(jìn)行對(duì)比。

圖1 預(yù)測(cè)圍術(shù)期急性腎損傷的新列線圖（急性腎損傷發(fā)生率范圍為2%～80%）

表1 建模組和驗(yàn)證組基線資料和危險(xiǎn)因素對(duì)比[例（%）]

1.2 模型驗(yàn)證

從China-HFSR 數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選國(guó)內(nèi)其他心臟中心的術(shù)前LVEF＜50%，同期行單純CABG 的患者（共540例）資料作為驗(yàn)證組對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證（表1）。應(yīng)用校正曲線考察模型校準(zhǔn)度，使用ROC AUC 衡量模型的區(qū)分度，并且與克里夫蘭ARF 評(píng)分、Mehta 評(píng)分以及SRI 評(píng)分進(jìn)行對(duì)比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析采用R 語(yǔ)言（version 3.5）完成。分類變量用頻數(shù)（百分率）表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（范圍）表示。單因素分析中，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P值小于0.1 的變量納入多因素Logistic回歸分析。多因素Logistic 回歸分析采用“Enter”法，并基于Logistic 回歸方程建立列線圖。模型校準(zhǔn)度采用校準(zhǔn)曲線（calibration plot）評(píng)估，區(qū)分度采用AUC 值進(jìn)行評(píng)估。P值＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

建模組由1 208例患者組成，中位年齡61歲（22～84歲），其中174例（14.4%）患者為女性。驗(yàn)證組有540例患者，中位年齡為62歲（34～85歲），其中83例（15.4%）患者為女性。建模組和驗(yàn)證組AKI 發(fā)生率分別為7.5%（90/1 208）和19.3%（104/540）。建模組和驗(yàn)證組的基線資料見(jiàn)表1。

通過(guò)單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)：女性、術(shù)前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血壓、體外循環(huán)使用和圍術(shù)期輸血是術(shù)后AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Logistic 多因素回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2?；诙嘁蛩胤治鲞x擇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用Logistic 回歸方法來(lái)建立列線圖，用于預(yù)測(cè)術(shù)后AKI的發(fā)生率（圖1）。

表2 Logistic 多因素回歸分析結(jié)果(模型截距=-3.9273)

新列線圖和其他三個(gè)模型的校準(zhǔn)曲線表明，新列線圖較其他模型有更好的校準(zhǔn)度（圖2A～2D），特別是在預(yù)計(jì)AKI 發(fā)生率低于40% 的范圍內(nèi)校準(zhǔn)度很高。

圖2 建模組（n=1 208）各模型校準(zhǔn)曲線對(duì)比

在建模組和驗(yàn)證組中，新列線圖的ROC AUC值在建模組為0.738 和在驗(yàn)證組為0.744（圖3A～3D和圖4A～4D），而克里夫蘭ARF 評(píng)分的AUC 值在建模組為0.644 和在驗(yàn)證組為0.594、Mehta 評(píng)分為在建模組0.595 和在驗(yàn)證組為0.529、SRI 評(píng)分在建模組為0.596 和在驗(yàn)證組為0.634。

圖3 建模組(n=1 208)各模型ROC 曲線對(duì)比

圖4-1 驗(yàn)證組(n=540)各模型ROC 曲線對(duì)比（待續(xù)）

圖4-2 驗(yàn)證組(n=540)各模型ROC 曲線對(duì)比

3 討論

在這個(gè)多中心回顧性研究中，我們建立了一個(gè)新的列線圖預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)測(cè)中國(guó)心功能不全成年人行CABG 圍術(shù)期AKI 發(fā)生率。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)7 個(gè)與圍術(shù)期AKI 相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：女性、術(shù)前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血壓、體外循環(huán)使用以及圍術(shù)期輸血。這7 個(gè)危險(xiǎn)因素均是以往文獻(xiàn)中證明與心臟手術(shù)術(shù)后AKI 密切相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且被納入目前常用的幾個(gè)預(yù)測(cè)評(píng)分模型中[3,7-9,11]。

在人群基線資料和手術(shù)危險(xiǎn)因素方面，建模組和驗(yàn)證組之間存在一些差異?？紤]到不同心臟中心的異質(zhì)性，某些危險(xiǎn)因素，取決于術(shù)者的習(xí)慣和經(jīng)驗(yàn)，如體外循環(huán)的使用，在建模組和驗(yàn)證組之間存在顯著差異。本研究（建模組），648/1 208例（53.6%）采用了體外循環(huán)CABG，而在其他多中心數(shù)據(jù)（驗(yàn)證組）中，只有13.0%（70/540例）采用了體外循環(huán)CABG。Shroyer 等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（18 個(gè)中心，n=2 203），結(jié)果表明非體外循環(huán)CABG 其5年生存率較低、心血管事件發(fā)生率和再次CABG 干預(yù)率均較體外循環(huán)CABG 高。相似的，M?ller 等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析（納入86 個(gè)試驗(yàn)，10 716例患者），結(jié)果表明體外循環(huán)CABG 具有更好的長(zhǎng)期生存率。雖然體外循環(huán)的使用與圍術(shù)期AKI 的發(fā)生有關(guān)，但有研究[14]表明通過(guò)與非體外循環(huán)CABG 對(duì)比，體外循環(huán)并不會(huì)影響長(zhǎng)期腎功能。因此，為了追求更好的遠(yuǎn)期生存率與CABG 效果，本研究更多地選擇體外循環(huán)CABG，而作為術(shù)后AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體外循環(huán)的應(yīng)用使我們對(duì)術(shù)后AKI 的發(fā)生更加關(guān)注，越發(fā)體現(xiàn)了快捷而精準(zhǔn)的術(shù)后AKI 評(píng)估模型的必要性。除了體外循環(huán)的使用率，其他納入新列線圖的危險(xiǎn)因素發(fā)生率在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

AKI 發(fā)生率在全國(guó)多中心驗(yàn)證組中為19.3%，明顯高于本研究建模組（7.5%）。這種差異可能是由于不同中心診治水平的差異。而且，驗(yàn)證組中的主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）使用率（15.2%）明顯高于建模組（1.2%），這也是造成術(shù)后AKI 發(fā)生率升高的一大原因。盡管如此，不同于其他常用的模型[7-9]，新列線圖在外部驗(yàn)證組（AUC=0.744，建模組為0.738）中竟然具有更好的區(qū)分度。該結(jié)果提示新列線圖可能更適合預(yù)期AKI 率較高的群體。通過(guò)校準(zhǔn)曲線（圖2A）分析，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)AKI 預(yù)期發(fā)生率在10%～30%時(shí)，新列線圖模型會(huì)有更加精確的預(yù)測(cè)結(jié)果。

本研究選取LVEF 值＜50%的患者作為研究對(duì)象是因?yàn)樵谛牧λソ咧?，LVEF＜50%的患者預(yù)后較射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF ≥50%）的患者差[15]，作為心力衰竭發(fā)生的重要指標(biāo)，LVEF＜50%的患者通常有收縮或舒張期左心室功能不全[15]。在左心室心功能不全的情況下，有效預(yù)測(cè)，早期干預(yù)AKI 更為重要。

近十年來(lái)，越來(lái)越多的心功能不全患者接受了CABG。中國(guó)的一項(xiàng)CABG 注冊(cè)登記研究[16]和印度的一項(xiàng)調(diào)查[17]顯示：約有10%的CABG 患者LVEF值＜50%。在接受CABG 的患者中，有12%～48%的患者會(huì)發(fā)生AKI[18]，進(jìn)而導(dǎo)致死亡率升高和患者生活質(zhì)量下降[19-21]，特別是對(duì)于合并心力衰竭的患者。目前已經(jīng)有許多用于預(yù)測(cè)心臟術(shù)后腎臟替代治療發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。與這些模型不同，本研究選擇輕中度的AKI 作為預(yù)測(cè)目標(biāo)，而不是需要腎臟替代治療的嚴(yán)重AKI，原因是輕中度AKI 的發(fā)病率較高，能迅速診斷且標(biāo)準(zhǔn)明確統(tǒng)一。而腎臟替代治療（透析）事件發(fā)生率并不高為1%～2%[22]。由于AKI的診斷更加簡(jiǎn)潔和方便，早期預(yù)測(cè)識(shí)別和干預(yù)輕中度AKI 對(duì)圍術(shù)期醫(yī)療質(zhì)量的提高具有重要意義。

本研究建立和驗(yàn)證用于預(yù)測(cè)心功能不全患者單純CABG 術(shù)后AKI 發(fā)生率的模型，與其他三種知名模型相比，新列線圖具有更好的區(qū)分度和擬合優(yōu)度（校準(zhǔn)度）。其原因如下：（1）新列線圖針對(duì)輕中度AKI。如前所述，輕中度AKI 發(fā)生率更高，并能影響預(yù)后，這使得它更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。其他3 個(gè)模型是針對(duì)需要腎臟替代治療的AKI，不太適合輕中度AKI 的預(yù)測(cè)。（2）AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)更新。隨著相關(guān)研究的深入，對(duì)AKI 的認(rèn)識(shí)也較以往的研究有所不同。既往的預(yù)測(cè)模型不適應(yīng)新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）新列線圖采用新的數(shù)據(jù)。隨著近年來(lái)手術(shù)技術(shù)和圍術(shù)期管理水平的進(jìn)步，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸降低。目前使用的模型大多是基于幾十年前的數(shù)據(jù)，不能代表現(xiàn)如今診治水平。（4）人群異質(zhì)性。Wessler 等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，臨床預(yù)測(cè)模型在不同的數(shù)據(jù)庫(kù)中會(huì)有不同的表現(xiàn)，特別是在東歐、亞洲、中美洲、南美洲和非洲的許多地區(qū)，這些地區(qū)的具體情況仍不甚清楚。由于在病因?qū)W、技術(shù)水平、圍術(shù)期管理水平和相應(yīng)診治指南方面的地區(qū)差異，針對(duì)特定人群建立的預(yù)測(cè)模型不一定適用于其他種族人群。其他三種模型均是基于西方人群數(shù)據(jù)特點(diǎn)建立的，可能不太適用于亞洲或中國(guó)人群。

Wessler 等[23]報(bào)道了一項(xiàng)納入46 種不同的心臟手術(shù)臨床預(yù)測(cè)模型的系統(tǒng)回顧，表明采用外部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，大多數(shù)模型的表現(xiàn)較差，區(qū)分度的中位百分比變化為-27.1%（四分位數(shù)范圍：-49.4%，-5.7%）?？赡苁墙＝M和驗(yàn)證組人群之間的差異造成的。在建模組人群篩選時(shí)往往更加嚴(yán)格，人群的同質(zhì)性更高，所以模型的表現(xiàn)更好。有趣的是，本研究的結(jié)果表明，在外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證中，新列線圖模型反而表現(xiàn)出了更高的區(qū)分度（驗(yàn)證組AUC=0.744，建模組AUC=0.738）。我們認(rèn)為外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證組具有更好區(qū)分度和凈獲益率可能是由于建模組和驗(yàn)證組之間的異質(zhì)性較小。具體來(lái)說(shuō)：（1）建模組和驗(yàn)證組的病例都是進(jìn)行同一種手術(shù)（單純CABG 而不合并其他心臟或主動(dòng)脈手術(shù)）。（2）兩組患者是在同一時(shí)期內(nèi)進(jìn)行手術(shù)的，診治理念和技術(shù)相似。

本模型僅納入7 個(gè)預(yù)測(cè)因素，使用很方便，更加適用于臨床推廣。

該模型的局限性：（1）樣本量有限，需要進(jìn)一步擴(kuò)充：本研究建模組樣本量為1 208例，驗(yàn)證組雖是外部多中心數(shù)據(jù)，但樣本量有限，僅為540例，需要更大樣本量的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。（2）AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)進(jìn)一步改進(jìn)，模型需要更新。

總之，新列線圖模型對(duì)于心功能不全患者CABG 術(shù)后AKI 的預(yù)測(cè)具有更好的準(zhǔn)確性和便利度。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突