蘇文理 張麗梅 紀家鏞 劉堯斌 葉劍鵬 唐 瑾 蘇燦斌

失眠是臨床常見的疾病，有研究報道，失眠的發(fā)病率達30%[1]，我國睡眠障礙患病率達38.2%[2]。嚴重危害著人類的健康，影響生活質(zhì)量和工作效率。中醫(yī)藥治療失眠已有悠久的歷史，取得了一定的臨床療效，但其作用機制仍不明確，近年來筆者采用六味地黃丸合交泰丸治療心腎不交失眠，通過觀察治療前后腦漲落圖變化，探討其臨床機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月—2020年6月在三明市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診及住院的患者。采用隨機數(shù)字表法將入組患者分為試驗組和對照組，每組30例。對照組中男性13例，女性17例；年齡 44～65 歲，平均(51.2±6.1)歲；病程 1～6 年，平均(2.7±0.4)年。治療組中男性14例，女性16例；年齡 42～64 歲，平均(51.5±6.4)歲；病程1.2～6 年，平均(2.5±0.3)年。 2組年齡、性別及病程等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：參照《中國精神障礙分類與診斷標準》標準[3]。中醫(yī)辨證標準：參照失眠癥中醫(yī)診療指南[4]。中醫(yī)辨證標準：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]和《中醫(yī)證候?qū)W》[6]制定。

1.3 納入標準必須符合以上診斷標準；年齡必須在18歲以上，65歲以下；治療前2周沒有使用過改善睡眠藥物，含西藥、中成藥、中藥及其他精神病藥物，經(jīng)國際通用SPIEGEL量表檢測得分≥12分；入組前經(jīng)過充分溝通，知情同意并簽字。

1.4 排除標準妊娠及哺乳期婦女；有嚴重臟器功能衰竭，如心、肝、腎功能衰竭；嚴重精神疾病導(dǎo)致的失眠；嚴重失眠癥用其他安眠藥反復(fù)治療無效。

1.5 退出和終止試驗標準①治療過程中出現(xiàn)不能耐受的藥物不良事件；②納入后不接受治療者，以及開始接受治療，后來不愿繼續(xù)接受治療者；③資料不全，影響治療有效性及安全性判斷者；④其他不可預(yù)測原因自行退出者。

1.6 治療方法對照組：給予口服阿普唑侖，每晚0.4 mg 按需服用。試驗組：在每晚口服阿普唑侖基礎(chǔ)上，加服六味地黃湯合交泰丸加減(處方：熟地黃20 g，山藥15 g，山萸肉15 g，澤瀉12 g，茯苓12 g，牡丹皮12 g，酸棗仁20 g，知母12 g，黃連6 g，肉桂(后下)4 g，為便于研究，方藥不做加減)，每日 1 劑，煎服法：頭煎加水500 ml，煎取汁300 ml，次煎加水400 ml，煎取汁200 ml，兩煎混合，分早晚飯后 1 h 服用。服藥期間要求注意睡眠、衛(wèi)生，禁食生冷、辛辣、油膩之物。2組療程均為2周，療程結(jié)束后隨訪1個月。

1.7 觀察指標①GABA及5-HT：通過腦漲落圖(深圳康立高科技有限公司)檢測GABA、5-HT遞質(zhì)功率。按國際標準導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)方法安置電極，采集持續(xù)10 min的腦電信號，完畢后腦漲落圖儀自動數(shù)據(jù)分析和處理。2組患者于治療前、治療結(jié)束時各進行一次腦漲落圖儀檢測。測出腦內(nèi)的GABA、5-HT的水平。②不良反應(yīng)：治療前、治療后第1周、第2周及結(jié)束后1個月觀察2組患者的不良反應(yīng)情況。③治療前、治療后用失眠癥中醫(yī)癥狀證候量表檢測。

1.8 療效評價標準治療前、治療后用改進型Spiegel量表檢測，以Spiegel量表減分率計算。痊愈：Spiegel量表減分率≥75%，睡眠時間恢復(fù)正?；蛞归g睡眠總時間6 h以上，睡眠較深沉，醒后無不適感；顯效：Spiegel量表減分率≥50%，總睡眠時間增加3 h以上但不足6 h；有效：Spiegel量表減分率≥25%，總睡眠時間增加不足3 h；無效：睡眠時間無明顯改善。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較試驗組總有效率(86.7%)高于對照組(80.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后Spiegel量表評分比較治療后，試驗組Spiegel評分顯著低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者治療前后Spiegel量表評分比較 (例，

2.3 2組患者治療前后失眠癥中醫(yī)癥狀證候積分比較治療后，2組的積分均下降，但試驗組低于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者治療前后失眠癥中醫(yī)癥狀證候積分比較 (例，

2.4 2組患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平比較治療后，試驗組腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 2組患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 (例，

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較2組患者治療期間常規(guī)檢查(包括血常規(guī)、生化全套、心電圖檢查)無明顯異常改變。 試驗組無不良事件，無不良反應(yīng)。對照組有1例(3.33%)不良反應(yīng)，為疲乏感，輕度能耐受，未退出試驗。

3 討論

人體的睡眠和覺醒多由神經(jīng)系統(tǒng)主動活動引起，與腦內(nèi)神經(jīng)元的多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)緊密相關(guān)，人體的生理狀態(tài)是神經(jīng)遞質(zhì)活動的綜合反映[8]，失眠的發(fā)生與遞質(zhì)活動的異常有關(guān)[9]。通過腦漲落圖檢測到的神經(jīng)遞質(zhì)相對功率大小，能夠反映調(diào)節(jié)腦功能的各種腦神經(jīng)遞質(zhì)的活動水平。GABA、5-HT同屬神經(jīng)遞質(zhì)，與睡眠密切相關(guān)。GABA是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對神經(jīng)元具有抑制功能。5-HT能夠促進下丘腦具有催眠效應(yīng)的肽類物質(zhì)進一步累積，是睡眠發(fā)生的重要化學(xué)物質(zhì)，研究表明，腦內(nèi)的5-HT減少可引起失眠，提高則能夠改善失眠[10]。如果能夠干預(yù)改變GABA、5-HT神經(jīng)遞質(zhì)活性，也就能夠改善睡眠狀況，目前很多西藥都是通過改變GABA和/或5-HT遞質(zhì)功率，從而改善睡眠，如米氮平等，如能在中醫(yī)藥中尋找一類藥物調(diào)節(jié)GABA和/或5-HT遞質(zhì)功率平衡，則對睡眠的治療能夠起到很好的調(diào)節(jié)作用。

失眠在古代醫(yī)籍中稱為“不寐”“不得眠”等，導(dǎo)致失眠的因素很多，主要有先天稟賦、情志失調(diào)、飲食因素、心理狀態(tài)等，其中情志因素是最常見的因素，基本病機是氣機不暢，陰陽失調(diào)[11]。國醫(yī)大師路志正[12]認為五臟功能不協(xié)調(diào)導(dǎo)致五神紊亂，最終引起失眠。耿洪嬌[13]采用橫斷面調(diào)查與回顧性分析研究得出心腎不交是主要證型，出現(xiàn)頻率達 49.3%。對于心腎不交的失眠患者，治療上應(yīng)交通心腎。本研究采用六味地黃湯合交泰丸加減，其主要功效是滋補腎陰，清心除煩，主要針對腎陰不足，心火偏亢之心腎不交的失眠患者。該方六味地黃湯滋補腎陰，顧其根本。交泰丸由黃連、肉桂組成，黃連歸心經(jīng)。味苦，性寒，寒能清熱，苦能燥濕，用于瀉心火，治心火偏盛的心煩不眠。肉桂歸心、腎經(jīng)，味辛、甘，大熱，能補火助陽，是治命門火衰的要藥。全方合用能夠滋補肝腎、共濟水火、寧心安神，從而緩解心腎不交之失眠癥，改善睡眠，筆者在臨床中已經(jīng)驗證了該方的療效，但其機制尚不明確。

從研究結(jié)果中可以看出，阿普唑侖能夠升高睡眠患者GABA遞質(zhì)功率，但對5-HT無明顯影響，聯(lián)合中藥六味地黃湯和交泰丸后，GABA升高更明顯，且5-HT也得到升高，這提示中藥可能提高失眠患者GABA和5-HT水平，其作用機制可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功率有關(guān)。本研究探討了六味地黃湯合交泰丸對心腎不交失眠患者的臨床療效，并采用腦漲落圖儀觀察腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，初步揭示了中藥治療失眠的生物化學(xué)機制。但研究中還存在一些問題，其對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響還需要更深入的研究給予證實。