劉暢，石喻

胰腺纖維化(pancr eat ic f ibr osis，PF)是多種胰腺疾病造成的持續(xù)性、永久性的組織學(xué)改變，對(duì)慢性胰腺炎(chr onic pancr eat it is，CP)和胰腺癌的發(fā)病機(jī)制、治療反應(yīng)和疾病進(jìn)展起到至關(guān)重要的作用[1-2]。病理組織學(xué)檢查可以準(zhǔn)確鑒別PF的分期，但由于其屬于侵入性檢查，目前沒(méi)有廣泛應(yīng)用于臨床。胰腺功能學(xué)檢查同樣屬于侵入性檢查，并且成本高、陽(yáng)性率低，很少被臨床采用。通過(guò)非侵入性影像學(xué)檢查可以客觀定量評(píng)估PF程度，具有很高的臨床應(yīng)用性。影像學(xué)檢查作為一種非侵入性診斷方法可以幫助評(píng)估胰腺組織的纖維化程度，并確認(rèn)臨床上可疑的胰腺形態(tài)學(xué)改變[3]。其中磁共振功能成像因其可重復(fù)性高、無(wú)創(chuàng)性、簡(jiǎn)單快速等特點(diǎn)在診斷PF方面具有很好的發(fā)展前景。本文旨在探討多模態(tài)磁共振功能成像在PF中的評(píng)價(jià)作用。

1 磁共振功能成像

1.1 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(dif f usion weight ed imaging，DWI)掃描反映了由于與細(xì)胞膜、大分子的相互作用和組織環(huán)境的改變而引起的水分子在組織中遷移率的變化。它可以根據(jù)ADC對(duì)組織擴(kuò)散率進(jìn)行定量評(píng)估，并且可以評(píng)估胰腺組織纖維化水平，并且確認(rèn)臨床懷疑的胰腺形態(tài)學(xué)變化，此前Bakan等發(fā)現(xiàn)，ADC值的測(cè)量為PF的分期提供了有價(jià)值的信息。Zhang等[4]研究表明ADC值隨著PF程度的增加而降低。Biel iuniene等[5]、Shi等[6]通過(guò)ADC定量檢測(cè)早期PF，具有良好的敏感度和特異度，但是ADC的診斷效能尚不能和活檢相比。

1.2 胰泌素增強(qiáng)MR胰膽管造影

胰泌素增強(qiáng)MR胰膽管造影(secretin-enhanced magnetic r esonance chol angiopancr eat ography，SE-MRCP)通過(guò)胰泌素刺激胰腺分泌胰液來(lái)顯示主胰管及分支胰管，獲得時(shí)間-胰液分泌量曲線，進(jìn)而定量評(píng)估胰腺外分泌功能。Tr out等[7]研究結(jié)果表明SE-MRCP測(cè)量流體體積精度高，測(cè)量體積誤差小于10%(＜13 mL)。此外對(duì)胰液量的測(cè)定具有高度的重復(fù)性，兩者之間的偏差小于2 mL。目前Jonczyk-Pot oczn等[8]使用SE-MRCP比較胰腺外分泌功能不全和胰腺外分泌功能良好的胰腺囊性纖維化患者的胰管寬度，結(jié)果并不理想。

1.3 磁共振擴(kuò)散峰度成像

磁共振擴(kuò)散峰度成像(dif f usional kur tosis imaging，DKI)是一種先進(jìn)的磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)，用于描述大腦和其他器官的組織微結(jié)構(gòu)。在包括大腦在內(nèi)的許多生物組織中，由于擴(kuò)散屏障(如質(zhì)膜)和細(xì)胞間隔的多樣性而產(chǎn)生的微觀異質(zhì)性，并不完全符合高斯分布。DKI是在擴(kuò)散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)技術(shù)上的擴(kuò)展，通過(guò)估計(jì)位移概率密度函數(shù)(displ acement pr obabil it y densit y f unct ion，dPDF)的峰度來(lái)捕捉非高斯擴(kuò)散效應(yīng)，從而更好地體現(xiàn)生物體微環(huán)境的變化[9]。Stephan等[10]的研究表明在擴(kuò)展的b因子的范圍內(nèi)使用DKI模型可以描述肝臟分子擴(kuò)散的非高斯行為，可應(yīng)用于慢性肝病的診斷。Yoshimar u等[11]和Li等[12]報(bào)道DKI是一個(gè)可以預(yù)測(cè)患者肝纖維化的指標(biāo)，它可以區(qū)分纖維化的不同分期，目前尚未有DKI技術(shù)對(duì)PF的相關(guān)研究報(bào)道，具有很大的研究空間。

1.4 磁化轉(zhuǎn)移成像

磁化轉(zhuǎn)移成像(magnet izat ion t r ansf er imaging，MTI)技術(shù)主要描述自由水分子質(zhì)子與和大分子蛋白結(jié)合的水分子質(zhì)子之間磁化交換的物理過(guò)程，可以反映大分子蛋白含量變化。MT效應(yīng)的大小取決于這些大分子(如水中生理環(huán)境中的膠原)的濃度，大分子的濃度越高，MT效應(yīng)越強(qiáng)，通過(guò)磁化轉(zhuǎn)移率(MT r atios，MTR)定量評(píng)價(jià)纖維化或區(qū)分纖維成分與其他組織成分，MT可以用于區(qū)分克羅恩病中造成腸壁狹窄的炎癥和纖維化成分[13]。Li等[14]的研究首次描述了胰腺的MT成像應(yīng)用于量化評(píng)估胰腺實(shí)質(zhì)纖維化。Schawkat等[15]的研究表明MT可以對(duì)胰十二指腸切除術(shù)前患者的PF和胰腺脂肪瘤病進(jìn)行評(píng)估，并以組織病理學(xué)為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層。目前針對(duì)于MT對(duì)PF的研究文獻(xiàn)較少，有待于進(jìn)一步研究。

1.5 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent mot ion dif f usion weight ed imaging，IVIM-DWI)技術(shù)通過(guò)影響水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)以及對(duì)非相干微循環(huán)的灌注效應(yīng)來(lái)對(duì)疾病進(jìn)行檢出及鑒別診斷，IVIM模型目前可用于擬合腹部、心臟和大腦等多種解剖區(qū)域的數(shù)據(jù)。例如IVIM可對(duì)心肌灌注程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在靜息條件下IVIM參數(shù)較難獲得[16]，IVIM模型通過(guò)控制信噪比可在腦和低灌注組織中提供更準(zhǔn)確和可重復(fù)的IVIM參數(shù)[15]。IVIM技術(shù)可以得到3個(gè)參數(shù)：(1)純分子擴(kuò)散系數(shù)(D)，反映細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外分子的擴(kuò)散，與水?dāng)U散的慢成分有關(guān)；(2)偽擴(kuò)散系數(shù)(D*)，反映血管內(nèi)血流速度；(3)灌注分?jǐn)?shù)(f)，反映血容量。其中，D*和f是與血流灌注有關(guān)的參數(shù)，可以反映微循環(huán)[17]，D*及f值對(duì)PF分期的診斷價(jià)值較高[1]，在胰腺癌的檢出及鑒別診斷方面，IVIM同樣具有重要評(píng)估價(jià)值：由Le Bihan等[18]在1986年首次提出，并在DWI基礎(chǔ)上增加了b值的數(shù)量。Hecht等[19]研究結(jié)果表明參數(shù)D與影像纖維化呈負(fù)相關(guān)，而f與PF呈正相關(guān)，提示擴(kuò)散和灌注效應(yīng)均可以導(dǎo)致間質(zhì)結(jié)締組織增生。目前IVIM-DWI定量PF的研究有所進(jìn)展，仍需進(jìn)一步深入研究。

1.6 磁共振縱向弛豫時(shí)間T1技術(shù)

磁共振縱向弛豫時(shí)間T1技術(shù)(T1 mapping)是一種定量成像技術(shù)，可以定量測(cè)量靶器官的T1弛豫時(shí)間，與傳統(tǒng)的T1加權(quán)圖像相比，是一種更可靠、更準(zhǔn)確的方法。目前已成功地應(yīng)用于多種心臟疾病(包括心肌纖維化和心肌沉積疾病)和肝纖維化評(píng)估[20]。T1 mapping定量技術(shù)的獲取簡(jiǎn)單、快速、不需靜脈注射分泌素、診斷準(zhǔn)確性等優(yōu)點(diǎn)對(duì)CP的診斷具有很高的價(jià)值，已有研究表明[21]磁共振彈性成像技術(shù)(magnetic resonance el astography，MRE)和T1 mapping定量技術(shù)對(duì)CP不同分期的診斷均有較好的診斷效果。胰腺硬度和T1松弛時(shí)間都是診斷輕度和任何CP的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。在多因素分析中，MRE結(jié)果優(yōu)于T1 mapping定量技術(shù)。目前T1 mapping在PF定量評(píng)估方面的文獻(xiàn)極少，具有很大的研究空間。

1.7 磁共振彈性成像技術(shù)

MRE是一種基于磁共振的、通過(guò)對(duì)組織中傳播的剪切波進(jìn)行成像來(lái)定量評(píng)估體內(nèi)組織剛度(剪切模量)的技術(shù)[1,22]。目前可用于評(píng)價(jià)慢性肝炎及肝硬化，并可以對(duì)肝纖維化進(jìn)行分期，通過(guò)傳播橫波在病變組織中傳播的波長(zhǎng)變化來(lái)對(duì)肝臟硬度進(jìn)行評(píng)估，而肝臟硬度則與許多病理過(guò)程(炎癥、纖維化、腫瘤和充血)有關(guān)[23-25]。目前已有使用MRE對(duì)22名健康志愿者確定胰腺硬度的前瞻性研究顯示MRE具有極好的重復(fù)性[26]。MRE在PF相關(guān)研究的文獻(xiàn)報(bào)道極少，具有很大的研究?jī)r(jià)值。

1.8 細(xì)胞外體積成像

細(xì)胞外體積成像可以利用MRI增強(qiáng)前后獲得的T1弛豫時(shí)間將組織分成細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外成分，計(jì)算組織的細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(ext racel l ul ar vol ume，ECV)，目前已被用于檢測(cè)組織纖維化[27-28]。ECV成像已被證明可以定量評(píng)估心肌梗死、不典型纖維化和彌漫性心肌異常[29]。最近對(duì)119例患者進(jìn)行的研究表明ECV診斷CP的敏感度和特異度分別為92%和77%，ECV和T1弛豫時(shí)間構(gòu)建的聯(lián)合模型評(píng)估CP分級(jí)具有很好的診斷效能(AUC=0.9 4)，此外，ECV同樣可以定量評(píng)估PF，具有良好的診斷效能(AUC=0.9 00)[30]。ECV成像在檢測(cè)PF方面的有效性有待進(jìn)一步探索。

2 PF概念及病理分期

PF是多種胰腺疾病等生物學(xué)改變所導(dǎo)致的胰腺組織修復(fù)性組織改變。見(jiàn)于CP、胰管腺癌、反復(fù)性的急性胰腺炎和2型糖尿病。其中胰腺炎和胰腺癌是全球最常見(jiàn)的胃腸道疾病之一[23,31]。反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎會(huì)導(dǎo)致殘留腺體損害增加以及慢性炎癥，最終導(dǎo)致星狀細(xì)胞活化和PF[32]。PF的進(jìn)一步進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致腺泡細(xì)胞破壞加重，從而使胰腺內(nèi)、外分泌功能進(jìn)一步減低。星狀細(xì)胞(pancr eat ic stel l at e cel l s，PSCs)是參與PF的主要細(xì)胞類(lèi)型。PSCs的活化目前已被廣泛認(rèn)為是PF進(jìn)展的重要原因[33]。在正常胰腺組織中，呈星狀或梭形并含有大量維生素A脂滴的PSCs處于靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)胰腺損傷后，處于靜止?fàn)顟B(tài)的PSCs可被氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子等刺激迅速激活，使PSCs分泌細(xì)胞外基質(zhì)分子和細(xì)胞因子、Ⅰ型和Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白(f ibr onect in，F(xiàn)N)和層粘連蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ext r a cel l uar matr ix，ECM)的沉積，從而導(dǎo)致PF[34-36]。以前的研究[37]已經(jīng)證明了PSCs和ECM之間存在相互作用。在基質(zhì)硬化條件下的PSCs由于α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smoot h muscl e act in，α-SMA)和缺氧誘導(dǎo)因子1a(HIF-1a)表達(dá)增加，具有更明顯的活化表型(肌成纖維細(xì)胞)[38]。PSCs和ECM之間的相互作用導(dǎo)致了PSCs激活的連續(xù)前饋循環(huán)以及依賴(lài)白細(xì)胞介素(int er l eukin，IL)-4和IL-13信號(hào)激活的巨噬細(xì)胞的交替激活會(huì)進(jìn)一步激活基質(zhì)的纖維化[39]。胰蛋白酶原過(guò)早轉(zhuǎn)化為胰蛋白酶會(huì)導(dǎo)致胰腺酶原過(guò)早激活，最終導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)損傷和PF[40]。PSCs表面的TLR4同樣在CP的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。吸煙和飲酒是常見(jiàn)的共存行為，協(xié)同作用可能有助于PF形成[41]，其中吸煙可通過(guò)其有毒代謝物尼古丁衍生的亞硝胺酮引起腺泡細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致PF[42-43]的發(fā)展。根據(jù)文獻(xiàn)，目前有許多不同的方法來(lái)對(duì)PF進(jìn)行病理分期。普遍認(rèn)為PF分為輕度(F1期)、中度(F2期)、重度(F3期)3期，定量分期方法：通過(guò)胰腺組織纖維化占檢查面積的百分比分期，通過(guò)計(jì)算膠原比例面積(col l agen pr opor t ionat e ar ea，CPA)量化PF。當(dāng)胰腺組織含有超過(guò)10%的檢查面積時(shí)，PF被評(píng)為最低限度纖維化，當(dāng)大于25%時(shí)被評(píng)為輕度纖維化，當(dāng)大于50%時(shí)被評(píng)為中度纖維化，當(dāng)大于75%時(shí)被評(píng)為重度纖維化[5,44]。定性分期方法：Wel l ner和Kim將導(dǎo)管周?chē)w維組織增厚分為輕度纖維化(F1期)，小葉間隔明顯纖維化但無(wú)結(jié)構(gòu)改變分為中度纖維化(F2期)，小葉內(nèi)纖維化并且結(jié)構(gòu)破壞分為重度纖維化(F3期)[45-46]。

3 小結(jié)與展望

本文回顧了近10年間磁共振功能成像在評(píng)估PF分期的研究文獻(xiàn)。近年來(lái)DWI-MRI技術(shù)因其無(wú)創(chuàng)性、便于操作等優(yōu)點(diǎn)成為對(duì)PF診斷的主要方法之一，但是有一定的限制條件，評(píng)估準(zhǔn)確性不高。IVIM-DWI、T1 mapping定量技術(shù)低重復(fù)性、無(wú)創(chuàng)性、安全性等優(yōu)點(diǎn)使其在PF的研究上有一定的診斷價(jià)值。既往研究表明其在診斷CP分級(jí)方面具有很好的臨床價(jià)值，MRE相較于其他影像學(xué)檢查目前研究甚少，具有廣闊的研究前景。新興的磁共振功能成像(如IVIM-DWI、MT、細(xì)胞外體積成像等)技術(shù)已有區(qū)分鑒別PF分期的相關(guān)研究，但大多數(shù)僅對(duì)正常胰腺與中/重度PF進(jìn)行鑒別，缺乏對(duì)輕/中度與重度PF、輕度與中重度PF進(jìn)行鑒別，無(wú)法更加準(zhǔn)確敏感地對(duì)早期或輕度胰腺疾病進(jìn)行診斷。此外，IVIM-DWI、MT、細(xì)胞外體積成像等磁共振功能成像技術(shù)僅就某一單獨(dú)影像學(xué)參數(shù)與PF間的相關(guān)性進(jìn)行研究，或者通過(guò)單獨(dú)參數(shù)定量評(píng)估PF分期，缺乏多參數(shù)、多中心的統(tǒng)一定量研究以及一個(gè)多參數(shù)胰腺組織纖維化的評(píng)分系統(tǒng)。Tir kes等[47]提出將磁共振成像作為非侵入性方法評(píng)估PF的綜合研究設(shè)計(jì)，從而可以用于臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)，以評(píng)估可能減緩或逆轉(zhuǎn)CP進(jìn)展的藥物的療效。但目前并沒(méi)有多模態(tài)磁共振功能成像評(píng)估PF的相關(guān)文獻(xiàn)。多模態(tài)磁共振功能成像研究可能會(huì)確定改變慢性自然病史的治療方法，并預(yù)測(cè)CP進(jìn)展和早期胰腺癌。臨床應(yīng)靈活應(yīng)用各項(xiàng)檢查技術(shù)來(lái)對(duì)患者進(jìn)行合理的診斷和治療，獲得良好的預(yù)后結(jié)果并對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。