葉紫夢瑋 戴璇 劉亞鴿 朱如愿 王麗麗 張東偉*

1.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院糖尿病研究中心，北京 100029

2.北京中醫(yī)藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 102488

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種發(fā)病率和致殘率極高的慢性代謝性疾病。長期高血糖刺激可能會使骨組織正常的鈣磷代謝發(fā)生紊亂，引起骨重塑受阻以及骨微結(jié)構(gòu)受損，最終可能導致DM患者骨質(zhì)量的降低和骨折風險的增加[1]。越來越多的證據(jù)表明，DM是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的獨立危險因素[2]，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)已經(jīng)成為DM的嚴重并發(fā)癥之一。臨床流行病學研究表明，與一般人群相比，DM患者中有1/2～2/3伴有骨強度降低[3]，同時并發(fā)OP的達到50%以上[4]。此外，DM患者發(fā)生脆性骨折的風險也比健康人群高出47%～62%[5]，且隨著年齡的升高其發(fā)病率呈持續(xù)增高趨勢。這嚴重影響了DM患者的生活質(zhì)量，并給患者自身和社會發(fā)展帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。

1 DOP臨床表現(xiàn)

DOP兼有DM和OP兩方面特點，是一種以高血糖癥、高胰島素血癥、骨量減少、骨轉(zhuǎn)換率降低、骨脆性增加為特征的全身性骨代謝疾病[6]。DOP患者常見的臨床癥狀有：(1)微血管或大血管病變。如冠心病、高血壓、腦血管病、外周動脈疾病以及糖尿病性腎病、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變等，其病理表現(xiàn)為血管的收縮舒張功能降低、血管鈣化(血管壁僵硬)以及血管形成減少等[7]；(2)肌肉骨骼疼痛。該癥狀常見于背部、膝蓋、髖部和下肢部。此外，血糖調(diào)節(jié)不佳而導致的維生素D缺乏以及骨基質(zhì)中晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的大量積累也可能會引起肌肉骨骼疼痛[8]；(3)骨骼畸形。如身軀縮短、彎腰駝背、X/O型腿、雞胸等[9]；(4)脆性骨折。DM患者的骨折風險增高，常見的骨折發(fā)生部位有腰椎、髖骨、上臂、踝骨、腕部、椎骨、肋骨等[10-11]。

2 DM誘發(fā)骨質(zhì)量降低的主要病因

骨質(zhì)量主要包括骨幾何結(jié)構(gòu)、物質(zhì)材料、生物力學性能以及骨量[骨密度(bone mineral density，BMD)]等特性，而這些特性主要由骨轉(zhuǎn)換速率、骨微損傷的積累及其修復功能、膠原纖維的排布、骨礦化程度、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性等因素共同決定。

研究表明，DM可能從以下幾方面誘發(fā)骨質(zhì)量降低：(1)氧化應激。高血糖癥誘導產(chǎn)生的氧化應激是DM及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的主要病因之一，其可通過刺激相關(guān)分子通路而導致胰島素分泌減少或胰島素抵抗增加[12]。研究證實，胰島素信號傳導在骨重塑的維持、膠原蛋白的形成以及成骨細胞的分化中起關(guān)鍵作用，這是因為骨骼是胰島素的重要靶組織，其中成骨細胞和破骨細胞表面分布有多個胰島素受體[13]。(2)糖代謝異常。糖代謝是骨重塑的主要能量來源之一，DM患者血糖長期調(diào)節(jié)不佳可能會抑制胰島素信號傳導，從而影響骨骼的新陳代謝活動，導致積累在骨內(nèi)部的微損傷得不到及時修復。(3)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的過度積累。高血糖癥可能通過非酶促反應誘導骨基質(zhì)中積累大量的AGEs。研究表明，AGEs對骨質(zhì)量具有負面影響，其可引起膠原纖維排列絮亂，導致骨脆性增加。此外，AGEs還能促使成骨細胞凋亡，或與成骨細胞表面的RAGE(AGEs受體)結(jié)合來抑制成骨細胞活化，導致骨形成減少[7]。(4)骨骼肌代謝異常。骨骼肌屬于胰島素敏感組織，是機體消耗葡萄糖的主要部位。高血糖會降低肌肉對胰島素的敏感性，使葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)轉(zhuǎn)運葡萄糖的能力降低。因此，胰島素抵抗型的DM患者極易發(fā)生肌肉萎縮或肌肉減少癥，并出現(xiàn)肌無力現(xiàn)象，最終導致患者的運動能力下降、跌倒風險增加[14]。(5)部分降糖藥物的不良反應。部分治療DM的藥物有助于防治DOP，但還有些降糖藥物會干擾正常骨代謝。例如，噻唑烷二酮類藥物屬于T2DM的胰島素增敏劑，患者長期服用此藥會抑制成骨細胞分化并使骨髓中積累大量的脂肪，從而導致骨質(zhì)流失嚴重和骨折風險增加；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2I)的長期服用，可能會導致DM患者的糖尿過多而影響患者體內(nèi)的鈣磷平衡，同時使尿鈣排泄增加并降低骨量；長期使用胰島素療法會增加低血糖風險，而低血糖與DM患者的跌倒頻率呈正相關(guān)[13，15-16]。(6)微血管并發(fā)癥。研究表明，骨骼的血管系統(tǒng)對于骨重塑、發(fā)育以及骨折愈合至關(guān)重要。DM誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)性病變等微血管疾病，可能導致血管鈣化而影響血液在骨骼中的正常流動，從而減少骨形成并進一步降低骨量[7]。因此，正確認識DOP的病理機制以及降糖藥物的不良反應，將有助于DOP的臨床診治和患者骨折風險的預測。

3 DOP臨床診斷方法

骨質(zhì)量是評估DM患者骨健康狀況的綜合性指標。臨床應重點檢查DM患者的骨質(zhì)量，這不僅能提高DOP的確診率、預測DM患者的骨折風險，還能有效監(jiān)測治療DOP藥物對骨代謝的影響。目前，臨床常采用以下檢測方法對DM患者的骨質(zhì)量進行綜合分析。

3.1 BMD檢測

一般認為，BMD是診斷OP、評估骨折風險和監(jiān)測藥物治療效果的“金指標”，其通常利用雙能X線骨密度儀(DXA)測量。DXA是一種普遍用于臨床的無創(chuàng)性的二維投影技術(shù)，其優(yōu)點在于可通過分析骨組織外側(cè)圖像來評估骨量。與其他影像學方法相比，DXA檢測價格低廉、耗時短、輻射量少相對安全，可以測量腰椎、髖部、手臂等身體各個部位的BMD。其缺點在于DXA評估的是二維掃描區(qū)域內(nèi)的面積骨密度(aBMD)，而aBMD無法反映復雜的3D骨特征[17-18]。

盡管BMD是臨床評估骨質(zhì)量的重要工具，但其并不能準確反映DM患者的骨健康狀況。例如，T1DM患者的腰椎、脊柱、髖部乃至全身的BMD均有不同程度的降低，這是因為T1DM多發(fā)生于兒童或青少年時期，胰島β細胞先天發(fā)育不良引起的慢性高血糖癥阻滯了骨骼的發(fā)育[19]。因此，T1DM患者通常具有較低的骨形成率，其成年期的骨量峰值偏低。所以，BMD可以評估T1DM患者的骨健康狀況。但有資料顯示，T1DM患者發(fā)生脆性骨折的風險遠高于DXA法預測的風險值，如絕經(jīng)后的T1DM患者的髖部骨折風險增加了12倍，而T1DM男性也顯示出較高的非椎骨和髖部骨折風險[20-21]。這說明較低的BMD不能完全解釋T1DM骨折風險增加的原因。對于T2DM患者，其骨折風險增加的潛在病理機制要比T1DM復雜的多。研究顯示，T2DM患者的股骨頸、腰椎、髖部、脊椎等處的BMD較高，但這些部位的骨折風險卻顯著增加[1]。這說明臨床需要結(jié)合骨質(zhì)量的其他指標，綜合評判DM患者的骨折風險。

3.2 骨折風險評估工具

骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)是一種廣泛用于臨床的骨折風險評估工具，它根據(jù)臨床風險因素(CRF)來預測患者10年間發(fā)生髖部骨折或骨質(zhì)疏松性骨折的概率[22]。 BMD是FRAX評分中的主要變量，F(xiàn)RAX可在有/無BMD的情況下預測患者的骨折風險，但研究發(fā)現(xiàn)，BMD可能會削弱FRAX的預測值。例如，無BMD參與的FRAX評分在T1DM患者中較高，其與T1DM患者實際發(fā)生骨折的幾率相近，而有BMD參與的FRAX評分卻嚴重低估T1DM發(fā)生骨折的幾率，這說明無BMD的FRAX能夠很好地預測T1DM患者的骨折風險。資料還顯示，T2DM人群的實際骨折率也要高于FRAX的預測值，這可能是因為T2DM患者具有較高的BMD，并且T2DM的相關(guān)參數(shù)并未納入FRAX評分中。此外，F(xiàn)RAX也不能準確評估患有微血管病變的DM患者的骨折風險[23]。

3.3 骨小梁評分

骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)是臨床評估骨質(zhì)量的新方法，它利用DXA設備上的TBSiNsight?軟件測量所得，是一種基于腰椎上的DXA圖像來評估骨微結(jié)構(gòu)變化的新技術(shù)。TBS雖然不能直接測量骨微結(jié)構(gòu)，但卻能反映骨小梁的數(shù)量、連接密度以及間距之類的3D骨特征。更重要的是，TBS是FRAX的“修飾器”，它可以區(qū)分BMD相同但骨小梁結(jié)構(gòu)存在差異的兩個3D骨微體系[24]。因此，在DM研究中，TBS可以獨立于BMD來預測DM患者的骨折風險。例如，TBS與糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、空腹胰島素呈顯著負相關(guān)，不同性別的DM患者腰椎處的BMD較高，但這些患者的TBS卻顯著降低[25]。此外，T2DM患者的血清或尿液中的戊糖苷(AGEs之一)含量與椎體骨折風險呈正相關(guān)，而TBS與戊糖苷水平呈顯著負相關(guān)。這說明戊糖苷損傷了骨微結(jié)構(gòu)，還表明這種微結(jié)構(gòu)的受損程度可以通過TBS來預估[26]。一般情況下，高TBS值表示抗斷裂性能強的骨小梁結(jié)構(gòu)，而低TBS值是骨質(zhì)受損或骨折風險較高的標志。因此，TBS似乎比BMD更有助于評估DM患者的骨質(zhì)量。

TBS是一種非侵入式且獨立于BMD和FRAX的評估工具，其與BMD或FRAX結(jié)合都能提高臨床篩查的準確性。研究顯示，腰椎、椎骨、髖部以及股骨等骨折風險較高處的TBS能較為準確地反映骨質(zhì)量情況，但DM與TBS的關(guān)系在骨骼的各個區(qū)域可能有所不同[25]。

3.4 高分辨率外周骨定量CT

同QCT、pQCT一樣，高分辨外周骨定量CT(high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)也可評估體積骨密度(vBMD)和骨幾何形狀。雖然HR-pQCT的輻射量約為3 μSv，比前兩者低好幾個數(shù)量級[27]，但是它的分辨率極高，可區(qū)分皮質(zhì)和骨小梁區(qū)室的特定微結(jié)構(gòu)。此外，HR-pQCT還能量化小梁和皮質(zhì)區(qū)室的相關(guān)參數(shù)，如骨小梁數(shù)量、厚度以及皮質(zhì)孔隙率和皮質(zhì)厚度等[17]。HR-pQCT具有一定的臨床適用性，它可以反映DM患者的骨微結(jié)構(gòu)缺損情況。例如，DM患者具有較低的皮質(zhì)vBMD和較高的皮質(zhì)空隙率，且有微血管并發(fā)癥的DM患者的皮質(zhì)缺陷更加明顯。有骨折史的T2DM患者，其中皮層和骨膜層處的皮質(zhì)孔隙率更高。此外，與T2DM患者相比，T1DM患者皮質(zhì)孔隙率的增加趨勢顯著上升，并且T1DM導致骨小梁厚度、間距以及骨體積分數(shù)BV/TV減小的幅度也遠大于T2DM患者，這也部分解釋T1DM的骨折風險顯著高于T2DM的原因[28-29]。

HR-pQCT作為評估骨質(zhì)量最準確的“非侵入性骨活檢”掃描技術(shù)，它可以檢測到DXA無法測得的骨內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，為臨床篩查DOP患者提供一種新手段。與TBS一樣，HR-pQCT也是獨立于DXA和FRAX的預測技術(shù)，但它能對骨微結(jié)構(gòu)進行三維重建。此外，HR-pQCT圖像的有限元分析(FEA)可以評估骨骼在不同應力條件下的力學性能。但是，HR-pQCT的測量范圍只限于外圍骨骼，如橈骨遠端和脛骨等部位，并不能全方位評估各個骨骼區(qū)域[17]。

3.5 沖擊微壓痕

骨骼的機械性能是決定骨骼抗斷裂能力的重要因素，但大多數(shù)評估技術(shù)是創(chuàng)傷性的，不適用于臨床實踐。近年來，市場新開發(fā)出一種快速、微創(chuàng)性的評估方法——沖擊微壓痕(impact microindentation，IMI)，其相對安全，并能直接測量DXA無法捕獲的皮質(zhì)骨的特性[30]。IMI利用手持式微型壓頭(OsteoProbe)測量骨微壓痕距離，其結(jié)果用骨材料強度指數(shù)(BMSi)表示。BMSi降低，提示骨骼抵抗微裂紋擴展的能力較弱，微損傷累積較多，斷裂敏感性增加。研究顯示，BMSi與HbA1c呈負相關(guān)[26]，不同性別T2DM患者的BMSi值顯著降低，但其BMD卻接近正常水平。這說明BMSi比BMD更適合評價T2DM患者的骨折風險[31]。目前，BMSi在T1DM中的應用較少，且絕經(jīng)前T1DM患者的BMSi或BMD均接近正常水平[32]。因此，IMI在評估T1DM患者骨質(zhì)量方面還有待于進一步研究。

3.6 骨組織形態(tài)計量學

骨組織形態(tài)計量學是評估骨重塑動態(tài)變化的“金指標”[33]，其以雙四環(huán)素為熒光標記物來直接檢測類骨質(zhì)厚度、成骨細胞表面積、骨轉(zhuǎn)換率、礦化沉積率(MAR)、礦化滯后時間(Mlt)、礦化表面以及骨小梁參數(shù)等[34]。與DXA、HR-pQCT等成像技術(shù)相比，臨床利用骨組織形態(tài)計量學檢測的參數(shù)更能準確反映DM患者的骨質(zhì)量受損情況。研究表明，骨轉(zhuǎn)換失衡會導致骨骼礦化不足或礦鹽含量過高，并增加骨內(nèi)部微損傷的積累，導致OP的風險增加[35]。而骨組織形態(tài)計量學測得的相對骨形成率BFR/BS(骨形成率除以表面參照物)是骨轉(zhuǎn)換率的最佳估計值之一[29]，其可反映T2DM患者松質(zhì)骨以及內(nèi)皮質(zhì)等處的骨質(zhì)流失情況，有助于DOP的診斷。但是，這些參數(shù)值在T1DM患者中沒有明顯差異，這可能與受試者的數(shù)量、年齡、病程、有無DM并發(fā)癥等因素有關(guān)[34]。另外，骨組織形態(tài)計量學還能評估藥物的預后療效，有助于臨床及時調(diào)整治療策略[36]。遺憾的是，骨組織形態(tài)計量學屬于侵入性的骨活檢技術(shù)，存在一定的風險，不能廣泛用于臨床實踐，目前主要用于學術(shù)研究。

3.7 傅里葉變換紅外光譜

傅里葉變換紅外光譜(fourier transform infrared spectroscopy，F(xiàn)TIR)是首批用于表征骨材料特性的新興振動光譜技術(shù)，它能分析多個骨骼層次，并區(qū)分和量化異質(zhì)骨組織的成分。FTIR光譜不僅能揭示骨骼的礦物質(zhì)/基質(zhì)比、礦物質(zhì)結(jié)晶度、膠原成熟度、碳酸鹽/磷酸鹽比等與骨骼機械特性有關(guān)的骨材料參數(shù)，還能及時監(jiān)測這些骨材料成分在年齡、疾病以及藥物作用下發(fā)生的變化[37]。

研究表明，糖基化程度、礦物質(zhì)結(jié)晶度以及其他參數(shù)的高低可反映DM患者的骨骼脆性。FTIR成像顯示，DM患者骨基質(zhì)中的膠原蛋白成熟度、糖基化程度以及礦物質(zhì)結(jié)晶度等均有增加趨勢[38]。因此，這些參數(shù)有助于解釋DM引起骨骼脆弱的原因并預測DM患者的骨折風險。

FTIR光譜屬于一種侵入性的骨活檢技術(shù)，研究者在利用FTIR分析骨基質(zhì)時，需要將其脫水制成骨粉，并包埋切成薄組織片(約2 μm)才能進行觀察。因此，這種技術(shù)不僅具有一定的風險，而且步驟繁瑣、耗時較長、參考標準不可靠，所以目前FTIR光譜技術(shù)并不適合作為常規(guī)的臨床篩查工具[39]。

4 結(jié)論與展望

總之，臨床在診斷DM人群是否同時發(fā)生OP時，必須要結(jié)合DM患者的骨質(zhì)量進行綜合判斷。DXA測定的BMD是反映骨質(zhì)量的指標之一，但其嚴重低估了DM患者的骨折風險。臨床需要考慮患者骨骼結(jié)構(gòu)、材料、機械性能等因素，同時結(jié)合TBS、HR-pQCT、IMI等骨質(zhì)量檢測技術(shù)來提高DOP的確診率(圖1)。但是，臨床診斷DOP需考慮到以下幾方面因素：(1)DOP疾病的特殊性。DOP是一種繼發(fā)性的代謝骨病，盡管T1DM和T2DM均會誘導OP和脆性骨折，但是這兩種疾病導致骨質(zhì)量發(fā)生病理改變的機制不同。(2)診斷技術(shù)的局限性?，F(xiàn)階段，一些診斷技術(shù)不太可能被廣泛用于常規(guī)的臨床檢測，這可能是因為它們并不包含所有DM相關(guān)的變量參數(shù)。因此，臨床醫(yī)學工作者可以嘗試將空腹血糖含量、空腹胰島素含量、HbA1c水平、胰島素抵抗指數(shù)、AGEs含量、激素水平以及DM患者的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、病程、慢性病史、骨折史、有無相關(guān)并發(fā)癥、藥物治療史等與骨質(zhì)量評價指標相結(jié)合，綜合判斷DM患者的骨折風險。

圖1 DOP診斷方法簡介Fig.1 Brief introduction of DOP diagnosis methods

此外，骨組織形態(tài)計量學、FTIR等骨活檢技術(shù)具有一定的創(chuàng)傷性，目前多用于基礎研究。但是，這些技術(shù)的檢測指標不僅可以反映DM患者的骨量信息，還可以實時監(jiān)測骨骼在氧化應激、糖基化反應等條件下的動態(tài)變化，這有助于及時判斷DM患者的骨代謝失衡情況，并解釋高血糖引起的骨脆性增加的原因。因此，研究者還需要對這些技術(shù)進行改良以降低其對患者的傷害。

在評估檢測技術(shù)的安全性和實用性的同時，臨床工作者還需要考慮到技術(shù)的經(jīng)濟性。一般來說，選擇分辨率高、精密度高和特異性強的檢測技術(shù)進行骨質(zhì)量檢查時，患者需要支付相對高昂的費用，這可能會導致其放棄檢查。但是，如果選擇成本低廉的檢測技術(shù)，患者可能會得到不準確的結(jié)果。因此，為了讓更多的DM人群及時檢查骨質(zhì)量，臨床工作者還需進一步探索出價格實惠的檢測方法。