董佳佳，于子翔，趙龍，楊毅寧，李曉梅，陳清杰，李海林，迪拉熱·阿迪，馬依彤

冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）定義為冠狀動脈100% 閉塞，冠狀動脈造影TIMI 血流0 級，閉塞持續(xù)時間≥3 個月[1-2]。有研究表明，25%的冠心病患者行冠狀動脈造影存在 CTO 病變[3]。CTO 病變可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量上的減少和室壁運(yùn)動不協(xié)調(diào)，使心室收縮力減低，從而降低生活質(zhì)量。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)是存在于冠狀動脈之間的小交通支。生理情況下，這些交通支處于關(guān)閉狀態(tài)，當(dāng)主要冠狀動脈發(fā)生嚴(yán)重狹窄或完全閉塞時，這些交通支在缺氧、炎癥因子等因素刺激下，逐漸開放并形成有功能意義的側(cè)支循環(huán)[4]。側(cè)支循環(huán)的建立可以減少心肌缺血和壞死范圍，但是側(cè)支血管提供的血液不能完全滿足負(fù)荷狀態(tài)下心肌代謝的需求。良好的側(cè)支循環(huán)為CTO 血管遠(yuǎn)端心肌提供的逆向血供僅約為該支血管開通時前向供血的40%（相當(dāng)于該支冠狀動脈存在90%狹窄）[5]。目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）干預(yù)CTO 病變的遠(yuǎn)期獲益仍有爭議[6]，血管閉塞后形成的側(cè)支循環(huán)對患者預(yù)后是否有影響也知之甚少。本研究旨在研究PCI 與優(yōu)化藥物治療（OMT）兩種治療方式對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，同時探討側(cè)支循環(huán)是否影響CTO 病變患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)性收集了2015年5月至2019年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心冠狀動脈造影結(jié)果提示至少1 支主要冠狀動脈完全閉塞病變的649例患者，其中符合CTO 病變434例，排除合并ST 段抬高型心肌梗死患者37例，術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥（穿孔、夾層）的患者4例，轉(zhuǎn)外科行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）患者32例，最終納入患者361例。根據(jù)患者接受的治療方案分為PCI組（n=169）和OMT組（n=192，其中有14例為PCI 開通失敗后轉(zhuǎn)藥物治療）。由兩名心血管內(nèi)科副主任醫(yī)師獨(dú)立分析入組的361例患者的冠狀動脈造影圖像，采用 Rentrop 分級標(biāo)準(zhǔn)對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)情況進(jìn)行分級，根據(jù)側(cè)支的充盈情況分級為：0 級（n=14）：無充盈；1 級（n=138）：側(cè)支血管緩慢充盈，隱約顯像，對比劑充盈和排除時間均明顯延長，側(cè)支血管直徑＜1 mm；2 級（n=121）：1級與3 級之間；3 級（n=88）：側(cè)支血管迅速顯影，側(cè)支血管顯影清楚，對比劑充盈和排除時間接近正常，側(cè)支血管直徑＞1 mm。Rentrop 分級≥2 級定義為側(cè)支循環(huán)良好，共209例，PCI組114例，OMT組95例。納入標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈造影檢測至少有1 支血管存在CTO 且存在有臨床癥狀的心絞痛和（或）有明顯的缺血證據(jù)；可接受雙聯(lián)抗血小板治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心原性休克或心肺復(fù)蘇史；有ST 段抬高型急性心肌梗死；CABG 術(shù)后橋血管存在CTO 或 PCI 術(shù)后支架內(nèi)完全閉塞；介入過程出現(xiàn)穿孔、夾層等嚴(yán)重并發(fā)癥；轉(zhuǎn)外科行CABG。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過。

治療方法：所有患者均應(yīng)用阿司匹林（100 mg/d）抗血小板治療，如果報告阿司匹林耐受性不佳，則應(yīng)用氯吡格雷（75 mg/d）。聯(lián)合使用一種或多種抗心絞痛藥物，包括長效β 受體阻滯劑，鈣拮抗劑和單硝酸酯類藥物以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，同時強(qiáng)化降脂穩(wěn)定斑塊藥物治療。由具有冠心病介入資質(zhì)的醫(yī)生，采用正向?qū)Ыz或逆向?qū)Ыz技術(shù)，進(jìn)入病變部位，血管內(nèi)超聲的使用以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑的使用均由手術(shù)操作者自行決定。所有干預(yù)措施和程序性抗凝治療均根據(jù)介入治療指南進(jìn)行，所有置入支架均為第二代藥物洗脫支架。PCI 后，所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷（或替格瑞洛）雙聯(lián)抗血小板治療至少12 個月，12 個月后可停用一種抗血小板藥物。血運(yùn)重建成功定義為CTO 病變置入第二代藥物洗脫支架后最終殘余狹窄小于血管直徑的20%，血運(yùn)重建后TIMI 血流3 級，通過對血管造影的視覺評估進(jìn)行判斷。

臨床資料收集：由兩名心內(nèi)科住院醫(yī)師查閱電子病歷收集資料，包括患者的基本信息、病史、用藥史，實(shí)驗室資料。由兩名心血管內(nèi)科副主任醫(yī)師獨(dú)立分析冠狀動脈造影圖像，評估血管特征。由兩名心內(nèi)科住院醫(yī)師電話隨訪。

隨訪及研究終點(diǎn)：通過電話隨訪或調(diào)閱再入院電子病歷進(jìn)行隨訪。研究終點(diǎn)為主要不良心腦血管事件（MACCE），包括全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、靶血管重建、腦卒中。心原性死亡被定義為除非有明確的非心臟原因死亡，否則均視為心原性死亡。心肌梗死：肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）高于正常值上限，并伴有缺血性癥狀或心電圖檢查提示缺血。靶血管再次血運(yùn)重建位通過PCI 或CABG 對目標(biāo)血管進(jìn)行重復(fù)血運(yùn)重建。腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，并經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)生證實(shí)。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組連續(xù)數(shù)值變量的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組資料采用Mann-Whitney U 秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，計數(shù)資料的檢驗使用卡方檢驗，等級資料采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U 秩和檢驗。采用Kaplan-Meier 曲線描述累積事件發(fā)生率，并用log-rank 檢驗比較組間的差異。采用Cox 比例風(fēng)險模型來評估兩組中每個事件的風(fēng)險比。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCI組與OMT組的基線資料比較（表1）

表1 PCI組與OMT組基線資料比較[例(%)]

所有CTO 病變患者及側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變患者中，兩組患者的基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 PCI組與OMT組的實(shí)驗室指標(biāo)比較（表2）

表2 PCI組與OMT組的實(shí)驗室指標(biāo)比較[中位數(shù)（P25，P75）]

在361例CTO 病變患者中，PCI組與OMT組的各項實(shí)驗室指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），在209例側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變患者中，PCI組與OMT組的實(shí)驗室指標(biāo)差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 PCI組與OMT組的CTO病變血管特征比較（表3）

表3 PCI組與OMT組的CTO 病變血管特征比較［例（%）］

在361例CTO 病變患者中，PCI組的左前降支閉塞患者比例高于OMT組，左回旋支閉塞患者比例低于OMT組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。同樣，在側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變患者中，PCI組的左前降支閉塞患者比例高于OMT組，左回旋支閉塞患者比例低于OMT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.4 PCI組與OMT組患者臨床終點(diǎn)事件比較

中位隨訪時間15 個月，發(fā)生了21例心肌梗死，PCI組3例（1.8%），OMT組18例（9.4%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。共發(fā)生49例MACCE，PCI組13例（7.7%），OMT組36例（18.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其余不良事件兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。在Cox 比例風(fēng)險模型分析中，PCI組的心肌梗死發(fā)生率顯著降低（HR=5.39，95%CI：1.59～18.33；P=0.007），PCI組的累積MACCE發(fā)生率顯著降低（（HR=2.64，95%CI：1.40～4.97；P=0.003）（表4）。Kaplan-Meier 曲線顯示兩組累積MACCE 發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，圖1A）。

在209例側(cè)支循環(huán)良好的CTO 患者中發(fā)生12例心肌梗死，PCI組2例（1.8%），OMT組10例（10.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組間其余不良事件差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。在Cox 比例風(fēng)險模型分析中，PCI組的心肌梗死發(fā)生率（HR=6.20，95%CI：1.36～28.32；P=0.018）和累積MACCE 發(fā)生率（HR=2.83，95%CI：1.28～6.26；P=0.010）均顯著降低。兩組間心原性死亡、靶血管重建、腦卒中的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05，表4）。Kaplan-Meier曲線分析顯示，兩組累積MACCE 發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007，圖1B）。

圖1 PCI組與OMT組累積MACCE 發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線分析

表4 PCI組與OMT組的臨床終點(diǎn)事件比較[例(%)]

3 討論

目前，國內(nèi)外多項臨床研究結(jié)果提示，成功的 PCI 再血管化治療有助于改善 CTO 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率，改善心功能[7-9]。然 而，DECISION-CTO[10]，EXPLORE-CTO[11]，COURAGE[12]和 Occluded Artery Trial（OAT）[13]研究的結(jié)果均未能顯示 PCI 治療能降低 MACE 的發(fā)生率。對于側(cè)支循環(huán)良好的CTO病變患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療的遠(yuǎn)期預(yù)后褒貶不一，其中Jang 等[14]對738例側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受血運(yùn)重建（PCI 或CABG）的患者心原性死亡和MACE 發(fā)生率均低于OMT組。Hansen 等[15]稱側(cè)支循環(huán)為遠(yuǎn)端閉塞段提供血流，并可能有助于維持心肌抵抗缺血狀態(tài)的生存能力，提高缺血性心臟病患者的生存率。最近，Allahwala 等[16]對12 項研究的薈萃分析中，包括3 369例CTO 病變患者，該研究表示豐富的側(cè)支循環(huán)的存在并沒有降低全因死亡率或急性心肌梗死，但增加了CTO-PCI 的成功率。

本研究發(fā)現(xiàn)在CTO 病變患者中PCI 治療與最優(yōu)藥物治療相比，MACCE 發(fā)生率明顯降低。即使在側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變患者中，PCI 治療遠(yuǎn)期預(yù)后依然優(yōu)于單純藥物治療，與之前的研究一致。分析其原因，從理論上講良好的側(cè)支循環(huán)具有減輕心肌缺血，防止心肌細(xì)胞壞死，對頓抑心肌和冬眠心肌均具有復(fù)蘇作用，然而這一臨床診斷基于穩(wěn)定性非閉塞性冠心病患者的數(shù)據(jù)，而不是基于CTO 病變患者。此外，CTO 病變患者即使有良好的側(cè)支，至少三分之一的冠狀動脈病變存在冠狀動脈盜血，這種現(xiàn)象是由于藥物應(yīng)激導(dǎo)致的。CTO 病變即使存在良好的側(cè)支循環(huán)，后者為遠(yuǎn)端心肌提供的逆向血供僅約為該支血管開通時前向供血的40%（相當(dāng)于該支冠狀動脈存在90%狹窄）。因此即使良好的側(cè)支循環(huán)依然不能從根本上滿足心肌細(xì)胞的需要。這也為臨床醫(yī)生干預(yù)側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變的策略選擇上提供了理論依據(jù)。

本研究通過比較PCI 與OMT 對于CTO 病變的遠(yuǎn)期預(yù)后發(fā)現(xiàn)，PCI 對于整體CTO 病變患者而言，能夠降低心肌梗死發(fā)生率及整體MACCE 的發(fā)生率，在側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變患者中，PCI 在心肌梗死方面依舊優(yōu)于OMT，但在其余終點(diǎn)事件上兩組相當(dāng)。綜上所述，并非所有CTO 病變都需要開通。對于特殊人群，如高齡患者、腫瘤患者和凝血功能障礙患者合并側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變，藥物治療也不失為一種治療策略。同時，對于側(cè)支循環(huán)良好的CTO 病變患者，經(jīng)心肌核素評估無大量存活心肌，藥物治療也是可行的。此外通過對比兩組血管特征，本研究還發(fā)現(xiàn)左前降支CTO 病變選擇PCI 的患者較藥物保守治療的患者明顯多，這可能是因為左前降支供應(yīng)室間隔前2/3、左心室前壁中下部等大面積區(qū)域，術(shù)者更傾向于介入治療干預(yù)閉塞血管。而左回旋支供血范圍通常較小，術(shù)者更傾向于藥物保守治療。

本研究有一定的局限性，首先，本研究是一個回顧性觀察研究，混雜因素難以避免，譬如術(shù)者操作技術(shù)及策略的選擇（本研究中側(cè)支循環(huán)良好的患者中，PCI組的左前降支閉塞占比高）；其次，本研究為單中心回顧研究，結(jié)論有待于多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究及更長的隨訪時間進(jìn)行證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突