吳佳華，陳國中，王鵬，毛存南，繆正飛，蘇文，殷信道

急性缺血性腦卒中(acut e ischemic st r oke)的發(fā)病率、復發(fā)率、致殘及致死率均較高[1]，因此，早期評估急性缺血性腦卒中功能預后對于制定臨床治療方案非常重要。顱內動脈粥樣硬化(i nt r acr anial at her oscl er osis)是急性缺血性腦卒中的主要原因之一，占30%～50%[2]。前期有研究表明全腦及局部的血流動力學在顱內動脈粥樣硬化性腦卒中進展中起著重要作用[3-5]。Leng等[6]基于計算流體力學(comput at ional f l ui d dynamics，CFD)探究了顱內動脈粥樣硬化性腦卒中的壁切應力(wal l shear st r ess，WSS)及壓力(pressur e，P)的分布特點，發(fā)現低壓力梯度和高壁切應力比值與動脈粥樣硬化性缺血性卒中復發(fā)具有相關性[7]。然而，鮮有研究基于CFD探究顱內動脈粥樣硬化性腦卒中及其臨床功能預后之間的關系。因此，本研究的目的是基于CFD探究大腦中動脈(middl e cer ebr al ar t er y，MCA)粥樣硬化性狹窄程度為50%～99%的急性缺血性腦卒中和其臨床功能預后之間的潛在關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性分析，已經過本單位醫(yī)學倫理委員會批準(批準文號：2019-0015)，免除受試者知情同意。收集自2019年1月至2020年6月在南京市第一醫(yī)院神經內科住院治療的急性缺血性腦卒中患者共50例，納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)急性腦卒中癥狀出現4.5 h內；(3)經過臨床指定的CT及多模態(tài)MRI[擴散加權成像(dif fusion weighted imaging，DWI)、液體衰減反轉恢復成像(fluid attenuated inversion r ecovery，FLAIR)、磁共振血管成像(MR angiography，MRA)]檢查；(4)入院行多模態(tài)MRA證實大腦中動脈狹窄(M1段或M2近段)，且狹窄程度為50%～99%；(5)接受常規(guī)的臨床治療，如靜脈溶栓或動脈溶栓；(6)進行多模態(tài)MRI(DWI、FLAIR、MRA)隨訪檢查及臨床隨訪并記錄3個月改良Rankin量表(modif ied Rankin Scal e，mRS)評分；排除標準：(1)非動脈粥樣硬化引起的腦卒中，如煙霧病、血管炎、夾層等；(2)合并顱內出血、顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤等疾?。?3)MRA原始數據不適合進行CFD分析；(4)3個月mRS評分丟失；(5)影像檢查產生的運動偽影。

收集患者所有一般臨床資料[性別、年齡、入院血壓，美國國立研究院腦卒中評定表(Nat i onal Inst it ut e of Heal t h St r oke Scal e，NIHSS)評分]、一般病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、房顫、飲酒史、吸煙史)、血樣本(空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸)。所有患者就診時通過綠色通道行頭顱CT平掃檢查，經臨床評估需靜脈溶栓者行靜脈溶栓治療后立刻行多模態(tài)MRI檢查，不符合靜脈溶栓條件者頭顱CT平掃檢查結束后立刻行多模態(tài)MRI檢查，48 h內復查CT和(或)多模態(tài)MRI。急性缺血性腦卒中預后以3個月mRS評分為判斷標準。mRS評分0～2分為預后良好，3～6分為預后不良。

所有患者入院及隨訪的多模態(tài)MRI檢查均在南京市第一醫(yī)院醫(yī)學影像科Phil ips醫(yī)療系統(tǒng)的3.0 T MRI掃描儀(Ingeni a，Phil i ps Medi cal Syst ems，Netherl ands)上進行，掃描線圈為8通道頭頸線圈。掃描序列包括DWI、FLAIR、3D-MRA。掃描參數如下：FLAIR：選用IR(inver se r ecover y)序列，TR 7000 ms，TE 120 ms，FA=90°，視野(f iel d of view，FOV)230 mm×230 mm，矩陣356×151，層厚6 mm，18層，層間距1.3 mm；DWI：選用SE(spin echo)序列，TR 2501 ms，TE 98 ms，FOV 230 mm×230 mm，矩陣152×122，層厚6 mm，18層，層間距1.3 mm，b值0、1000 s/mm2；3D-MRA：選用FFE(f ast f iel d echo)序 列，TR 4.9 ms，TE 1.8 2 ms，FOV 330 mm×330 mm，矩陣528×531，層厚1.2 mm。

1.2 CFD圖像處理

基于急性缺血性腦卒中患者頭顱MRA原始圖像重建血管模型，ROI主要包括頸內動脈顱內段，大腦中動脈M1段或M2近段及大腦前動脈A1段。首先，將MRA的DICOM(Digital Imaging and Communication in Medicine)格式導入到MIMICS(版本，Ver sion 16.0)進行圖像分割和重建；然后，在ICEMCFD(版本15.0 ，ANSYS Inc.)創(chuàng)建非結構化四面體網格，網格大小為50萬～90萬單位，將得到的網格文件導出到Fl uent(版本15.0 ，ANSYS Inc.)中進行非穩(wěn)態(tài)血流模擬，使用有限元體積法來求解Navier-Stokes方程，其連續(xù)性方程和動量方程分別為：

式中p為血壓，v代表血流速度，血液密度ρ=1056 kg/m3，τ為剪切力，血液的黏度系數μ=0.0 035 kg/(m·s)。

邊界條件的設定如下：(1)將血液視為不可壓縮的黏性牛頓流體[ρ=1056 kg/m3，μ=0.0 035 kg/(m·s)]；(2)假定血管壁是無滑動剛性壁面；(3)雷諾數在入口處的范圍是500～750；(4)出口處的血壓為患者入院時的平均壓；(5)根據入口處血流流量，假設血管半徑恒定不變，通過測得健康志愿者在頸內動脈中的血液流量波形圖。入口處的平均血液速度設定如下：

式中d是血管入口直徑，t是時間v_meanv是平均速度。

在CFD計算過程中，當連續(xù)性殘差小于10-4，速度分量殘差小于5.0 ×10-5時，作為滿足收斂條件。

所有的CFD模型將在CFD-post(版本15.0 ，ANSYS，Inc.)進行后處理以獲取血流動力學參數。本研究將納入5個血流動力學參數：WSS、P、流速(vel ocity，V)、橫截面積(area，A)、質量流(mass f l ow，MF)。用壁切應力比(wal l shear stress ratio，WSSR)、壓力比(pressure ratio，PR)、流速比(vel ocity ratio，VR)、橫 截 面 積 比(area ratio，AR)、質 量 流 比(mass f l ow r at io，MFR)來表示術前血管狹窄處的血流動力學相對變化梯度值，定義WSSR為狹窄處WSS和狹窄前正常管徑處WSS的比值，PR為狹窄后正常管徑處P和狹窄前正常管徑處P的比值，AR為狹窄前正常管徑處A和狹窄處A的比值，VR和MFR的計算方法同WSSR。

1.3 統(tǒng)計學分析

本研究所有的統(tǒng)計學都基于IBM SPSS 20.0 分析。定量變量表示為平均值±標準差，分類變量用頻率或百分比表示，分類變量的比較采用卡方檢驗，通過Kol mogor ov和Smir nov檢驗以評估變量的正態(tài)性，對于非正態(tài)分布的變量采用獨立樣本非參數檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)進行比較分析，對于正態(tài)分布的變量采用獨立樣本t檢驗進行比較分析，相關性分析采用Pearson和Spearman相關分析法。P＜0.0 5視為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

共50例患者納入本研究，其中年齡(70.4 6±9.7 2)歲，男性患者占64%，預后良好組患者28例(mRS≤2，56%)，預后不良組患者22例(mRS＞2，44%)。兩組患者的人口統(tǒng)計學資料見表1，其中預后不良組較預后良好組高血壓患者更多(81.8 2%vs.50%，P=0.0 20)，糖尿病患者更多(59.0 9%vs.28.5 7%，P=0.0 30)，高脂血癥患者更多(54.5 5%vs.25%，P=0.0 33)，入院NIHSS評分(8.8 2±4.6 9 vs.5.9 6±3.4 2；P=0.0 38)更高，24 h NIHSS評分(8.0 0±5.3 8 vs.4.3 9±3.4 3；P=0.0 27)更高，其余人口學資料無顯著性差異(P＞0.0 5)。表2為兩組患者的血流動力學參數比較，預后良好組較預后不良組WSSR(8.6 8±9.6 7 vs.3.0 4±1.5 6，P=0.0 02)、VR(3.6 5±2.1 6 vs.2.0 2±0.5 9，P＜0.0 01)、AR(1.6 2±0.3 4 vs.1.3 0±0.1 3，P＜0.0 01)、MFR(1.9 4±0.8 4 vs.1.4 2±0.3 1，P=0.0 08)均較高PR(0.9 7±0.0 4 vs.0.9 9±0.0 1，P=0.0 11)較低。圖1為兩例患者血流動力學偽彩圖。相關性分析結果顯示，高血壓(r=0.3 34，P=0.0 18)、糖尿病(r=0.2 95，P=0.0 37)、入院NIHSS評分(r=0.4 25，P=0.0 02)、24 h NIHSS評分(r=0.4 72，P=0.0 01)與急性缺血性腦卒中功能預后呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義，WSSR(r=-0.2 99，P=0.0 35)、VR(r=-0.3 84，P=0.0 06)、AR(r=-0.4 72，P=0.0 01)與急性缺血性腦卒中功能預后呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義(圖2)；且高血壓、糖尿病、WSSR、VR與急性缺血性腦卒中功能預后具有弱相關性，入院及24 h NIHSS評分、AR與急性缺血性腦卒中功能預后具有中等相關性。而PR、MFR與急性缺血性腦卒中功能預后的相關性無統(tǒng)計學意義(P＞0.0 5)。單因素分析結果顯示，WSSR(OR=0.6 67，95%CI：0.4 76～0.9 35，P=0.0 19)、VR (OR=0.2 47，95%CI：0.0 95～0.6 40，P=0.0 04)、AR(OR=0.0 01，95%CI：0.0 00～0.0 71，P=0.0 02)、PR (OR=2.2 28，95%CI：1.0 81～4.5 93，P=0.0 30)、MFR(OR=0.1 43，95%CI：0.0 28～0.7 39，P=0.0 20)、入 院NIHSS評 分(OR=1.1 90，95%CI：1.0 26～1.3 82，P=0.0 22)、24 h NIHSS評分(OR=1.1 99，95%CI：1.0 43～1.3 80，P=0.0 11)、高血壓(OR=1.2 86，95%CI：0.0 60～0.8 26，P=0.0 17)、糖尿病(OR=0.4 50，95%CI：1.1 09～11.7 63，P=0.0 29)，以及高脂血癥(OR=0.4 76，95%CI：1.0 86～11.9 32；P=0.0 32)有統(tǒng)計學差異。多因素分析結果顯示均無統(tǒng)計學意義。

圖1 急性腦卒中預后良好組與預后不良組典型患者血流動力學偽彩圖。A、B為左側大腦中動脈狹窄急性腦卒中患者(女性，71歲)，3個月mRS評分為0分，預后為良好，A、B分別為壁切應力和壓力的偽彩圖，狹窄處的WSSR和PR分別為9.5 3和0.9 7；C、D為右側大腦中動脈狹窄急性腦卒中患者(男性，78歲)，3個月mRS評分為4分，預后為不良，C、D分別為壁切應力和壓力的偽彩圖，狹窄處的WSSR和PR分別為3.1 4和0.9 9Fig.1 Hemodynamic contours of typical patients in good and poor functional outcome groups.A,B:A patient with left middle cerebral artery stenosis(female,71-year-old,mRS=0).A:Contours of was 9.5 3,B:Contours of was 0.9 7;C,D:A patient with right middle cerebral artery stenosis(male,78-year-old,mRS=4).C:Contoursof was3.1 4,D:Contoursof was0.9 9.

圖2 血流動力學參數WSSR、VR、AR與功能預后mRS評分相關性散點圖。A～C分別顯示WSSR、VR、AR與mRS評分之間的相關性分別呈負相關Fig.2 Scatterp lot representing WSSR,VR,AR and mRS in patients with stroke.WSSR(A),VR(B),and AR (C)were negatively correlated with mRSat 3 months,respectively.

表1 預后良好組與預后不良組的人口統(tǒng)計學資料比較Tab.1 Comparisons of demographic data in good and poor functional outcome groups

續(xù)表1 預后良好組與預后不良組的人口統(tǒng)計學資料比較Tab.1(Cont) Comparisons of demographic data in good and poor functional outcome groups

表2 預后良好組與預后不良組的血流動力學參數比較Tab.2 Comparisons of hemodynamic parameters in good and poor functional outcome groups

3 討論

本研究結果表明，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高入院及24 h NIHSS評分、低WSSR、VR、AR、MFR及高PR更易導致急性缺血性腦卒中預后不良；且高血壓、糖尿病、入院及24 h NIHSS評分與急性缺血性腦卒中功能預后呈正相關，WSSR、VR和AR與急性缺血性腦卒中功能預后呈負相關。

3.1 一般臨床資料與急性缺血性腦卒中功能預后相關性

先前的研究表明，高血壓是缺血性腦卒中最主要的危險因素，收縮壓和舒張壓的升高能使缺血性腦卒中引起的死亡率增高；糖尿病患者患卒中的風險是非糖尿病患者的1.5 ～3倍，糖尿病患者有明顯的血小板聚集增大、高凝、自由基形成增多和鈣調節(jié)改變的跡象，可以加速動脈粥樣硬化的進程[10]；高脂血癥是僅次于高血壓和糖尿病的主要風險因素，血脂過多可引起脂質代謝紊亂，血黏度升高，脂質沉積于血管壁內膜，逐漸累積為動脈粥樣硬化斑塊[11]；NIHSS也是急性缺血性腦卒中預后的預測指標[12]。本研究結果顯示，高血壓、糖尿病、高脂血癥在預后不良組更多，預后不良組入院NIHSS評分、24 h NIHSS評分更高，這與之前的研究一致，且相關性分析顯示高血壓、糖尿病、入院NIHSS評分、24 h NIHSS評分與急性缺血性腦卒中功能預后呈正相關。然而，高脂血癥和預后之間的相關性無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究樣本量較小及異質性腦卒中亞型有關。

3.2 血流動力學參數與急性缺血性腦卒中功能預后相關性

全腦或局部的血流動力學改變可能在急性缺血性腦卒中功能預后評估中起著關鍵作用。前期已有研究基于灌注成像等技術早期預測急性缺血性腦卒中的臨床預后，利用后處理軟件進行圖像重建得到腦血容量、腦血流量、平均通過時間、達峰時間等指標，通過這些指標對腦組織的血流動力學情況進行評估[13-14]。諸如灌注成像等傳統(tǒng)的影像成像技術雖然可以無創(chuàng)性間接地反映腦血流動力學情況，但是無法直接獲取壁切應力、動脈內壓等定量的血流動力學參數，且不同廠家后處理軟件的差異使得其在預后評估中的價值受到爭議[15-16]。前期基于計算流體動力學的研究表明血流動力學在急性腦卒中發(fā)生、進展中起著重要作用[17-19]。血流動力學基本參數包括WSS、壓力、血流流速等。血管腔內血流的WSS梯度是指在無限薄的血流層之間血流流速的空間梯度或流速的變化，血管狹窄處流速的增加通常導致WSS的增加，由于不同血流形態(tài)的病灶處的WSS的絕對值存在較大差異，因此采用血管狹窄處與正常血管近段的WSS的比值來代表通過病灶的WSS梯度變化，速率比的計算方法也類似[20]。本研究結果顯示低WSS梯度更易導致急性缺血性腦卒中預后不良。在豬糖尿病動脈粥樣硬化模型研究中發(fā)現，低WSS可促進動脈粥樣硬化物質的轉運致動脈粥樣硬化的發(fā)生，容易形成脂質核大且纖維帽薄的斑塊[17]。在小鼠部分頸動脈結扎模型中，低WSS能上調促動脈粥樣硬化基因、下調抗動脈粥樣硬化基因，使內皮細胞功能障礙，激活生化介質，進而加速動脈粥樣硬化進程[21]，低WSS區(qū)域還被證實能夠誘導內皮細胞的構象改變，擴大縫隙連接，增加內皮細胞表面對低密度脂蛋白的通透性，在內皮表面停留的時間更長，進一步促進低密度脂蛋白的攝取，促進動脈粥樣硬化[22]。因此，低WSS梯度可能通過促進局部動脈粥樣硬化，從而導致急性缺血性腦卒中患者的預后不良。此外，本研究還發(fā)現低VR、AR、MFR更易導致急性缺血性腦卒中預后不良，這可能與通過血管狹窄處的血流減少有關。僅測量血管管腔的狹窄程度可能無法評估動脈粥樣硬化病變的整體嚴重程度，而壓力梯度是一個能將病變狹窄程度、斑塊長度及離心度、側支循環(huán)程度等多種因素考慮在內的指標[7]，Leng等[17]發(fā)現動脈狹窄處的高壓力梯度(同本研究中的低PR)使血流流入已存在的側支血管或遠端血管，并增加鄰近小動脈內的剪切應力，通過激活動脈內皮和上調各種細胞因子來促進側支血管生長或動脈形成，從而提高急性腦卒中功能預后，這與本研究結論一致。

3.3 本研究的不足

(1)研究樣本量比較少，且需進一步的體內外的研究來驗證血流動力學參數和急性缺血性腦卒中功能預后之間關系的潛在機制；(2)本研究采用了簡化的CFD模型進行血流動力學分析。實際上腦卒中患者顱內相應狹窄血管的血流動力學受到諸多因素的影響，例如人體血壓、側枝循環(huán)、大腦自我調節(jié)等，未來的研究需將這些因素考慮進去，以提高結果的準確性。(3)本研究多因素分析結果顯示均無統(tǒng)計學意義，可能由于樣本量不足導致的混雜因素影響。

綜上所述，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高入院及24 h NIHSS評分、低WSSR、VR、AR、MFR及高PR更易導致急性缺血性腦卒中預后不良；高血壓、糖尿病、入院NIHSS評分、24 h NIHSS評分與急性缺血性腦卒中功能預后呈正相關，WSSR、VR和AR與急性缺血性腦卒中功能預后呈負相關?；贑FD探究血流動力學對急性缺血性腦卒中功能預后的評估提供了一個全新的視角，有助于為患者提供更合理的個性化治療方案。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。